中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究思考

導(dǎo)語：中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究思考一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要：中藥復(fù)方新藥是在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)的新藥，是最能體現(xiàn)中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢的新藥類別。藥學(xué)研究作為中藥復(fù)方新藥臨床前研究的主要內(nèi)容之一，既是藥品均一、穩(wěn)定的有效保證，又是安全性實(shí)驗(yàn)和有效性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。通過查閱文獻(xiàn)并結(jié)合筆者在新藥研究中的實(shí)踐和體會(huì)，從藥材的基原與產(chǎn)地、工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等方面探討了中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的問題，并提出一些建議與解決措施，以期為中藥復(fù)方新藥的研發(fā)提供參考與借鑒。

關(guān)鍵詞：中藥復(fù)方新藥；藥學(xué)研究；中醫(yī)藥；藥材基原；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)藥學(xué)在我國有數(shù)千年的歷史，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值并形成了獨(dú)特的理論體系。《中華人民共和國中醫(yī)藥法》指出中醫(yī)藥事業(yè)應(yīng)傳承精華，守正創(chuàng)新，因此，如何在保持中醫(yī)藥傳統(tǒng)特色的同時(shí)加快其現(xiàn)代化，成為中醫(yī)藥改革創(chuàng)新的關(guān)鍵。中藥新藥融合了傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代技術(shù)，滿足中藥創(chuàng)新發(fā)展的迫切需求。《藥品注冊管理辦法》2007年版中將中藥、天然藥物的注冊分類分為9類，其中1～6類為中藥新藥，包含單味制劑和復(fù)方制劑。6類新藥即中藥復(fù)方新藥是由多味藥材配伍而成，多來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方或醫(yī)院院內(nèi)制劑，是最能體現(xiàn)中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢的新藥類別[1]。中藥復(fù)方新藥的藥學(xué)研究包括藥材研究、提取純化工藝研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究等，是藥品質(zhì)量可控的保證，也是安全性和有效性試驗(yàn)的前提。由于中藥材來源廣泛、化學(xué)成分復(fù)雜以及研究者對法規(guī)政策的解讀差異，在藥學(xué)研究中存在藥材基原、產(chǎn)地不固定，工藝路線的選擇不合理，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，穩(wěn)定性研究不全面等問題。本文結(jié)合中藥復(fù)方新藥開發(fā)中遇到的具體情況對這些問題進(jìn)行分析探討，以期充分利用中醫(yī)藥的理論及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為科學(xué)、規(guī)范、合理地進(jìn)行中藥新藥藥學(xué)研究提供參考和借鑒。

