關節炎創傷性研究論文

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【關鍵詞】創傷性關節炎

1實驗研究

創傷能夠促進軟骨細胞的老化［1］，進而促進關節病變的發生，這一觀點在最近Kopec的研究中也得以證實，此研究發現在兒童時期多次經歷關節創傷的患者會提高日后發生關節炎的危險性［2］。一般認為，創傷性關節炎一旦發生，關節的退變過程將不可避免。由于創傷性關節炎中軟骨被破壞，骨贅和軟骨下骨硬化可能是機體對軟骨破壞代償的結果。骨贅和軟骨下骨硬化可能進一步促進了軟骨的退變［3］。很多學者都對創傷性關節炎的病理生理機制進行了研究，而目前對于炎癥和血管形成促進創傷性關節炎發展機制的研究比較多。

1.1創傷性關節炎中存在炎癥

創傷性關節炎通常被認為是非炎癥性疾病以和其他炎性關節炎相區別(如類風濕性關節炎等)，盡管如此，近期的很多研究都表明炎癥能夠引起創傷性關節炎的癥狀及促進其發展［4］。現在已有很多證據能夠證明在創傷性關節炎中炎癥是十分普遍的，在與無病的對照組的對比研究中發現，創傷性關節炎患者血液循環中的炎癥指標(如CRP等)較高［5］。對滑膜的組織學檢查通常能發現炎性細胞浸潤，包括巨噬細胞和T細胞，而炎性細胞浸潤又能增加細胞的周轉及促進血管的形成［6］。最近的研究表明：MRI發現在73％相對早期的創傷性關節炎患者中有滑膜的增厚。而這種滑膜的增厚與微弱的慢性滑膜炎癥有關。血中CPR的升高可能反映了受累關節的一種由循環中的細胞因子介導的亞臨床炎癥。IL6是由滑膜細胞、成骨細胞和軟骨細胞分泌的一種細胞因子，在滑膜炎時，IL6會上調并能促進血管生成，IL6被認為是刺激CRP生成的主要因子［7］，而在創傷性關節炎的滑液中IL6能夠通過免疫方法測定到。

對于創傷性關節炎中慢性滑膜炎的原因現在仍不清楚。滑膜炎的組織學表現在有軟骨鈣質沉著的創傷性關節炎中更為常見。磷酸鈣沉積結晶(CPPD)不太傾向于引起急性炎癥，而能促成慢性滑膜炎及血管在軟骨鈣沉著處生成。所以有學者認為：除了中性粒細胞的急性作用，磷酸鈣沉積結晶(CPPD)、單核巨噬細胞分泌的細胞因子(如TNF)、IL6、IL8也能激發炎癥，并刺激細胞增殖［8］。

1.2炎癥與疼痛及關節損傷的關系

與急性炎癥相比，作者對于慢性炎癥引起癥狀的機制了解的較少。CPR輕度升高，巨噬細胞在滑膜甚至集合淋巴結內浸潤等炎癥的特點與創傷性關節炎的發熱、發紅、軟組織腫脹等典型的臨床表現沒有直接的聯系。但慢性滑膜炎與感覺神經的改變，神經遞質和神經調質的合成和釋放的改變有聯系［9］。此外，有炎癥反應的滑膜細胞更新加快，成纖維細胞和血管增生，巨噬細胞出現，細胞的凋亡增加［10］。滑膜組織的更新是伴隨著神經末梢的生長，而周圍神經的生長會增加疼痛敏感性［11］。

炎癥引起疼痛的情況取決于關節內感覺神經的分布情況。包含了P物質(SP)和降鈣素基因相關肽(CGRP)的正常無髓感覺神經分布于滑膜、韌帶、肌腱、軟骨板和軟骨及骨結合處，正是無髓神經介導了創傷性關節炎患者的慢性、燒灼樣疼痛。而關節囊及關節內的有髓神經纖維可能介導了運動或受壓時的疼痛。在出現炎癥時，腺苷、前列腺素(PGE1和PGF2α)、白三烯B1和8R15SdiHETE等化學因子釋放入關節腔，增加了神經的敏感性，導致了在一定刺激下的神經反應增多。同時，緩激肽、組胺、5-羥色胺、PGE2、前列環素等炎癥因子和酸中毒環境甚至能在沒有機械刺激的情況下刺激神經［12］。而隨著炎癥過程的反復發生，除神經生長因子外，滑膜產生的IL1、IL6、IL8和TNFα等的相應基因表達也會上調。這些因子會進一步增加神經的敏感性。

