中藥復方范文10篇

中藥復方是中醫臨床用藥的基本形式，研究中藥復方的藥代動力學規律可以闡明中藥復方的組方原理與配伍規律，同時也為中藥新藥研究奠定基礎。關于中藥復方藥代動力學研究，國內外學者已經提出了一些新方法和新思路，如“復方效應成分動力學”假說和“血清藥理學”方法［1］。

中藥復方藥代動力學研究的關鍵問題是根據其指標成分(Markers)的體內動力學過程來反映整體的動力學規律，在選擇Markers的同時，對其藥效作用規律探討也是工作的重點所在。杜力軍等［2］利用PK-PD線性模型對清熱復方中3種Markers與發熱大鼠體溫變化進行相關分析，確定了其中黃芩苷有較高的相關性，由此以黃芩苷體內動力學變化表征該清熱復方的體內動力學過程;同時對活血化瘀復方中葛根素和人參皂苷Rg1與所測的藥效指標間進行分析，發現葛根素和人參皂苷Rg1僅在給藥后5～10min體內濃度與血小板抑制率呈正相關(r=0.999和0.996)，且符合線性效應模型(對數濃度-效應)。但葛根素和人參皂苷Rg1在體內的整個濃度變化區間與所測的藥效指標之間無明顯的全程相關性。分析原因，本文作者認為:一方面可能與所選的藥效指標的非即時性(存在作用時間的延遲效應)有關;另一方面，也可能由于中藥復方中藥效物質在體內存在多途徑和多靶點的協同或拮抗作用，以單一的Marker(即使是有效成分)與整體藥效學指標的變化難以直接相關。為此，本文作者提出“組合血藥濃度”的概念，即將Markers的血藥濃度，以對藥效學指標的貢獻大小作為權重，進行加權組合，以“組合血藥濃度”(或稱“表觀藥效濃度”)替代單一Marker的血藥濃度，進行“組合藥代動力學”(combinatorialpharmacokinetics，CPK)研究，并進行CPK-PD線性模型擬合。以活血化瘀中藥復方腦得生為例，以腦得生中的Markers與大鼠全血黏度(bloodviscosity，BV)、紅細胞聚集指數(erythrocyteaggregationindex，EAI)和紅細胞壓積(hematocrit，HCT)等血液流變學特性的改變進行相關分析，探索中藥復方藥效物質基礎及其藥代動力學研究的新方法。

1儀器與材料

LCMS2010EV高效液相色譜質譜儀(日本Shimadzu公司)，LCMSsolution3.0色譜工作站(日本Shimadzu公司)，LC-10ATvp高效液相色譜儀(日本Shimadzu公司)，ANASTAR色譜數據處理系統(美國SuntekScience公司)，微量取樣器(上海求精生化試劑儀器有限公司)，XW-80A型旋渦混合器(江蘇海門市麒麟醫用儀器廠)，TGL-16C臺式離機(上海安亭科學儀器廠)，LG-R-80F血液流變儀(北京世帝公司)，TDZ4-WS低速自動平衡離心機(長沙湘儀離心機儀器有限公司)。甲醇(色譜純，天津康科德科技有限公司)，磷酸(分析純，天津市大茂化學試劑廠)，丙酮(分析純，天津市大茂化學試劑廠)，肝素鈉注射液(上海生物化學制藥廠)。人參皂苷Rg1對照品(0703-200221)、人參皂苷Rb1對照品(110704-200216)、葛根素對照品(752-200108)、黃芩苷對照品(0715-9708，LC/MS內標物)(中國藥品生物制品檢定所)，大豆苷元對照品(美國Sigema公司)，人參皂苷Rd、三七皂苷R1(HPLC法檢測純度質量分數均＞96%)、葛根異黃酮(總黃酮含量質量分數為70%)(沈陽藥科大學天然藥物化學教研室)，紅花黃色素A(紅花黃色素含量質量分數為90%)、腦得生注射液(含紅花黃色素A0.10μg•L－1、葛根素0.76μg•L－1、人參皂苷Rg10.42μg•L－1)(本實驗室自制)，香蘭素(HPLC-UV內標物，分析純，沈陽市試劑廠)。健康Wistar大鼠，體質量200～220g〔沈陽藥科大學動物中心，實驗動物生產許可證號:SCXK(遼)2003-008;實驗動物使用許可證號:SYXK(遼)2003-0012〕;體質量180～220g(中國醫科大學實驗動物室提供)。實驗期間自由飲水，大鼠靜脈給藥試驗前禁食12h。

2方法與結果

2.1指標成分藥代動力學

摘要：中藥復方新藥是在我國傳統醫藥理論指導下，利用現代科學技術研究開發的新藥，是最能體現中醫藥特色和優勢的新藥類別。藥學研究作為中藥復方新藥臨床前研究的主要內容之一，既是藥品均一、穩定的有效保證，又是安全性實驗和有效性實驗的基礎。通過查閱文獻并結合筆者在新藥研究中的實踐和體會，從藥材的基原與產地、工藝研究、質量標準、穩定性等方面探討了中藥復方新藥藥學研究中應重點關注的問題，并提出一些建議與解決措施，以期為中藥復方新藥的研發提供參考與借鑒。

關鍵詞：中藥復方新藥；藥學研究；中醫藥；藥材基原；質量標準

中醫藥學在我國有數千年的歷史，具有廣泛的臨床應用價值并形成了獨特的理論體系。《中華人民共和國中醫藥法》指出中醫藥事業應傳承精華，守正創新，因此，如何在保持中醫藥傳統特色的同時加快其現代化，成為中醫藥改革創新的關鍵。中藥新藥融合了傳統中醫基礎理論與現代技術，滿足中藥創新發展的迫切需求。《藥品注冊管理辦法》2007年版中將中藥、天然藥物的注冊分類分為9類，其中1～6類為中藥新藥，包含單味制劑和復方制劑。6類新藥即中藥復方新藥是由多味藥材配伍而成，多來源于臨床經驗方或醫院院內制劑，是最能體現中醫藥特色和優勢的新藥類別[1]。中藥復方新藥的藥學研究包括藥材研究、提取純化工藝研究、制劑處方工藝研究、質量標準及穩定性研究等，是藥品質量可控的保證，也是安全性和有效性試驗的前提。由于中藥材來源廣泛、化學成分復雜以及研究者對法規政策的解讀差異，在藥學研究中存在藥材基原、產地不固定，工藝路線的選擇不合理，質量標準不規范，穩定性研究不全面等問題。本文結合中藥復方新藥開發中遇到的具體情況對這些問題進行分析探討，以期充分利用中醫藥的理論及實踐經驗，為科學、規范、合理地進行中藥新藥藥學研究提供參考和借鑒。