1藥材研究中需關(guān)注的問題

1.1藥材的基原與產(chǎn)地。基原是藥材的屬性來源，而基原準(zhǔn)確是中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)[2]，不同種屬的藥材所含化學(xué)成分各異，含量不同，會(huì)使藥效作用產(chǎn)生差異。產(chǎn)地亦是影響藥材質(zhì)量的另一重要因素，歷來被醫(yī)家所重視，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“土地所出，真?zhèn)侮愋拢⒏饔蟹ā保赋隽怂幉漠a(chǎn)地的重要性，溫度、濕度、光照、土壤條件等生長環(huán)境會(huì)對不同產(chǎn)地藥材的活性成分含量、藥效等產(chǎn)生影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，《中國藥典》2015年版一藥多基原植物有115種[3]。多基原、不同產(chǎn)地品種間含量差異較大，但藥典標(biāo)準(zhǔn)卻是同一限度規(guī)定，致使某些基原藥材含量無法達(dá)到藥典要求。筆者曾參與研發(fā)的某一中藥復(fù)方新藥，藥學(xué)研究中確定淫羊藿的基原與產(chǎn)地時(shí)出現(xiàn)多批次藥材均不能達(dá)到藥典要求的情況。針對此類問題，艾鐵民[3]建議對多基原植物的中藥貫徹“一名一物，一物一名”的原則，以保證名稱和標(biāo)準(zhǔn)的唯一性。當(dāng)藥材有道地產(chǎn)區(qū)時(shí)，首選道地產(chǎn)區(qū)藥材；若藥材分布范圍較廣亦或是野生藥材時(shí)，其產(chǎn)地應(yīng)在系統(tǒng)比較研究后進(jìn)行固定。如歷代本草中認(rèn)為薄荷主產(chǎn)區(qū)為江蘇，隨著時(shí)代的變遷，安徽已經(jīng)成為薄荷的主產(chǎn)區(qū)。不同產(chǎn)區(qū)薄荷優(yōu)勢成分不同，江蘇和安徽產(chǎn)區(qū)的薄荷酮含量相對較高，安徽產(chǎn)區(qū)的薄荷醇含量相對較高，其他產(chǎn)區(qū)的胡椒酮含量相對較高[4]，其藥效差異還有待進(jìn)一步研究。《中國藥典》2015年版對薄荷藥材僅規(guī)定了含葉量不得少于30%、藥材含油量不得少于0.8%及飲片含油量不得少于0.4%，對揮發(fā)油的具體成分并未做出明確規(guī)定。因此藥學(xué)研究過程中，藥材的產(chǎn)地不僅要符合《中國藥典》的要求，還應(yīng)結(jié)合處方的功能主治和相關(guān)藥效學(xué)結(jié)果綜合評估。《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》2008年版首次提出了應(yīng)明確藥材來源、產(chǎn)地和工藝技術(shù)參數(shù)的要求，并將其納入保證中藥質(zhì)量的控制環(huán)節(jié)[5]。對于多基原的藥材，需對處方的來源作文獻(xiàn)歷史考證之后系統(tǒng)評估藥材基原，通過比對不同基原間藥材質(zhì)量來固定基原。在此基礎(chǔ)上，還需考慮藥材的實(shí)際生長環(huán)境、產(chǎn)量以及市售藥材的質(zhì)量等具體情況，盡可能固定藥材的產(chǎn)地。1.2含有毒性成分的藥材。毒性藥材始見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，根據(jù)毒性大小分為“大毒”“有毒”“小毒”3級(jí)[6]，歷版《中國藥典》均收載毒性藥材，至2015年版共載有83種。張仲景的《傷寒論》《金匱要略》收載的方劑中，也含有附子、烏頭、大戟、甘遂等毒性藥材，該類藥物在某些沉疴頑疾的治療中發(fā)揮著重要作用，但由此引發(fā)的不良反應(yīng)也屢見不鮮。中藥復(fù)方新藥研究中，當(dāng)含有毒性藥材時(shí)，如何保證其安全有效、質(zhì)量可控，是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。審評專家王停等[7]曾在2008年指出：“藥典或者部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)中認(rèn)為其含有毒性成分的藥材，如果標(biāo)準(zhǔn)中未對其毒性成分進(jìn)行研究或限度考察的，應(yīng)該增加其毒性成分控制的方法并提交相應(yīng)申報(bào)資料”。