除了引起疼痛癥狀，炎癥可能進一步促進創傷性關節炎的退變。X線片表現嚴重的創傷性關節炎患者通常血中CRP水平較高。TNFα和IL1促進軟骨細胞分泌金屬蛋白酶(MMPs)和纖維蛋白溶酶原激活劑，這些物質能夠使蛋白多糖和膠原等基質降解［13］。軟骨細胞本身也分泌IL1并以自分泌的方式進一步促進金屬蛋白酶(MMPs)和纖維蛋白溶酶原激活劑的分泌。上述的這些因素都能引起創傷性關節炎中關節的損傷。

1.3炎癥和血管形成的相互關系

滑膜、骨贅、關節軟骨的血管形成是創傷性關節炎的病理特點之一［14］。通過成骨細胞表達血管生成素等因子，甚至軟骨下骨也能促進創傷性關節炎的血管形成［15］。而慢性炎癥和血管形成是密切相關的過程，并能相互促進。

炎癥介質能夠直接或間接的刺激血管形成。產生炎癥介質的細胞(包括巨噬細胞和肥大細胞等)在慢性炎癥的滑膜中廣泛的分布。在有異常血管形成的絕大部分位置都能發現巨噬細胞，例如滑膜炎和腫瘤。在體內由巨噬細胞產生的炎癥介質能夠誘導血管生成。巨噬細胞也能刺激其他的細胞生成，如：內皮細胞和成纖維細胞；并刺激其產生血管生成因子(如：VEGF)，從而刺激血管生成［16］。此外，淋巴細胞產生堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)等血管生成因子，中性粒細胞也參與了誘導血管生成的早期過程。

除了炎癥細胞，炎癥環境也能刺激血管生成。炎癥組織的缺氧環境是血管生成的強有力刺激因素。在缺氧時VEGF基因表達上調，刺激血管的生成以解決組織缺氧的情況［17］。血漿外滲及纖維素沉積也能引起血管生成因子(如：激肽)的產生。在創傷性關節炎滑膜中低氧誘導因子-1α水平的上調也與微循環密度的增加和血管生成素表達的增加有聯系，進一步表明缺氧可能是誘導血管形成的另一因素［18］。

創傷性關節炎中滑膜血管的增加反應了血管生成因素和抗血管生成因素之間的平衡被打破。內皮細胞增殖程度及血管密度的增加使得滑膜內巨噬細胞的浸潤和VEGF表達程度增加，而這表明了滑膜新的血管形成可能很大程度是由滑膜炎引起的［6］。

血管生成可能對于炎癥的持續存在十分重要，而不是引起炎癥反應。新形成的血管對于大分子的通透性較強，促進了水腫的形成。新血管高度表達內皮細胞選擇素，對炎癥細胞浸潤提供了有利的條件；并運送炎癥細胞、營養和氧，使得炎癥得以維持。血管生成通過增加炎癥細胞的浸潤，分泌更多的血管生成因子，從而進一步促進更多的血管生成。因而有學者推測，在滑膜炎早期，血管生成可能促使急性炎癥向慢性炎癥轉變［10］。

滑膜血管生成和炎癥能夠在各種程度的病變中觀察到，表明這不是創傷性關節炎早期或晚期所特有的表現。雖然在創傷性關節炎患者中有滑膜炎和血管生成的都達到了一定的比例，但這些研究是否能反應“創傷性關節炎”的全部患者，炎癥是否普遍存在于所有創傷性關節炎患者，仍不能過早下結論。