1藥材研究中需關注的問題

1.1藥材的基原與產地。基原是藥材的屬性來源，而基原準確是中藥制劑質量穩定的基礎[2]，不同種屬的藥材所含化學成分各異，含量不同，會使藥效作用產生差異。產地亦是影響藥材質量的另一重要因素，歷來被醫家所重視，《神農本草經》曰：“土地所出，真偽陳新，并各有法”，指出了藥材產地的重要性，溫度、濕度、光照、土壤條件等生長環境會對不同產地藥材的活性成分含量、藥效等產生影響。據統計，《中國藥典》2015年版一藥多基原植物有115種[3]。多基原、不同產地品種間含量差異較大，但藥典標準卻是同一限度規定，致使某些基原藥材含量無法達到藥典要求。筆者曾參與研發的某一中藥復方新藥，藥學研究中確定淫羊藿的基原與產地時出現多批次藥材均不能達到藥典要求的情況。針對此類問題，艾鐵民[3]建議對多基原植物的中藥貫徹“一名一物，一物一名”的原則，以保證名稱和標準的唯一性。當藥材有道地產區時，首選道地產區藥材；若藥材分布范圍較廣亦或是野生藥材時，其產地應在系統比較研究后進行固定。如歷代本草中認為薄荷主產區為江蘇，隨著時代的變遷，安徽已經成為薄荷的主產區。不同產區薄荷優勢成分不同，江蘇和安徽產區的薄荷酮含量相對較高，安徽產區的薄荷醇含量相對較高，其他產區的胡椒酮含量相對較高[4]，其藥效差異還有待進一步研究。《中國藥典》2015年版對薄荷藥材僅規定了含葉量不得少于30%、藥材含油量不得少于0.8%及飲片含油量不得少于0.4%，對揮發油的具體成分并未做出明確規定。因此藥學研究過程中，藥材的產地不僅要符合《中國藥典》的要求，還應結合處方的功能主治和相關藥效學結果綜合評估。《中藥注冊管理補充規定》2008年版首次提出了應明確藥材來源、產地和工藝技術參數的要求，并將其納入保證中藥質量的控制環節[5]。對于多基原的藥材，需對處方的來源作文獻歷史考證之后系統評估藥材基原，通過比對不同基原間藥材質量來固定基原。在此基礎上，還需考慮藥材的實際生長環境、產量以及市售藥材的質量等具體情況，盡可能固定藥材的產地。1.2含有毒性成分的藥材。毒性藥材始見于《神農本草經》，根據毒性大小分為“大毒”“有毒”“小毒”3級[6]，歷版《中國藥典》均收載毒性藥材，至2015年版共載有83種。張仲景的《傷寒論》《金匱要略》收載的方劑中，也含有附子、烏頭、大戟、甘遂等毒性藥材，該類藥物在某些沉疴頑疾的治療中發揮著重要作用，但由此引發的不良反應也屢見不鮮。中藥復方新藥研究中，當含有毒性藥材時，如何保證其安全有效、質量可控，是需要重點關注的問題。審評專家王停等[7]曾在2008年指出：“藥典或者部頒標準、地方標準中認為其含有毒性成分的藥材，如果標準中未對其毒性成分進行研究或限度考察的，應該增加其毒性成分控制的方法并提交相應申報資料”。2019年6月，國家藥審中心《中藥新藥質量標準研究技術指導原則》征求意見稿，明確提出“處方中飲片若源自毒性藥材……應制定其限量檢查項”[8]。可見，毒性藥材的質量控制問題已被提上中藥新藥研究的重要議程。目前，無論是藥典或是地方標準，收載的毒性藥材的質量標準尚存在局限性，《中國藥典》2015年版中收載的1種大毒中藥、14種有毒中藥、18種小毒中藥均沒有含量測定項[9]，地方藥材標準中多數毒性藥材也未建立毒性成分的質控方法。此外，毒性藥材的限量檢查方法也受對照品來源短缺的限制。中國食品藥品檢定研究院提供的法定對照品僅涉及《中國藥典》收載且有含量測定項的品種，對于其他毒性藥材中毒性成分的限量檢查，無論是從其他市售渠道購買對照品或自行分離、鑒定、標定，均難度較高，耗時較長。因此，若能設立統一的毒性中藥分級標準，引入先進的檢測技術手段提高藥材質量標準，并加強毒性成分對照品的供應，簡化其標定細則，勢必能更加有效、合理地推進含毒性藥材的中藥新藥研究。1.3其他問題。藥材研究是新藥研發的源頭，并貫穿整個新藥研發全過程。只有將藥材源頭控制、生產過程控制與最終產品的質量控制相結合才能保證藥品的均一穩定。目前許多藥材的采收、炮制等過程研究不充分、不全面使得藥材質量不穩定，成為高品質中藥新藥研究的一大阻礙。不同采收時間的同種藥材在某些成分的含量上可能會有差異，如馮帥等[10]發現連翹中有效成分的含量與采收期有一定相關性：連翹苷、連翹酯苷A的含量于7月上旬時采收最高，之后呈下降趨勢；張淑蓉等[11]通過氣相色譜法對8批不同采收期的連翹藥材中揮發油出油率及α-蒎烯和β-蒎烯的含量進行測定，也發現7月中下旬最高。因此，在復方新藥的藥材研究中，當采收時間對藥材質量有影響時，可增加對采收時間的考察，明確采收期，以保證藥材品質。另外，對同一飲片的炮制普遍存在“一藥多法”“各地各法”現象，炮制工藝判定的標準也存在差異。如玄參的飲片炮制，浙江、天津等省市中藥飲片炮制規范為切片，江蘇、山東等省中藥飲片炮制規范中規定切薄片，湖南省和江西省要求為斜切薄片，北京市和浙江省則要求為切厚片。全國市場流通的玄參飲片規格較為混亂，不同的加工方式導致性狀差異較大，不同的炮制方法也使飲片中有效成分的含量不同，如浙江省和天津市的含量測定指標成分與《中國藥典》2015年版一致，規定以哈巴苷和哈巴俄苷總量計不得少于0.45%，湖北、廣東省則以哈巴俄苷計不得少于0.05%，上海市規定哈巴俄苷不得少于0.04%[12]。針對以上問題，國家中醫藥管理局正組織修訂《全國中藥飲片炮制規范》，完善藥材的炮制工藝、輔料用法用量，并制定統一的質量標準，保證中藥飲片的質量。此外，藥材研究還應根據《中藥注冊管理補充規定》[5]中“保障中藥材來源的穩定和資源的可持續利用……涉及瀕危野生動植物的應當符合國家有關規定”的要求，關注藥材資源的可持續利用以及使用野生藥材的合法性和必要性問題。