2019年6月，國家藥審中心《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，明確提出“處方中飲片若源自毒性藥材……應(yīng)制定其限量檢查項(xiàng)”[8]。可見，毒性藥材的質(zhì)量控制問題已被提上中藥新藥研究的重要議程。目前，無論是藥典或是地方標(biāo)準(zhǔn)，收載的毒性藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚存在局限性，《中國藥典》2015年版中收載的1種大毒中藥、14種有毒中藥、18種小毒中藥均沒有含量測定項(xiàng)[9]，地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中多數(shù)毒性藥材也未建立毒性成分的質(zhì)控方法。此外，毒性藥材的限量檢查方法也受對照品來源短缺的限制。中國食品藥品檢定研究院提供的法定對照品僅涉及《中國藥典》收載且有含量測定項(xiàng)的品種，對于其他毒性藥材中毒性成分的限量檢查，無論是從其他市售渠道購買對照品或自行分離、鑒定、標(biāo)定，均難度較高，耗時(shí)較長。因此，若能設(shè)立統(tǒng)一的毒性中藥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，引入先進(jìn)的檢測技術(shù)手段提高藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并加強(qiáng)毒性成分對照品的供應(yīng)，簡化其標(biāo)定細(xì)則，勢必能更加有效、合理地推進(jìn)含毒性藥材的中藥新藥研究。1.3其他問題。藥材研究是新藥研發(fā)的源頭，并貫穿整個(gè)新藥研發(fā)全過程。只有將藥材源頭控制、生產(chǎn)過程控制與最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制相結(jié)合才能保證藥品的均一穩(wěn)定。目前許多藥材的采收、炮制等過程研究不充分、不全面使得藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，成為高品質(zhì)中藥新藥研究的一大阻礙。不同采收時(shí)間的同種藥材在某些成分的含量上可能會(huì)有差異，如馮帥等[10]發(fā)現(xiàn)連翹中有效成分的含量與采收期有一定相關(guān)性：連翹苷、連翹酯苷A的含量于7月上旬時(shí)采收最高，之后呈下降趨勢；張淑蓉等[11]通過氣相色譜法對8批不同采收期的連翹藥材中揮發(fā)油出油率及α-蒎烯和β-蒎烯的含量進(jìn)行測定，也發(fā)現(xiàn)7月中下旬最高。因此，在復(fù)方新藥的藥材研究中，當(dāng)采收時(shí)間對藥材質(zhì)量有影響時(shí)，可增加對采收時(shí)間的考察，明確采收期，以保證藥材品質(zhì)。另外，對同一飲片的炮制普遍存在“一藥多法”“各地各法”現(xiàn)象，炮制工藝判定的標(biāo)準(zhǔn)也存在差異。如玄參的飲片炮制，浙江、天津等省市中藥飲片炮制規(guī)范為切片，江蘇、山東等省中藥飲片炮制規(guī)范中規(guī)定切薄片，湖南省和江西省要求為斜切薄片，北京市和浙江省則要求為切厚片。全國市場流通的玄參飲片規(guī)格較為混亂，不同的加工方式導(dǎo)致性狀差異較大，不同的炮制方法也使飲片中有效成分的含量不同，如浙江省和天津市的含量測定指標(biāo)成分與《中國藥典》2015年版一致，規(guī)定以哈巴苷和哈巴俄苷總量計(jì)不得少于0.45%，湖北、廣東省則以哈巴俄苷計(jì)不得少于0.05%，上海市規(guī)定哈巴俄苷不得少于0.04%[12]。針對以上問題，國家中醫(yī)藥管理局正組織修訂《全國中藥飲片炮制規(guī)范》，完善藥材的炮制工藝、輔料用法用量，并制定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證中藥飲片的質(zhì)量。此外，藥材研究還應(yīng)根據(jù)《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》[5]中“保障中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用……涉及瀕危野生動(dòng)植物的應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定”的要求，關(guān)注藥材資源的可持續(xù)利用以及使用野生藥材的合法性和必要性問題。

