數據挖掘技術對中藥復方用藥的應用

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摘要：目的基于數據挖掘技術分析治療卵巢早衰中藥用藥規律。方法檢索近10年中國科技期刊數據庫（維普）、萬方數字化期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）等有關卵巢早衰的中醫文獻，篩選運用EndnoteX8軟件、SPSS22.0建立數據庫并進行統計分析及挖掘用藥規律。結果根據納入標準，共納入181篇文獻，其中使用藥物2628次，包括不同中藥148味。對使用頻次超過平均頻率以上的藥物進行分析，發現使用頻次前3位的單味藥物分別是熟地黃、當歸、菟絲子；中藥治療卵巢早衰多選用補虛藥，其次是活血化瘀藥。中藥多歸肝經、腎經、心經；聚類分析得到藥物組合42個。結論治療卵巢早衰多從肝、腎論治，用藥多以溫補為主，多從補虛及活血化瘀等方法進行組方治療。卵巢早衰主要指女子于月經初潮至40歲前，閉經持續時間至少4個月或以上，而在激素檢查上出現2次或2次以上的血清促卵泡激素（FSH）＞40U/L，促黃體生成激素（LH）＞30U/L，同時雌二醇（E2）＜20pg/mL[1]。臨床上多表現為閉經、不孕、絕經期癥狀（潮熱、多汗、情緒改變、失眠、記憶力減退、感覺異常、性交困難等）、第二性征及生殖器官的萎縮[2]。隨著社會的發展，女性的壓力不斷增加，有研究表明患有卵巢早衰的女性有逐年上升趨勢，年齡也逐漸年輕化[3]。因此，卵巢早衰的早期診斷具有十分重要的臨床意義。現代中醫治療卵巢早衰多以中藥人工周期、中西醫結合治療、心理疏導等方法，治療效果顯著。因此筆者通過閱讀探究近10年來關于中醫藥治療卵巢早衰的文獻，對治療本病的中醫用藥規律進行了整理，以期為臨床中醫治療卵巢早衰提供參考依據。

1資料與方法

1.1數據來源

選用收錄中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識平臺（WanFang）、維普期刊全文數據庫（VIP）中2010年1月—2020年5月以中藥治療卵巢早衰的臨床研究文獻，檢索關鍵詞為“卵巢早衰”“卵巢功能早衰”，檢索日期為2010年1月—2020年5月。

1.2入選標準

納入標準：（1）明確診斷為卵巢早衰，有相應的診斷標準和療效評價標準；（2）治療組以中藥復方為主且病例數≥20例，有效率≥70%，均設有對照組。可合并其他西醫藥物、手術及中醫針灸等輔助治療手段。排除標準：（1）單純動物組織形態學實驗研究文獻。（2）診療評價、具體方劑或診斷標準不清晰者。（3）會議論文、學位論文及綜述研究。從中篩選出與治療卵巢早衰有關的文獻180篇、復方222首。

1.3中藥名稱術語規范

中藥名稱參照2010版《中華人民共和國藥典》[4]對文獻中所用中藥名稱、四氣五味、歸經、功效等進行規范和統一。如仙靈脾、淫羊藿統一為淫羊藿；山萸肉、山茱萸統一為山萸肉；龜甲、龜板統一為龜甲等。1.4數據處理通過Excel軟件建立中藥復方治療卵巢早衰方劑數據庫，并運用Excel軟件進行頻數、頻率分析，采用SPSS22.0對平均頻次以上的藥物即高頻藥物進行聚類分析。