2工藝研究中需關注的問題

1抑制胃癌細胞增殖

腫瘤的惡性增長是腫瘤無限增殖的結果，大量研究證明中藥可通過干擾DNA合成、影響細胞周期調控因子的表達等多種方式抑制胃癌細胞的增殖。郭曉冬等［2］發現，消痰散結方可通過抑制胃癌細胞核中PCNA表達，干擾DNA合成并影響細胞表面生長因子受體表達，降低細胞增殖活性，抑制移植瘤生長。細胞周期調控因子CyclinE，CDK2，CDK4的過度表達和(或)其抑制因子p27的表達降低或缺如，均能縮短細胞周期的G1期時間或者加速G1/S轉換，帶有惡性表達型的DNA不能檢查和修復，使細胞分化出現異常，這是腫瘤細胞，包括胃癌細胞分裂增殖的重要機制［3］。李相勇等［4］發現消痰散結方抑制細胞過度增殖的重要機制之一就是通過降低胃癌組織中細胞周期調控因子CDK4的表達而實現的；闞方巨等［5］的研究表明，中藥胃康寧可抑制胃癌細胞的增殖，其機制之一可能是減少細胞周期因子CyclinE，CDK2及其mRNA的表達，促進細胞周期抑制因子p27及其mRNA的表達。尹麗慧等［6］的研究顯示，黃芪、人參、溫莪術、藤梨根、露蜂房、蘇鐵葉、八月扎、白毛根、徐長卿等藥物組成的中藥方劑1號生藥能抑制人胃癌SGC7901細胞的增殖，且呈時間劑量依賴效應。40mg/ml中藥方劑1號作用48h后，G+M期細胞比率高達41.92％，增加了29.22％，G0/G1期的細胞比率降至43.25％(兩者與對照組相比，P<0.01)，提示中藥方劑l號能夠抑制人胃癌細胞SGC7901的體外增殖，且其作用機制可能與干擾細胞周期有關。

2誘導胃癌細胞凋亡

細胞凋亡（apoptosis)又稱程序性細胞死亡(Programmedcelldeath，PCD)，是一種受基因控制的主動的細胞死亡過程。在腫瘤的發病和增殖過程中，由于促凋亡基因的失活和抑制凋亡基因的過度表達，使腫瘤細胞凋亡減少，是腫瘤發生、發展的重要原因。研究證明，中藥復方可通過調控凋亡相關基因的表達、阻滯細胞周期等多種方式誘導腫瘤細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。趙愛光等［7］發現中藥復方胃腸安（WCA）能通過活化caspase9和caspase3而誘導人胃癌SGC7901細胞裸小鼠皮下移植瘤細胞的凋亡，其機制可能與下調stat3和bcl2的mRNA表達，抑制Pstat3和bcl2蛋白在細胞內的表達有關。余志紅等［8］用裸鼠建立原位移植人胃癌MKN45細胞模型，隨機分為模型組，金龍蛇顆粒高、中、低劑量組和5FU干預組，分別灌服不同劑量的中藥金龍蛇顆粒和5FU，結果金龍蛇高、中、低劑量組的的抑瘤率分別為68.13%，55.94%和50.31%，呈劑量依賴效應，與5FU干預組抑瘤率比較，差異無統計學意義；金龍蛇顆粒各劑量組腫瘤細胞凋亡率為22.81%~38.54%，亦呈劑量依賴效應，說明促進裸鼠原位移植人胃癌MKN45細胞凋亡是金龍蛇顆粒抗腫瘤的作用機制之一。蘇勉誠等［9］研究表明，癌寧可誘導人胃癌SGC7901細胞的凋亡，其機制與下調癌基因及細胞因子TGFβ1，Fas，FasL的表達有關。

3誘導胃癌細胞分化

誘導分化(inductionofdiferentiation)是指惡性腫瘤細胞向正常或接近正常細胞方向分化逆轉的現象［10］。誘導腫瘤細胞分化是腫瘤治療的新途徑，其特點是不殺傷腫瘤細胞，而是誘導腫瘤細胞分化成為正常或接近正常的細胞。研究證明，中藥復方也具有誘導腫瘤細胞分化的作用。李寶園［11］等采用高壓氧化亞氮(笑氣)加胸腺嘧啶脫氧核苷(TdR)雙阻斷法將MGc803細胞分別同步化于G1，S，G2，M4個時相，用中藥紫龍金和環六亞甲基二己酰胺(hexamethylenbisacelamide，HMBA)分別處理各時相細胞，結果發現紫龍金與HMBA對不同周期細胞都具有顯著的增殖抑制作用，對各周期細胞集落生長都有抑制作用，反應了生長抑制功能得到了不同程度的恢復；且除M期以外，各時相細胞無論中藥組還是HMBA組都顯著地促進微絲的組裝，且排列有序，形成顯著的應力纖維(stressfiber)結構，說明惡性細胞不同程度的向良性細胞分化。朱國福等［12］用錢氏消瘤口服液藥物血清溫育人胃癌SGC7901細胞4d后，能使該細胞形態上呈現再分化趨向，平板集落形成數顯著低于對照組，進一步研究發現，其誘導分化的機制與該方能升高SGC-7901細胞內的cAMP水平，降低cGMP水平，從而升高cAMP/cGMP比值有關。細胞與細胞之間形成的間隙連接細胞間通訊(GJIC)功能異常可促進正常細胞轉化和癌細胞生長，在腫瘤細胞中，多數缺乏縫隙連接結構和細胞間通訊功能，陳華等［13］發現，中藥癌平口服液能通過增加人胃癌BGC823細胞間的連接通訊，使其再分化。