2工藝研究中需關(guān)注的問題

2.1提取工藝路線的確定。中藥復(fù)方新藥處方中各藥味所含化學(xué)成分復(fù)雜、理化性質(zhì)各異，為了提高療效、減小劑量、便于制劑成型，藥材需經(jīng)過提取、純化等處理。《中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005年版中指出工藝路線的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證安全性和有效性為前提，一般應(yīng)考慮處方的特點(diǎn)和藥材的性質(zhì)，制劑的類型和臨床用藥要求，大生產(chǎn)的可行性和生產(chǎn)成本以及環(huán)境保護(hù)的要求[13]。而提取工藝的路線設(shè)計(jì)直接關(guān)系到藥材的利用率和制劑工藝開展的難易，在中藥新藥的研發(fā)過程中，工藝路線的確定存在以下問題應(yīng)予以關(guān)注：①未對處方中含揮發(fā)性成分的藥材進(jìn)行揮發(fā)油的提取工藝研究；②僅以化學(xué)指標(biāo)作為依據(jù)來確定提取工藝路線。對于含揮發(fā)性成分藥材的處方，若已明確具有藥效作用時(shí)，現(xiàn)代工藝路線設(shè)計(jì)中應(yīng)單獨(dú)提取揮發(fā)油，并對工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。最常用的水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油時(shí)，存在實(shí)驗(yàn)室小試提取確定的工藝參數(shù)與中試及生產(chǎn)規(guī)模不匹配的問題。生產(chǎn)規(guī)模提取時(shí)對揮發(fā)油的收集裝置要求很高，氣壓大或冷凝效果不好時(shí)，油水分離難度大，揮發(fā)油的提取收率低，甚或只能收集到芳香水。因此，在藥學(xué)研究中，可根據(jù)藥材的理化性質(zhì)采用不同方法提取揮發(fā)油，如超臨界CO2萃取、油脂吸附法等。鄭鵬等[14]比較了水蒸氣蒸餾（SD）法與提取-共沸精餾耦合技術(shù)（WER）提取枳殼、香附中的揮發(fā)油，發(fā)現(xiàn)與SD法相比，WER法提取的揮發(fā)油品相更好、得率更高，化學(xué)成分的含量也較高。但SD具有設(shè)備簡單、操作安全、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，若能夠在對提取裝置稍作改進(jìn)、提高揮發(fā)油收率和質(zhì)量的基礎(chǔ)上再進(jìn)行應(yīng)用，也非常經(jīng)濟(jì)可行。另外，當(dāng)處方來源于名醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方或民間驗(yàn)方，尤其是當(dāng)主要藥效作用化學(xué)成分的提取方法與傳統(tǒng)工藝制法相矛盾或處方中某些藥味的理化性質(zhì)、藥理作用的研究報(bào)道較少時(shí)，通常需設(shè)計(jì)多條工藝路線，結(jié)合初步藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定合適的工藝路線。如“健脾理氣顆粒”為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院用于治療原發(fā)性肝癌的常用方劑，吳洪斌等[15]設(shè)計(jì)了5條不同生產(chǎn)工藝路線考察健脾理氣顆粒對H22肝癌小鼠的抑瘤作用，并根據(jù)藥效學(xué)的主要指標(biāo)抑瘤率確定了最佳提取工藝路線。可見，藥效學(xué)指標(biāo)對工藝路線的篩選具有重要的指導(dǎo)作用，一定程度上保證研發(fā)藥物的有效性。2.2工藝評價(jià)指標(biāo)的選擇。工藝研究過程中質(zhì)量控制的評價(jià)指標(biāo)既是考察工藝路線合理性的重要因素，也是確定工藝參數(shù)的主要手段，應(yīng)科學(xué)、穩(wěn)定、可控，并能對處方工藝作出合理判斷。在中藥復(fù)方新藥研究中，選擇工藝評價(jià)指標(biāo)主要存在以下問題：首先，含有毒性藥材的處方，未選擇與安全性相關(guān)的指標(biāo)成分。某復(fù)方新藥處方中含有苦參，其中化學(xué)成分苦參堿和氧化苦參堿可能誘發(fā)肝毒性、神經(jīng)毒性和胃腸道毒性，在工藝評價(jià)指標(biāo)的選擇時(shí)，應(yīng)對其毒性成分的轉(zhuǎn)移率進(jìn)行考察，充分考慮“毒效平衡”，并在此基礎(chǔ)上確定提取工藝路線。但是，國家藥品審評中心2008年電子期刊中指出：“當(dāng)有效成分或毒性成分含量很低（低于制劑的萬分之一）時(shí)，其作為工藝路線篩選的指標(biāo)成分可控性差，也不宜選擇”[16]。其次，只選擇單一指標(biāo)對工藝進(jìn)行評價(jià)，易造成評價(jià)結(jié)果的片面性和局限性。