2結果

2.1檢索結果

初步檢索獲得相關文獻共686篇，按照文獻納入、排除及篩選標準，最終納入文獻180篇，從中篩選出有關治療卵巢早衰的復方222首。

2.2頻數

頻率分析結果根據文獻內對方劑的具體描述，從180篇文獻中提取出所用藥物，其中共使用藥物2628次，包括不同中藥148味，平均頻數為17次，排除平均頻數以下的藥物，共有高頻藥物59味，其中使用頻次：熟地黃169次，當歸164次，菟絲子163次，山萸肉110次，山藥109次，枸杞子106次，淫羊藿87次，白芍76次，甘草、茯苓各67次，女貞子66次，丹參57次，杜仲54次，紫河車46次，巴戟天43次，牡丹皮39次，白術、柴胡、鹿角膠各38次，黃精37次，何首烏36次，黨參35次，黃芪34次，肉蓯蓉32次，續斷31次，懷牛膝28次，墨旱蓮27次，覆盆子、仙茅、川牛膝、紅花各24次，雞血藤23次，黃柏22次，知母21次，生地黃、益母草、陳皮、赤芍各20次，龜甲、桃仁各19次，鹿角霜18次，五味子、肉桂各17次，補骨脂、龜甲膠、澤蘭各16次，澤瀉14次，北沙參、桑椹各13次，阿膠、附子各11次，郁金、茺蔚子、紫石英、人參各10次，太子參、麥冬各9次。59味高頻藥功效：補虛藥21味（67.86%），包括熟地黃、當歸、菟絲子、山藥、枸杞子、白芍、甘草、女貞子、淫羊藿、杜仲、紫河車、巴戟天、白術、鹿角膠、北沙參、桑椹、阿膠、紫石英、人參、太子參、麥冬；活血化瘀藥11味（11.77%），包括丹參、川芎、懷牛膝、川牛膝、紅花、雞血藤、益母草、桃仁、澤蘭、郁金、茺蔚子；收澀藥3味（6.30%），包括山萸肉、覆盆子、五味子；清熱藥5味（5.09%），包括牡丹皮、黃柏、知母、生地黃、赤芍；利水滲濕藥2味（3.38%），包括茯苓、澤瀉；理氣藥2味（2.84%），包括香附、陳皮；解表藥1味（1.59%）為柴胡；溫里藥2味（1.17%），包括肉桂、附子。59味高頻藥歸經：肝經39味（26.17%），腎經38味（25.50%），心經19味（12.75%），脾經19味（12.75%），肺經17味（11.41%），胃經5味（3.36%），膀胱經4味（2.68%），心包經3味（2.01%），大腸經、膽經各2味（1.34%），三焦經1味（0.67%）。

2.3系統聚類分析結果

系統聚類分析是將相似的樣品或變量歸類的常用方法，其優勢在于能最大程度地避免主觀分析基礎上的辨證，從而保證辨證的科學性及合理性，為中醫藥臨床辨證論治提供新的科研思路與參考依據[5]。對高頻藥物進行聚類分析，以樹狀圖形式來量化藥物之間的距離，見圖1，從而找出客觀存在的類別[6]，并分析結果進行藥物組合的提取。