1體外抗真菌活性

臨床報道，較多的中藥方劑對真菌感染性疾病顯示出良好的治療作用［7-11］。通過實驗研究亦發現中藥復方制劑具有良好的體外抗真菌活性。目前體外抗真菌藥物敏感性試驗方法主要為瓊脂稀釋法、瓊脂擴散法及美國臨床和實驗室標準協會（CLSI）的M27-A、M38-A方案。瓊脂稀釋法是目前較為廣泛應用的初篩方法，其方法是在瓊脂平板內摻入不同濃度的抗真菌藥物，以多點接種法將相同量的待測真菌接種于瓊脂表面，以菌不生長的最低濃度定為該藥對真菌的最小抑菌濃度(MIC)。多數研究者在試管內或在平皿內進行,此方法適合于大量菌株測定實驗。胡圣愛等［12］應用固體培養基試管內藥基法測定了膚癬消搽劑（連翹、苦參、大風子、鴉膽子、黃柏、蛇床子等）對石膏樣小孢子菌有抑制作用,其MIC為1:100倍。楊志波等［13］采用沙氏培養基試管內藥基法觀察到復方二礬浸液（枯礬、皂礬、兒茶、側柏葉、地骨皮、土槿皮、黃精、公丁香、血竭、食醋）對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、石膏樣小孢子菌的最小抑菌濃度分別是0.25%、0.5%、0.5%。謝淑霞等［14］采用沙氏培養基試管內藥基法觀察到祛癬洗劑（白蘚皮、苦參、地膚子、土槿皮、羌活、紫地榆、黃柏、椒目、百部、蛇床子等）對我國南方常見的9種致病真菌均有抑制作用，其最小抑菌濃度6.25％～50％，對癬菌的抑制作用優于白念珠菌。盧全德等［15］報道采用試管內藥基法測得膚疾安噴霧劑（金銀花、野菊花、苦參、血竭、薄荷腦等）對絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌的MIC為0.39mg/ml，對須癬毛癬菌、羊毛狀小孢子菌的MIC為0.78mg/ml，對白念珠菌、青霉菌為1.56mg/ml。陳超等［16］以瓊脂稀釋法觀察到復方黃連皮康酊（黃連100g、苦楝皮50g、海桐皮50、藁本30g、檳榔50g、大風子15g、郁金30g、白礬30g、蘆薈30g、地膚子50g、蕪荑30g組方制成酊劑）對皮膚癬菌（紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌）及深部真菌（白念珠菌）均有明顯的抗菌作用，使菌落縮小，與克霉唑癬藥水差異有統計學意義(P<0.01)，并且得出復方黃連皮康酊對表皮真菌的抗菌作用大于對深部真菌（白念珠菌）的結論。魏蓉［17］用試管瓊脂稀釋法觀察到祛癬止癢洗劑（丁香、黃精、龍膽草、明礬、百部、藿香、黃連、土槿皮、薄荷腦、冰片水煎液）對9種真菌均有抑制作用，抑菌濃度分別為0.39%(紅色毛癬菌)、0.195%(須癬毛癬菌、斷發毛癬菌、紫色毛癬菌、許蘭毛癬菌、羊毛狀小孢子癬菌、絮狀表皮癬菌)、0.75%(石膏樣小孢子菌)、1.56%(白念珠菌)。張玲等［18］采用試管稀釋法，進行蟹黃膚寧軟膏對犬小孢子菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌的體外藥效學研究，結果蟹黃膚寧軟膏對8株淺部毛癬菌屬的MIC均在0.03125～0.25mg/mL之間，顯示了蟹黃膚寧軟膏較好的體外抗真菌活性。瓊脂擴散法是通過測量真菌生長被抑制的范圍大小來確定抗真菌活性，也是一種簡單、易行的初篩方法。楊國晶等［19］用瓊脂擴散法觀察了復方苦槿霜（苦參150g、土槿皮150g、黃柏150g、白蘚皮150g、地膚子150g、川芎150g、兒茶100g）及其原料藥對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌、犬小孢子癬菌、白念珠菌的抑菌作用，結果10%、20%復方苦槿霜及10%、20%原料藥抑菌效果相同，與達克寧相當，差異無統計學意義(P>0.05)，明顯優于5%復方苦槿霜及5%原料藥的抑菌效果，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。何定淑等［20］采用紙片濃度梯度法研究硝礬散（枯礬、芒硝）對紅色毛癬菌和須癬毛癬菌株的體外抑菌作用，結果2%硝礬散對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌的MIC范圍分別為0.0625～0.125mg/ml、0.03125～0.125mg/ml。林靜瑜等［21］采用打孔藥物瓊脂擴散法觀察到癬藥膏(由丁香、蜂房等8味中藥組成)5%濃度以上對須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌均有明顯的抗菌作用，1%濃度僅對須癬毛癬菌有抗菌作用，但各濃度均對白念珠菌感染無效。曾嶸等［22］采用管蝶法對玉陰潔沖洗劑進行了藥效學研究，結果表明，1g生藥/ml玉陰潔洗劑體外對白念珠菌有一定的抑制作用，抑菌圈為(20.0±0.8)mm，MIC為12.5%(1:8稀釋度)。徐文躍等［23］采用改良的平皿挖洞灌藥法觀察到白蓮洗劑(由白頭翁、半邊蓮、蛇床子、黃連、黃柏、百部、地膚子等組成)對白念珠菌有明顯抑制作用，其作用強度與潔爾陰相當。瓊脂稀釋法和瓊脂擴散法的試驗結果受許多因素的影響，包括菌接種液的濃度及準備、培養基成分及pH值，孵育時間和溫度及不同的終點判定方法等，重復性差，不利于各實驗室之間的比較，美國臨床和實驗室標準協會（CLSI）在1997年、1998年和2003年先后提出了酵母菌的液基稀釋法抗真菌藥物敏感性試驗方案（M27-A）、產孢絲狀真菌的抗真菌藥敏試驗倡導方案（M38-P）和M38-A方案，這些方案準確性好、重復性高，實驗室間結果的一致性可與抗細菌的藥物敏感試驗相媲美。鄭瑋清等［24］參照CLSIM38-A液基試管法進行改良，觀察甲癬中藥洗劑（龍膽草40g、黃連30g、射干20g、半枝蓮30g、地膚子50g、紫草10g和花椒10g）蒸餾水提取液和乙醇提取液對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、羊毛狀小孢子菌、絮狀表皮癬菌和白念珠菌的抗真菌作用。結果甲癬中藥洗劑對皮膚癬菌的敏感性較好，而對白念珠菌的敏感性較差，同時可明顯看出，醇提液的MIC值低于水提液的MIC值，說明中藥的抗真菌藥物成分不僅包括水溶性物質，而且包括脂溶性物質。尤力都孜·買買提等［25］采用CLSIM-38P方案測定維藥雅麗蔓制劑對臨床常見皮膚癬菌的抗菌作用，結果，對須癬毛癬菌的MIC90為190.46μg/ml(平均MIC128μg/ml)，對紅色毛癬菌的MIC90為148.57μg/ml(平均MIC93.42μg/ml)，對絮狀表皮癬菌的MIC90為311.27μg/ml(平均MIC128μg/ml)，對石膏樣小孢子菌的MIC90為429.54μg/ml(平均MIC194.01μg/ml)。雅麗蔓制劑對真菌中不同菌種的MIC90值范圍為148～429μg/ml，表明雅麗蔓制劑對臨床常見皮膚癬菌具有顯著的抗真菌作用。鄭瑋清等［26］以美國CLSIM27-A液基法并在此基礎上進行改良，檢測硝礬洗劑（硼砂、芒硝、明礬1:1水溶液）及其單味藥物對紅色毛癬菌15株、須癬毛癬菌9株的MFC和MIC，結果硝礬洗劑的MFC為1.25～20mg/ml(平均為5.26mg/ml)，低于芒硝的MIC和明礬的MFC值。