但馮怡等[17]也指出，指標(biāo)成分并不是越多越好，如某中藥復(fù)方中含有川芎、赤芍和女貞子3味藥材，分別選取其指標(biāo)成分阿魏酸、芍藥苷和特女貞苷進(jìn)行該中藥復(fù)方提取工藝的研究，發(fā)現(xiàn)隨著煎煮時(shí)間延長，特女貞苷的轉(zhuǎn)移率顯著提高，芍藥苷的轉(zhuǎn)移率基本不變，而阿魏酸轉(zhuǎn)移率反而下降；可能是由于阿魏酸受熱不穩(wěn)定，難以合理指導(dǎo)并跟蹤水煎煮工藝。總之，需要牢牢把握中藥制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，圍繞中藥提取、濃縮、醇沉、干燥等過程，認(rèn)真分析和研究處方中每個(gè)藥味的性質(zhì)及主成分的相互作用，綜合考慮藥物的安全性和有效性，才能對中藥復(fù)方新藥研究中的工藝評價(jià)指標(biāo)作出合理的選擇。2.3劑型的選擇。合理的劑型能夠保證藥物療效，也是影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定的重要因素。梁代陶弘景指出“疾有宜服丸者、服散者、服湯者、服酒者、服膏煎者，亦兼參用所病之源以為其制也”，肯定了劑型選擇的重要性。中藥傳統(tǒng)劑型以湯劑最早，后出現(xiàn)丸、散、膏、酒劑，近年來研制出片劑、膠囊劑、膜劑等劑型，促進(jìn)了中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，但由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜、靶點(diǎn)作用不清、生物利用度低等特點(diǎn)，限制了劑型的選擇。對口服制劑來說，目前仍存在劑型單一的現(xiàn)狀，以顆粒劑和口服液居多。因中藥復(fù)方普遍服用量大，提取物易吸潮、黏性大，選擇片劑、膠囊劑可能存在制劑載藥量低、成型困難、穩(wěn)定性差等缺陷，也制約了其他如微球、滴丸等現(xiàn)代劑型在中藥復(fù)方領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，若能運(yùn)用一些新輔料、新技術(shù)、新設(shè)備加強(qiáng)對中藥傳統(tǒng)劑型的研究，解決制劑中存在的問題，并嘗試選擇更多合適的新劑型，將為中藥制劑的現(xiàn)代化發(fā)展開辟更多路徑。2.4其他問題。工藝研究決定中藥復(fù)方新藥制劑上市后工業(yè)化生產(chǎn)的可行性、穩(wěn)定性和可持續(xù)性。研究過程還應(yīng)對工藝條件的篩選方法、制劑成型工藝研究中輔料的選擇等問題進(jìn)行關(guān)注。目前中藥復(fù)方新藥的工藝研究過程中，工藝條件的篩選方法比較單一，多采用單因素考察、正交試驗(yàn)等方法；應(yīng)走出單一的評價(jià)模式，盡可能借鑒其他相關(guān)學(xué)科的技術(shù)和方法，對中藥復(fù)方制劑工藝進(jìn)行多角度、全方位的全面綜合考察。汪露露等[18]對復(fù)方虎杖方進(jìn)行研究時(shí)，建立了指紋圖譜與主成分分析（PCA）相結(jié)合的提取工藝研究方法，既全面考察了藥材提取情況，又簡化了數(shù)據(jù)。中藥復(fù)方的制劑成型工藝研究中，可供選擇的輔料種類較少，對新輔料的適應(yīng)性研究有限等，一定程度上阻礙了中藥復(fù)方在制劑成型工藝上的創(chuàng)新。應(yīng)加強(qiáng)中藥復(fù)方與常用輔料相容性研究，并在滿足制劑成型、穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，探尋并開發(fā)適用于中藥復(fù)方的新輔料。杜平等[19]在制備芍藥甘草胃漂浮緩釋片時(shí)，選用殼聚糖為輔料，所得片劑成型性好，解決了中藥浸膏黏性強(qiáng)、制劑成型困難的問題。長期以來，中藥制劑均是采用傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式進(jìn)行，產(chǎn)品質(zhì)量多依賴于終端控制而忽略過程控制，研發(fā)理念也較少考慮工藝過程對產(chǎn)品最終質(zhì)量的影響，不能預(yù)判工藝過程中可能發(fā)生的問題，很難找到影響工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵可控點(diǎn)。現(xiàn)今，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念已逐步應(yīng)用于中藥制劑工藝研究中，通過解析制劑原料的吸濕性、黏性、流動(dòng)性、粒徑等物理屬性，在此基礎(chǔ)上開展成型工藝與制劑質(zhì)量之間的相關(guān)性研究，不僅可以科學(xué)、合理的設(shè)計(jì)中藥制劑成型工藝，確定工藝參數(shù)，擺脫制劑工藝研究主要憑借經(jīng)驗(yàn)，缺少數(shù)據(jù)和理論支撐的局面，還能從中發(fā)現(xiàn)影響制劑質(zhì)量的可能因素，預(yù)測中試及生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的問題，節(jié)省研發(fā)費(fèi)用，為生產(chǎn)進(jìn)入過程可控階段奠定研究基礎(chǔ)[20]。