2臨床研究

2.1診斷

通過病史、臨床查體、影像學及病理學資料，作者能夠診斷創傷性關節炎，但卻難以在發病早期診斷。目前影像學資料仍是診斷創傷性關節炎的最重要依據。

2.1.1影像學除了有創傷的病史，影像學資料對于診斷創傷性關節炎是不可或缺的，在平片上通常可以看到關節間隙變窄、骨贅形成、骨囊性變和軟骨下骨硬化等改變。而一些量化的評分系統也被用于評價創傷性關節炎。早在1989年，Dacre、Huskisson就采用計算機技術對脛股關節間隙進行評價。如今出現的數字X線成像能夠允許對圖像進行放大(通常4～10倍)，并有更好的空間分辨力，有利于對X線片進行更為精確的評價［9］。目前MRI也被廣泛應用于臨床，它雖然不能取代傳統的X線檢查，但其對于評價軟骨缺損程度及關節周圍的軟組織情況有較好的效果。CT相對于平片的優勢在于它能夠提供關節的軸位斷層圖像。由于不能提供解剖學上的細節，放射性核素掃描不能充分的評價關節的退變情況，然而也有研究表明锝標記的雙磷酸鹽在關節的沉積可能預示著患者關節軟骨以后將發生缺損。超聲對于評價關節軟骨的完整性效果不錯，但在多數負重關節，超聲可能不容易達到關節軟骨。

影像學雖然可以對創傷性關節炎進行一些客觀指標的評價，但這與臨床癥狀之間沒有確定的聯系，如：出現骨贅與膝關節疼痛之間聯系緊密，但關節間隙狹窄程度卻與癥狀沒有太密切的聯系。創傷性關節炎的嚴重程度更多的取決于對功能影響的程度，而不是影像學的嚴重程度［20］。

2.1.2生化指標目前創傷性關節炎主要依靠病史及影像學來診斷，而影像學改變通常發生在晚期，此時的創傷性關節炎是不可逆轉的。而理論上在創傷性關節炎早期其生化指標就會有所改變，理想的指標應該是對于病變敏感，可靠并且能夠定量測量的［21］。目前所采用的一些指標都不具備很好的特異性，但它們能夠反應骨、軟骨和滑膜的重建［22］。軟骨低聚物基質蛋白(COMP)是反應軟骨破壞的指標。C-反應蛋白，金屬蛋白酶等則是反應滑膜炎的指標。吡啉啶和骨唾液蛋白則能反應骨周轉率。采用這些指標最主要的問題是，軟骨絕大部分存在于椎間盤和肋骨肋軟骨連接處，創傷性關節炎的早期引起的這些指標的改變可能是極其微小的。最近的一項研究表明將TNF受體II，COMP和846抗原決定簇三項指標結合起來能夠區分90％的健康人群和骨性關節炎患者［23］。而這也為創傷性關節炎的早期診斷提供了一種新的思路。

2.2治療

創傷性關節炎的治療方法雖然很多，但其效果不一，且有一定的限制。其治療主要包括：控制疼痛，改善關節功能和阻止疾病的發展三個方面。現在的觀點認為，對患者應該進行個體化治療，醫生應該和患者共同決定治療方案。

2.2.1非藥物治療國外的很多研究都表明了非藥物治療的重要性。WalkerBone等用meta分析對1989～1997年間患者教育與疼痛及關節功能之間的關系進行評價，得出健康教育對患者的預后作用明顯［24］。也有很多研究表明適當的功能鍛煉對于創傷性關節炎的恢復有明顯作用［25］。也有研究初步表明肥胖的患者創傷性關節炎發展更快，而減肥有助于關節功能的恢復和疼痛的緩解［26］。此外，理療、按摩、使用助步器、拐杖等輔助性器具可能也能對創傷性關節炎患者有所幫助。