2動物實驗

部分學者利用動物真菌病模型進行了抗真菌中藥的研究，相比僅在試管內進行抗真菌試驗得到的結果應更有意義。徐洪波等［27］用紅色毛癬菌制作豚鼠皮膚真菌感染模型，將25％藿黃散洗劑（藿香、黃精、苦參、茵陳、枯礬等）水煎液涂布感染皮膚，給藥2次/d，連續給藥21d。豚鼠在用藥6d后鱗屑減少，12d后鱗屑逐漸消失，呈淺紅色斑，真菌檢查均為陰性，18～21d皮膚外觀恢復正常。何定淑等［20］用2%和4%硝礬散溫水浸泡治療豚鼠須癬毛癬菌感染的足癬、體癬，1次/d，30min/次，共7d，顯示具有較好療效，與1%足光粉比較差異無統計學意義，與蒸餾水組比較差異有統計學意義。曾勇等［28］研究消炎抗癬霜(由升藥底、蛇床子、冰片、樟腦等中藥組成)對石膏樣小孢子菌、須癬毛癬菌導致的豚鼠體癬模型的治療作用，結果，2周后觀察到消炎抗癬霜能夠減輕真菌所致豚鼠皮膚病變程度，提高真菌鏡檢和真菌培養的轉陰率。楊小潔等［29］觀察了中藥真菌安膠囊對白念珠菌深部感染小鼠的治療作用，結果治療組、預防組深部真菌感染的小鼠病死率和血液內的真菌數，與非治療組相比明顯降低，實驗表明中藥真菌安膠囊有治療白念珠菌深部感染的作用。譚元生等［30］對復方苦參液的藥效學進行動物實驗研究表明，復方苦參洗液具有較好的抗家兔陰道黏膜人工白念珠菌感染作用，其治療后陰道涂片、真菌學培養、病理切片檢查結果與潔爾陰組相比無差異。梁君兒等［31］制成大白兔白色念珠菌陰道炎模型，并使用香荷藥條(由黃連、黃柏、丁香、薄荷等7味藥組成)治療，實驗表明香荷藥條能有效抑制白色念珠菌的生長，使大白兔陰道白色念珠菌的轉陰率與對照組達克寧栓無顯著性差異。