3中試研究中需關(guān)注的問題

中試研究是對實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控[21]。中藥復(fù)方新藥制備工藝的中試放大研究應(yīng)重點(diǎn)2方面：①工藝參數(shù)：因中試設(shè)備和場所與實(shí)驗(yàn)室不同，實(shí)驗(yàn)室小試獲得的最佳工藝參數(shù)在中試生產(chǎn)時(shí)需適當(dāng)調(diào)整。如在升溫反應(yīng)或預(yù)處理時(shí)應(yīng)考慮升溫效率，若中試升溫效率較高可適當(dāng)減少提取時(shí)間。②設(shè)備：中試與小試設(shè)備功能雖然相同，但工作原理和效率存在差異，中試放大過程需根據(jù)實(shí)際情況重新確定工藝參數(shù)。如孫錦[22]對雙參通冠膠囊進(jìn)行工藝放大研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，大孔樹脂精制洗脫過程中，丹酚酸類成分的轉(zhuǎn)移率與小試差別較大，根據(jù)中試大孔樹脂柱的參數(shù)重新對上樣量進(jìn)行考察后，丹酚酸類成分的轉(zhuǎn)移率可穩(wěn)定在85%左右。又如筆者參與研發(fā)的復(fù)方新藥品種”清喉咽含片”，小試時(shí)采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀對濃縮工藝進(jìn)行考察，確認(rèn)相對密度為1.34，而中試生產(chǎn)中濃縮設(shè)備則為單效濃縮器，當(dāng)相對密度大于1.2時(shí)物料會(huì)嚴(yán)重掛壁、結(jié)塊，耗損量極大。由此可見，要使中試研究順利開展，在小試階段就應(yīng)了解生產(chǎn)設(shè)備及技術(shù)需求，預(yù)判生產(chǎn)中的不確定因素，使工藝路線與參數(shù)盡可能適應(yīng)中試生產(chǎn)要求。此外，嚴(yán)格執(zhí)行工藝步驟和操作規(guī)程，并做好中間體的質(zhì)量控制，也是中試研究得以順利開展的重要保障。

4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中需關(guān)注的問題

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。藥物在研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制定出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。中藥制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目應(yīng)包含藥典中相應(yīng)制劑通則項(xiàng)下的基本項(xiàng)目，除此之外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝等制定其他的檢查項(xiàng)目。如在骨疏康膠囊[23]制法中使用大孔樹脂進(jìn)行分離純化，故在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)中增加了“殘留樹脂有機(jī)物”的檢查，采用氣相色譜法對苯、二甲苯、正己烷等進(jìn)行測定并規(guī)定限度；甘露消毒丸[23]中含有礦物藥滑石，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中依據(jù)藥典通則的方法對重金屬和砷鹽進(jìn)行了檢查，規(guī)定本品含重金屬和砷鹽均不得超過10mg/kg；活血壯筋丸[23]含有毒性藥味附子，采用高效液相色譜（HPLC）法對毒性成分雙酯型生物堿進(jìn)行限量檢查，規(guī)定本品每丸含雙酯型生物堿總量不得超過10μg。含量測定是評價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)多批樣品的實(shí)測值確定含量的限度。目前，大部分中藥制劑含測指標(biāo)只規(guī)定了下限，2019年6月《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿提出復(fù)方新藥的含測指標(biāo)應(yīng)確定合理的含量范圍[8]，為中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定指出了更加明確的方向。如金關(guān)片原標(biāo)準(zhǔn)采用HPLC法測定雷公藤甲素的含量，每片限度為1.0～10.0μg，羅亞玲等[24]重新生產(chǎn)10批樣品并測定后發(fā)現(xiàn)，每片含量為1.4～2.1μg，故將其限度修訂為每片1.0～5.0μg，更加合理地制定了含量限度范圍。總之，中藥化學(xué)成分復(fù)雜，其質(zhì)量控制是一個(gè)系統(tǒng)的、復(fù)雜的過程，同時(shí)也是動(dòng)態(tài)的、不斷完善的過程。中藥復(fù)方新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)盡可能全面，以便從不同角度有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