2.2.2藥物治療在美國和歐洲廣泛推薦的撲熱息痛是鎮痛的一線藥，它比較安全且耐受性好，尤其適用于老年患者［27，28］。非甾體抗炎藥(NSAIDS)對于大部分創傷性關節炎患者的效果與鎮痛藥相同。盡管很多醫生持有非甾體抗炎藥對于創傷后關節炎的效果比鎮痛藥好的觀點，但研究表明事實可能并非如此，對于中度或嚴重的慢性關節炎疼痛，非甾體抗炎藥可能并沒有優越性［29］。所有的非甾體類抗炎藥效果基本相似，據統計其緩解疼痛率約30％，改善功能率約15％［28］。但副作用限制了非甾體抗炎藥的使用。目前環氧化酶2(COX2)選擇性抑制劑也較為常用，但其效果與傳統的非甾體抗炎藥相似，并且也有并發嚴重消化道疾病的可能［30］，最近還發現其有心血管危險的可能。有研究表明，與安慰劑對照組相比關節內注射皮質激素對于緩解膝關節癥狀的短期(2～4周)效果不錯，但髖關節、拇掌指關節、指間關節等卻未見此類報道，然而長期使用此類激素會導致一系列并發癥。所以很多學者認為只能在創傷性關節炎的急性期時注射皮質激素。將透明質酸注入關節腔也是一種常用的治療方法。透明質酸是滑液和關節軟骨的主要組成成分，創傷性關節炎患者的透明質酸的分子量和透明質酸的量都有減少，有學者認為透明質酸注射能夠對其進行補充。實驗表明透明質酸注射治療創傷后關節炎的效果優于對照組，通過與關節內皮質激素注射的比較發現，透明質酸注射和皮質激素注射5周內的效果相似，但在6個月的長期使用中，透明質酸注射的效果明顯較好，也有實驗表明透明質酸注射3～6個月后的效果和服用非甾體抗炎藥的效果相似。有實驗肯定了局部使用辣椒辣素治療創傷性關節炎的效果，但局部使用非甾體抗炎藥的效果還有待證實。有學者主張創傷性關節炎患者服用硫酸葡糖胺和硫酸軟骨素等葡糖胺聚糖衍生產物的制劑，Reginster等發現其能改善部分患者的癥狀，并能通過3年的長期服用使部分患者的關節腔有一定的恢復［31］。Meta分析表明硫酸葡糖胺還有一定的鎮痛作用［32］，但也有實驗證明這種鎮痛作用只是安慰劑效應［33］。

2.2.3手術治療當癥狀嚴重且藥物治療效果不佳時才考慮手術治療，關節鏡檢術能夠對退變的關節軟骨進行清創和沖洗，從而緩解癥狀，最近Morrey通過研究表明，關節鏡鏡檢術能夠較好的改善創傷后肘關節僵硬［34］。但關節鏡檢術卻不能阻止創傷性關節炎的發展。從病變關節的軟骨板邊緣取正常的軟骨，在體外培養再植入關節軟骨的缺損處，這種自體軟骨移植是一種有效的技術，但是由于這種技術比較昂貴，所以目前并不推薦作為治療創傷性關節炎軟骨缺損的首選治療方法［35］。通過截骨來改變創傷性關節炎的負重面，對于早期的創傷性關節炎能夠緩解癥狀并減慢病程的發展，但其作用也較為有限。關節融合術對于緩解癥狀效果很好，可以用于腕關節、脊柱、踝關節等處，但術后關節將失去功能。對于許多患者來說，關節置換能夠既緩解癥狀又保留關節功能，是一種較好的治療方法；但是關節置換有一定的使用壽命，而且對國內患者來說其費用也是一個問題。

3展望

回顧近10年來創傷性關節炎在實驗和臨床研究，應該看到，在研究取得巨大進展的同時仍有很多問題值得進一步深入研究：創傷引發關節炎發生的機制，各種炎癥因子和炎癥細胞在促進創傷性關節炎發展中的具體作用及相互作用，如何早期診斷創傷性關節炎，能否逆轉創傷性關節炎的病變及如何更為有效的治療創傷性關節炎都是值得進一步探討的課題，相信今后在創傷性關節炎的研究上定會取得更大的進展。

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