3中藥復方制劑與單味藥物的體外抗真菌活性比較

邱瑩等［32］觀察大風子、皂角、川椒、百部、蛇床子、大黃、地骨皮、黃柏、苦參、白蘚皮、地膚子、紅花、桃仁、姜黃、藿香、芒硝、明礬、硼砂、荊芥、防風20種中藥水煎液及根據單味中藥抑菌實驗結果選取的6種（大風子、皂角、川椒、明礬、藿香、地骨皮）抑菌效果最好的中藥組成的復方水煎液對皮膚癬菌和白念珠菌的抑菌作用，結果復方抑皮膚癬菌MIC:0.625%,對白念珠菌MIC:2.5%，抑菌強度好于單味藥，說明這些藥物之間有協同作用。鄭瑋清等［26］檢測硝礬洗劑（硼砂、芒硝、明礬1:1水溶液）及其單味藥物對紅色毛癬菌和須癬毛癬菌MIC，結果硝礬洗劑、硼砂、芒硝、明礬的平均MIC（或MFC）分別為5.26mg/ml、2.313mg/ml、20.19mg/ml、12.13mg/ml，硝礬洗劑的抗真菌活性強于芒硝組和明礬組，弱于硼砂組。黃寧等［33］觀察方劑1（白蘚皮、生姜、大蒜、川椒、斑蟊、丁香即復方白蘚皮）、方劑2為復方白蘚皮的拆方（丁香、白蘚皮、斑蝥、川椒）和復方白蘚皮的各單味中藥的醇提液對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌、白念珠菌、短帚菌5種甲真菌病常見致病菌的MIC，結果方劑2的抑菌效果明顯優于方劑1及各單味中藥(P<0.05)。作者認為這可能復方白蘚皮酊中各組分藥物間還存在一定相互拮抗的作用，因此拆方后表現出更優的抗真菌作用，但因部分中藥抗真菌機制多樣性，有的可能通過增強機體免疫力而抗真菌，故復方白蘚皮酊的臨床效果也很顯著，這有待在臨床中做進一步的研究。中藥復方制劑藥物之間具有相互協同、提高單味中藥的抗真菌活性，或是相互拮抗、降低抗菌作用，或是中藥在體內通過其他途徑發揮抗真菌作用，如提高機體免疫力，這也需今后進一步的研究。

【關鍵詞】中藥復方動物模型物質基礎藥理學研究

中藥復方是中藥防治疾病的主要形式，是在中醫辨證施治的理論指導下，根據病機和藥性理論等，按照君臣佐使等原則配伍組成的具有特定主治功效的藥方。中醫關于方劑的配伍有高度的科學性，中藥復方蘊涵了中醫理論豐富、深刻而復雜的科學內涵，中藥復方藥理學研究是當今生命科學研究領域最為復雜、難度最大和最具有挑戰性的研究之一。

20世紀70年代以后，由于人類疾病譜的變化、化學藥物不良反應大及其開發難度越來越大，植物藥重新受到世界各國人們的關注。雖然中國在世界“復方類”天然藥領域具有綜合優勢，但是中國在世界植物藥領域并不處于優勢地位，而是亞洲的日本、歐洲的德國為代表處于領先地位。我國作為傳統醫藥大國，中藥出口國際市場份額一直在5％左右，和我國的地位極不相稱。日、德等國之所以擁有較大的市場份額，就是在現代化方面走到了我國的前面。加強中藥復方藥理學研究對中藥現代化及中藥新藥開發具有十分重要的意義。

一、把握研究方向，走中西醫結合道路

中藥的藥理作用與西藥相比具有明顯不同的特點。一是整體觀思想。現代西藥均是結構和理化性質清楚的單體化合物，劑型先進，藥效及其作用機制清楚；中藥尤其是中藥復方藥效的發揮是其所含多種活性成分通過多種作用途徑、環節和靶點所表現的綜合作用。辨證施治、君臣佐使等原則是中醫用藥的精髓。中藥不等于一般的植物，它必須具備中藥應有的真正的內涵，離開了中醫藥整體觀，單純追求西藥化，將使中藥藥理學研究路子越走越窄。二是現代科學化。從藥物的角度來看，中藥與西藥的作用對象是相同的，都是通過化學物質作用于機體生物大分子，影響機體的病理生理而發揮藥理作用，其作用和作用機制是客觀存在的規律。因此，客觀地講應用現代的科學手段是能夠揭示中藥復方的作用機制的，關鍵是怎樣才能全面準確地揭示。我國著名藥理學家周金黃教授曾多次指出，中藥復方藥理學的研究應在中西醫理論的指導下進行，主張在中藥復方藥理學的研究中走中西醫結合的道路。整體觀著重于宏觀，現代科學著重于微觀，二者有機結合便能形成宏觀與微觀辨證統一的中藥復方藥理學。

20世紀90年代，Sheehan發表了中藥復方湯劑治療皮膚病過敏性皮炎的臨床研究論文，運用隨機、雙盲、對照實驗，觀察了服用中藥復方湯劑對過敏性皮炎的療效，結果顯示，復方湯劑療效顯著。PC-SPES在美國的興起，是中藥復方按國際通行標準研制成功的又一例證。專家認為PC-SPES在美國成功的主要因素是劑型質量控制較好和療效令人信服。由此可見，中藥復方的臨床療效完全可以按照國際通行標準來確證，可以進入歐美主流藥物市場，關鍵是研究工作的質和量。

摘要:綜述了中藥復方化學成分的研究成果與進展，包括有效化學成分的定性與定量、全方化學成分的提取分離與鑒定、復方活性部位與有效成分的藥理追蹤等。

中藥復方是中醫治病的主要臨床應用形式，復方中的化學成分是中藥發揮藥效作用的物質基礎。進行復方化學成分的研究，在闡明中醫的方藥理論，揭示中藥的配伍規律和作用機制，優化制劑工藝，制定質控標準，實現中醫藥現代化并走向國際市場等方面均具重要意義。筆者就中藥復方化學成分的研究進行綜述，以供參考。

1研究方法與途徑

迄今，中藥復方化學成分的研究，無論在思路還是在技術與方法等諸方面仍處探索階段，不少作者提出了一些有意義的觀點和構思，如余亞綱的中藥復方化學成分系統分離與鑒定的三元設計方案〔1〕，薛燕等提出的中藥復方多成分經多途徑協同作用的霰彈理論〔2〕以及周俊的中藥復方天然組合化學庫與多靶作用機制〔3〕等，這些對于如何開展中藥復方化學成分的研究工作具有一定的啟發和參考價值。關于中藥復方化學成分的研究方法與途徑，目前可歸納成如下3個方面：1)以單味藥有效成分為指標，對全方制劑進行定性與定量。2)采用植化方法對全方化學成分進行系統提取、分離和鑒定。3)以藥效為標準追蹤復方活性部位與有效成分。