5穩(wěn)定性研究中需關(guān)注的問題

穩(wěn)定性研究是通過考察在不同環(huán)境條件下，藥品特性隨時(shí)間變化的趨勢，發(fā)現(xiàn)藥物不穩(wěn)定的因素，找到影響藥物穩(wěn)定性的原因并加以控制[25]，提高藥品質(zhì)量，并為生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、貯藏條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。針對藥品處方、制備工藝以及劑型等因素，科學(xué)合理的設(shè)計(jì)試驗(yàn)內(nèi)容是穩(wěn)定性研究的關(guān)鍵。如合劑等多劑量包裝的藥品，在初次使用開啟后有一定的使用期限，應(yīng)針對包裝開啟后的樣品增加相應(yīng)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，這部分實(shí)驗(yàn)在新藥研究中容易被忽略。另外，根據(jù)《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)采用25℃/相對濕度（RH）60%的條件，而《中國藥典》2015年版凡例中明確常溫系指10～30℃，若僅考察藥物在25℃/RH60%條件下長期穩(wěn)定性，只能將貯藏條件確定為“陰涼處”，而不能“常溫”貯存。因此，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，可適當(dāng)延長30℃以內(nèi)中間條件的考察時(shí)間，為有效期內(nèi)貯藏條件溫度的確定提供依據(jù)。如某顆粒劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，設(shè)計(jì)30℃/RH65%中間實(shí)驗(yàn)條件，在加速實(shí)驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行長期實(shí)驗(yàn)考察至24個(gè)月，結(jié)果該藥品在25℃/RH60%和30℃/RH65%2個(gè)條件下，考察項(xiàng)目在24個(gè)月均未發(fā)生顯著變化，穩(wěn)定性較好，故該藥品的貯藏條件可確定為常溫（30℃）。目前，中藥復(fù)方新藥的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究水平已得到較大提高，但仍然有一些問題需要進(jìn)一步探索和完善，如穩(wěn)定性結(jié)果評價(jià)中“顯著差異”如何界定，藥品與包材相容性實(shí)驗(yàn)如何考察等[26]。另外，2015年1月《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》已修訂執(zhí)行，而針對中藥品種的《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》現(xiàn)行有效版本卻仍為2006年，十幾年來我國中藥新藥的研發(fā)思路與方法均發(fā)生了翻天覆地的變化，為更好地適應(yīng)時(shí)代前進(jìn)的步伐、與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，滿足中藥現(xiàn)代化改革創(chuàng)新的需要，迫切期望對現(xiàn)有指導(dǎo)原則進(jìn)行更新，以規(guī)范并指導(dǎo)中藥新藥的研發(fā)。

6結(jié)語與展望

中藥復(fù)方新藥的研究是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作，仍需秉承安全有效為根本的原則，不斷加強(qiáng)藥材源頭控制，合理確定工藝參數(shù)，建立科學(xué)的檢測方法，規(guī)范中藥復(fù)方新藥的研究與開發(fā)。迄今，《藥品注冊管理辦法》已經(jīng)過多次征求意見，目前正在修訂之中，未來藥品注冊管理流程和范圍將更加明確，技術(shù)審評體系將進(jìn)一步完善，這會(huì)促進(jìn)研發(fā)理念的轉(zhuǎn)變和研究水平的提高。本文僅對中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究中的一些問題進(jìn)行了粗淺的分析，拋磚引玉，其中許多問題尚有待于進(jìn)一步研究與討論，希望能引起同行的重視與思考，共同開發(fā)出安全有效、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥復(fù)方新藥，使傳統(tǒng)中醫(yī)藥更好地為人類健康造福。

作者:郭靜 玄振玉 謝燕 單位:1.上海中醫(yī)藥大學(xué)公共健康學(xué)院 2.蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司