3討論

中醫學并無“卵巢早衰”的病名，但早衰一詞在古代文獻中早有記載，在《素問·陰陽應象大論》有言：“調此二者奈何?岐伯曰：能知七損八益，則二者可調，不知用此，則早衰之節也。年四十而陰氣自半也，起居衰也[7]”。《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。此中認為在女性月經、妊娠等由腎氣起主導作用。《傅青主女科》又云：“然則經水早斷，似乎腎水衰涸，吾以為心肝脾之郁者，蓋以腎水之生，原不由于心肝脾，而腎水之化，實有關心肝脾”[8]。可知卵巢早衰最主要的病機。《蘭室秘藏》云：“婦人脾胃久虛……血海枯竭，病名曰血枯經絕”[9]。以脾虛生化之源不足，則腎精乏源，胞宮失養，精血無以充盈來論述卵巢早衰。《素問·陰陽別論》指出：“二陽之病發心脾，有不得隱曲，女子不月”。女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，司女子排卵及月經的疏泄，當肝失疏泄時，血不得行，沖任不能暢達。張仲景《金匱要略·婦人雜病》中提出：“婦人之病，因虛、積冷、結氣，為諸經水斷絕，至有歷年，血寒積結，胞門寒傷，經絡凝堅”[10]。此從瘀論治。當瘀阻絡脈，氣機升降失常，影響血液的化生，且瘀滯胞宮日久，天癸難以生成，導致生殖功能下降，甚至卵巢萎縮。由此可知經水正常與否與心肝脾肺腎皆有關聯。任何一臟特別是肝脾腎三臟出現功能失常，均會使腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能難以正常發揮，從而導致本病的發生[11]。現今卵巢早衰發病趨勢趨于年輕化，具有新的時代特征及現代內涵[12]，一方面現今大多女性因各種原因而致作息失宜，而耗傷陰津。另一方面生活、工作等原因而致情志不遂，《醫宗金鑒·婦科心法要訣》言：“婦人從人凡事不得專主，憂思、忿怒、郁氣所傷，故經病因于七情者居多，蓋以血之行止順逆，皆由一氣率之而行也”[13]。劉完素提出：“少女著重補腎、中年著重調肝、絕經期著重理脾”這一思想[14]，且肝為五臟之賊，《知醫必辨》曰：“人之五臟，惟肝易動難靜，其他臟有病，不過自病……惟肝一病則常延及他臟”[15]。不但表現為本臟的病變，且會影響他臟，或時肝木癥狀表現不明顯時，他臟便早已出現問題。再者因飲食不節，偏嗜肥甘等，致使脾胃損傷等。脾胃乃后天之本，氣血生化之源，《女科經綸》中記載：“婦人經血生于水谷之精氣”。血足氣盛，滋養先天精血，精血旺盛，反之亦然。故本病的發生與肝、脾、腎等功能密切相關，任一臟腑功能失常，都會影響卵巢功能。現代醫學認為卵巢早衰的病因及發病機制還不明確。可能的病因如下：導致卵巢永久性損害的醫源性因素，如手術、惡性腫瘤的放療和化療干預等；感染及免疫性疾病，如機制不明的病毒及毒素感染，自身免疫性卵巢損害等，更有生活環境及生活習慣因素、心理及精神因素以及染色體異常的遺傳學疾病等[16]。臨床上主要表現為女性身體機能的提前衰退，尤其是生殖功能的衰退，如月經量少、稀發，排卵障礙，以及過早的不孕，兼有烘熱汗出、白帶量少、性欲淡漠，生殖器及第二性征逐漸退化的類更年期癥狀等[17]。根據以上數據研究可知在治療卵巢早衰選取藥物種類方面，以補虛藥為首，補虛藥總頻率達67.86%，占到了總量的半數以上，而活血化瘀藥的使用頻次為11.77%，雖居第2位，但是遠低于補虛藥的使用。由此反推可知卵巢早衰以虛證為主，治療時應以補其虛損為主，兼以活血化瘀、理氣為輔等。藥物的歸經是藥物對某些臟腑經絡有特殊的親和作用，對這些部位的病變起著主要或特殊的治療作用[18]，以上高頻藥物的歸經頻數、頻率顯示，以歸肝、腎、心、脾經4條經脈為主，可見卵巢早衰主要責于肝腎，與肝、脾密切相關，在治療卵巢早衰中藥復方中，其中歸肝、腎經的藥物主要為熟地黃、菟絲子、枸杞子、女貞子等，占51.67%；歸心、腎經的藥物主要有牡丹皮、何首烏、生地黃等，占38.25%；歸肺、脾經的藥物主要有黨參、黃芪、人參、太子參、陳皮等占24.16%，其中藥物主要歸經于五臟，又以歸肝、腎為核心。肝腎同源，肝主藏血而腎主藏精，腎精肝血一榮俱榮，一損俱損，休戚相關，當肝腎虧虛，精血不足時，導致沖任血海虧虛，源斷其流，無血可下而致使閉經[19]。我們通過探究發現在卵巢早衰治療中用藥多使用肝腎兩經之藥，除卻使腎精得充外，尤以注意調肝理脾，使血海得盈則經血自出。基于系統聚類分析的結果，得到18個藥物組合，對每組藥物治法進行歸納，得到中臨床常用治法，其中藥對2、15以補腎陽為主，藥對7、8以同補腎陰腎陽為治療原則，藥對11、12、13主要以活血調經等為治療原則，藥對5、6以健脾益氣等為主要治療原則。補腎之陰陽者大多為血肉有情之品，此類藥物可直入腎經，填精益髓，使得氣血恢復，血海充盛。以活血調經之法使得血脈通進而破宿血生新血。以健脾益氣之法助生化氣血。

4結語

隨著生活節奏的加快，現代女性面臨的壓力越來越大，卵巢早衰的患病率也越來越高，由本病所引發的女性為絕經期癥狀、閉經、不孕等情況，嚴重影響了患者的生活質量，因此對于如何預防和治療卵巢早衰，是現今迫切需要解決的問題，中醫藥對于卵巢早衰的臨床治療效果十分顯著，且遠期不良反應較少。因此本文通過近10年卵巢早衰的臨床研究文獻予以數據挖掘分析并進行聚類分析，從而總結治療卵巢早衰的用藥規律，以期達到更好的臨床治療效果，促進卵巢功能的恢復，可為臨床治療卵巢早衰提供參考。但核心藥組需要通過臨證應用、試驗研究等進一步驗證。

作者：任慧霞 司帆 朱珂 朱曉曉 王常海 單位：河南中醫藥大學基礎醫學院 河南中醫藥大學針灸推拿學院