2以單味藥有效成分為指標定性與定量

確定單味藥主要有效化學成分作為指標性物質(markersubstances)，采用各種分離與分析技術，對復方全方、各藥配伍及各單味藥制劑中指標性物質(成分)進行定性與定量，并探討制備條件(藥材粒度、煎煮器具、加水量、浸泡時間、煎煮時間、煎煮次數、加熱溫度、包煎與另煎以及先煎與后下等)、制備方式(單煎、分煎和合煎)、配伍和劑型等對指標性物質(成分)質和量的影響。此類研究工作開展較多，也取得了一些有意義的結果。

摘要：目的通過對中藥復方制劑中川芎的入藥方式、制劑劑型和質量控制等方面進行統計，分析川芎在中成藥中的應用和研究狀況。方法分別以《中國藥典》2005年版、部頒標準、文獻資料以及部分新藥標準為基礎，進行含川芎制劑的劑型、入藥方式、薄層色譜和含量測定方法及條件的統計。結果含川芎的中藥成方制劑多為丸劑，其中川芎多以生藥粉入藥；有部分藥品標準建立了專屬性較強的川芎質量控制方法，但還有很多未建立川芎薄層鑒別和質量控制方法，在建立了控制方法的標準中，有的還不能反應工藝與質量的關系，甚至還有入藥方式與檢驗結果不相匹配的情況。結論應加強川芎在中藥復方制劑中質量控制的研究。

關鍵詞：川芎；制劑；質量控制

川芎為傘形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根莖，為常用中藥，始載于《神農本草經》，列為中品。具有活血行氣、祛風止痛的功效，被譽為“血中氣藥”。用于月經不調、經閉痛經、癥瘕腹痛、胸脅刺痛、跌打腫痛、頭痛、風濕痹痛等癥。在臨床上應用廣泛，如川芎茶調散、速效救心丸、九味羌活丸、越鞠丸、千金止帶丸等。近年來報道川芎及川芎為主的復方對冠心病心絞痛有良效，經過配伍可治療三叉神經痛、坐骨神經痛、末梢神經炎、缺血性腦病等。此外川芎可用于美容、代茶飲、制作耳枕輔助治療高血壓病等。據統計，在《中國藥典》(2005年版)［1］收載的529個成方制劑中，有87個含有川芎，占《中國藥典》所載中成藥總數的16.4%。川芎主要含揮發油、生物堿、有機酸等成分,相應成分中主要組成部分依次為藁本內酯（ligustilide）、川芎嗪（chuanxiongzine）、阿魏酸（ferulicacid）,此外還含有蛇床內酯、新蛇床內酯、咖啡酸、原兒茶酸、亞油酸、大黃酚、匙葉桉油烯醇等成分。

本文對《中國藥典》2005年版Ⅰ部（以下簡稱藥典），衛生部藥品標準中藥成方制劑(以下簡稱部頒標準)第1冊至第20冊、2002～2007年的文獻資料（以下簡稱文獻）以及部分新藥標準中收載的678個含川芎中成藥的劑型和川芎入藥方式進行數據統計，結合其所含成分的化學性質和質量控制，討論川芎的應用及在中藥復方制劑中的質量控制情況［2～17］。

1含川芎的制劑劑型統計

將部頒標準按4個時間段進行統計，藥典、文獻、新藥單獨統計，其中有重復收載的，因其入藥方式或質量控制方法不同，分別各自歸入藥典、部頒標準和文獻(如川芎茶調散在藥典、部頒標準和文獻中均有收載)。結果見表1。

摘要：目的基于數據挖掘技術分析治療卵巢早衰中藥用藥規律。方法檢索近10年中國科技期刊數據庫（維普）、萬方數字化期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）等有關卵巢早衰的中醫文獻，篩選運用EndnoteX8軟件、SPSS22.0建立數據庫并進行統計分析及挖掘用藥規律。結果根據納入標準，共納入181篇文獻，其中使用藥物2628次，包括不同中藥148味。對使用頻次超過平均頻率以上的藥物進行分析，發現使用頻次前3位的單味藥物分別是熟地黃、當歸、菟絲子；中藥治療卵巢早衰多選用補虛藥，其次是活血化瘀藥。中藥多歸肝經、腎經、心經；聚類分析得到藥物組合42個。結論治療卵巢早衰多從肝、腎論治，用藥多以溫補為主，多從補虛及活血化瘀等方法進行組方治療。卵巢早衰主要指女子于月經初潮至40歲前，閉經持續時間至少4個月或以上，而在激素檢查上出現2次或2次以上的血清促卵泡激素（FSH）＞40U/L，促黃體生成激素（LH）＞30U/L，同時雌二醇（E2）＜20pg/mL[1]。臨床上多表現為閉經、不孕、絕經期癥狀（潮熱、多汗、情緒改變、失眠、記憶力減退、感覺異常、性交困難等）、第二性征及生殖器官的萎縮[2]。隨著社會的發展，女性的壓力不斷增加，有研究表明患有卵巢早衰的女性有逐年上升趨勢，年齡也逐漸年輕化[3]。因此，卵巢早衰的早期診斷具有十分重要的臨床意義。現代中醫治療卵巢早衰多以中藥人工周期、中西醫結合治療、心理疏導等方法，治療效果顯著。因此筆者通過閱讀探究近10年來關于中醫藥治療卵巢早衰的文獻，對治療本病的中醫用藥規律進行了整理，以期為臨床中醫治療卵巢早衰提供參考依據。

1資料與方法

1.1數據來源

選用收錄中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識平臺（WanFang）、維普期刊全文數據庫（VIP）中2010年1月—2020年5月以中藥治療卵巢早衰的臨床研究文獻，檢索關鍵詞為“卵巢早衰”“卵巢功能早衰”，檢索日期為2010年1月—2020年5月。

1.2入選標準

納入標準：（1）明確診斷為卵巢早衰，有相應的診斷標準和療效評價標準；（2）治療組以中藥復方為主且病例數≥20例，有效率≥70%，均設有對照組。可合并其他西醫藥物、手術及中醫針灸等輔助治療手段。排除標準：（1）單純動物組織形態學實驗研究文獻。（2）診療評價、具體方劑或診斷標準不清晰者。（3）會議論文、學位論文及綜述研究。從中篩選出與治療卵巢早衰有關的文獻180篇、復方222首。

摘要：按照國家農業農村部公告第194號要求，在無抗養殖的環境下，新的養殖技術不斷涌現，作者通過認真研究分析多個方面，現就中藥復方在生豬養殖應用的可行性進行研究探討。使用中藥復方制作的飼料添加劑，從而緩解了畜牧業在無抗飼養過程中出現的健康問題；通過增強對生豬機體非特異性抵抗力，間接影響特異性免疫抗體水平的產生，從而增加產品性能指標，并減少因抗菌素被大量不合理地利用而造成的藥品殘留、對菌株耐藥等各種問題，以此保證動物源性食品安全和公民衛生安全，從而增加了生豬養殖的經濟效益、社會效益和生態效益。

關鍵詞：中藥；無抗；生豬養殖；可行性

1研究背景

1.1國內外研究背景

Moore等（1946）首先報告，在飼養中加入抗生素，可明顯增加肉雞的日增加。從此，人類對抗生素的研制與使用日益普遍。1950年底，美國FDA開始同意在動物飼養中應用抗生素，并逐步為世界各國所使用。近70余年來，抗生素在動物疾病的防治、增加飼養效率、促進家畜繁殖等方面都起到了很大效果，先后有六十多種抗生素廣泛應用于家畜養殖業。據統計，世界上生產的抗生素中50%以上用作養殖業。美國國家健康憂思科學聯盟（UCS）曾預測:大約有70%的抗菌素和相關藥品被用于肉雞、生豬、肉牛等的飼料添加劑抗生素。2005年統計資料表明，全世界的年均抗菌素原料生產量大約為21萬t，而其中只有9.7萬t（近50%）用于家畜養殖業上。在第十屆中國全軍檢驗醫學學術會議上，我國動物細菌耐藥監測中心副負責人馬越研究員曾表示：濫用抗菌素的現狀遠比人們所想像的還要嚴重，全世界每年耗費的抗菌素總量中90%都被用在食用動物上面，而其中90%以上都是用來增加動物飼養轉化率，而當做飼料添加劑來應用。數十年來，由于抗生素在中國家畜養殖業的長期使用歷史，為行業發展帶來經濟效益的同時也產生了不少弊端。抗生素雖然有預防疫病、促進繁殖和改善動物產品性能等功效，但它在畜牧、水產等養殖業中卻被大量地不合理應用，造成了藥品殘留、對病菌耐藥等問題，嚴重危害著畜牧業、水產品的質量。另外，抗生素還可經由生物富集或水體等渠道進入人類體內，進而危害人體的身體健康。近年來，全球各國都意識到了抗生素問題所產生的健康問題，在發達國家中已經開始逐步普及不采用抗生素的動物飼養方式，即所謂無抗飼養方式，代表著動物健康飼養的新發展走向。也因此，瑞典最早于1986年踏出了一步，宣稱將全面禁止抗生素用作動物飼料添加劑。丹麥也先后限制了許多抗生素用作生長硫化促進劑應用，截至2008年，丹麥國內養豬產品中抗生素的使用率比較歷史高峰時期已下降近50%。至2006年，所有歐盟國家已全部停用了所有抗生素成長硫化促進劑。我國的無抗飼養技術自2000年起就有人研發，借助乳酸菌工程技術、中獸醫學技術等生物科學技術的運用，在小區域內進行了無抗飼養，近年來，利用復合微生態制劑的無抗飼養見諸報告中，并有相當的應用效益，但因為技術成熟度、養殖效果差等因素，目前尚未大面積普及。但通過環境管理的無抗養殖開始進行規模化飼養并獲得了良好的業績。

1.2國家對無抗養殖的政策調整

摘要：血管內環境的健康主要依賴于內皮細胞的良好功能，而一氧化氮（NO）在維護血管內皮功能、構筑健康血管內環境過程中起到了重要作用。中藥復方是中醫藥學發揮其治療作用的巨大優勢，且因其化學組分的復雜性而具有多靶點的治療作用。研究表明，多種對心血管疾病具有確切療效的中藥復方能夠調節NO生物利用度、保護血管內皮功能，這可能是它們發揮治療效應的重要機制之一。文章將就近年報道的這些中藥復方作一綜述。

關鍵詞：一氧化氮中藥復方血管內皮心血管疾病

隨著1998年諾貝爾醫學和生理學獎的頒發，血管內皮細胞不再被認為只是一道血液與血管壁之間的屏障，它在維護血管自身內環境中的重要作用越來越為人注目。一氧化氮是內皮細胞行使其正常生理功能的重要信息分子，NO生物利用度的降低與多種心血管疾病的發生密切相關。

1NO生物利用度與心血管疾病

目前已知血管內皮細胞具有重要的內分泌功能，由內皮細胞所分泌的活性分子物質主要用于維持血管擴張和收縮功能的平衡、血凝和抗血凝的平衡、促炎癥與抗炎癥的平衡、過氧化與抗氧化狀態的平衡，這些平衡狀態的打破被稱之為內皮功能的損傷［1，2］。由內皮細胞所生成的NO具有多種生物學效應，這主要包括［3］：通過cGMP（環鳥苷酸）途徑擴張血管，維持血管的基礎張力；抑制血小板聚集與黏附；通過干擾白細胞黏附分子CD11／CD18與內皮細胞表面形成的黏附鍵和抑制白細胞CD11／CD18表達，從而阻止白細胞與血管壁黏附；NO還能抑制平滑肌細胞DNA合成、有絲分裂以及增生。

可見NO幾乎參與了以上各個平衡狀態的維持，因此NO生物利用度的降低將直接導致內皮功能的損傷，這可以表現為［4～6］血管內皮依賴性舒張功能的減弱、血小板聚集的增加、白細胞與內皮細胞的黏附、血管平滑肌增生等；長期內皮功能不全［7］將導致高血壓、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病血管病變等多種疾病。因此，如何提高NO生物利用度，保護血管內皮功能，已經成為我們研究中心和其他國際科研團體在防治心血管疾病方面的研究重點。