中藥復方治療胃癌論文

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1抑制胃癌細胞增殖

腫瘤的惡性增長是腫瘤無限增殖的結果，大量研究證明中藥可通過干擾DNA合成、影響細胞周期調控因子的表達等多種方式抑制胃癌細胞的增殖。郭曉冬等［2］發現，消痰散結方可通過抑制胃癌細胞核中PCNA表達，干擾DNA合成并影響細胞表面生長因子受體表達，降低細胞增殖活性，抑制移植瘤生長。細胞周期調控因子CyclinE，CDK2，CDK4的過度表達和(或)其抑制因子p27的表達降低或缺如，均能縮短細胞周期的G1期時間或者加速G1/S轉換，帶有惡性表達型的DNA不能檢查和修復，使細胞分化出現異常，這是腫瘤細胞，包括胃癌細胞分裂增殖的重要機制［3］。李相勇等［4］發現消痰散結方抑制細胞過度增殖的重要機制之一就是通過降低胃癌組織中細胞周期調控因子CDK4的表達而實現的；闞方巨等［5］的研究表明，中藥胃康寧可抑制胃癌細胞的增殖，其機制之一可能是減少細胞周期因子CyclinE，CDK2及其mRNA的表達，促進細胞周期抑制因子p27及其mRNA的表達。尹麗慧等［6］的研究顯示，黃芪、人參、溫莪術、藤梨根、露蜂房、蘇鐵葉、八月扎、白毛根、徐長卿等藥物組成的中藥方劑1號生藥能抑制人胃癌SGC7901細胞的增殖，且呈時間劑量依賴效應。40mg/ml中藥方劑1號作用48h后，G+M期細胞比率高達41.92％，增加了29.22％，G0/G1期的細胞比率降至43.25％(兩者與對照組相比，P<0.01)，提示中藥方劑l號能夠抑制人胃癌細胞SGC7901的體外增殖，且其作用機制可能與干擾細胞周期有關。

2誘導胃癌細胞凋亡

細胞凋亡（apoptosis)又稱程序性細胞死亡(Programmedcelldeath，PCD)，是一種受基因控制的主動的細胞死亡過程。在腫瘤的發病和增殖過程中，由于促凋亡基因的失活和抑制凋亡基因的過度表達，使腫瘤細胞凋亡減少，是腫瘤發生、發展的重要原因。研究證明，中藥復方可通過調控凋亡相關基因的表達、阻滯細胞周期等多種方式誘導腫瘤細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。趙愛光等［7］發現中藥復方胃腸安（WCA）能通過活化caspase9和caspase3而誘導人胃癌SGC7901細胞裸小鼠皮下移植瘤細胞的凋亡，其機制可能與下調stat3和bcl2的mRNA表達，抑制Pstat3和bcl2蛋白在細胞內的表達有關。余志紅等［8］用裸鼠建立原位移植人胃癌MKN45細胞模型，隨機分為模型組，金龍蛇顆粒高、中、低劑量組和5FU干預組，分別灌服不同劑量的中藥金龍蛇顆粒和5FU，結果金龍蛇高、中、低劑量組的的抑瘤率分別為68.13%，55.94%和50.31%，呈劑量依賴效應，與5FU干預組抑瘤率比較，差異無統計學意義；金龍蛇顆粒各劑量組腫瘤細胞凋亡率為22.81%~38.54%，亦呈劑量依賴效應，說明促進裸鼠原位移植人胃癌MKN45細胞凋亡是金龍蛇顆粒抗腫瘤的作用機制之一。蘇勉誠等［9］研究表明，癌寧可誘導人胃癌SGC7901細胞的凋亡，其機制與下調癌基因及細胞因子TGFβ1，Fas，FasL的表達有關。

3誘導胃癌細胞分化

誘導分化(inductionofdiferentiation)是指惡性腫瘤細胞向正常或接近正常細胞方向分化逆轉的現象［10］。誘導腫瘤細胞分化是腫瘤治療的新途徑，其特點是不殺傷腫瘤細胞，而是誘導腫瘤細胞分化成為正常或接近正常的細胞。研究證明，中藥復方也具有誘導腫瘤細胞分化的作用。李寶園［11］等采用高壓氧化亞氮(笑氣)加胸腺嘧啶脫氧核苷(TdR)雙阻斷法將MGc803細胞分別同步化于G1，S，G2，M4個時相，用中藥紫龍金和環六亞甲基二己酰胺(hexamethylenbisacelamide，HMBA)分別處理各時相細胞，結果發現紫龍金與HMBA對不同周期細胞都具有顯著的增殖抑制作用，對各周期細胞集落生長都有抑制作用，反應了生長抑制功能得到了不同程度的恢復；且除M期以外，各時相細胞無論中藥組還是HMBA組都顯著地促進微絲的組裝，且排列有序，形成顯著的應力纖維(stressfiber)結構，說明惡性細胞不同程度的向良性細胞分化。朱國福等［12］用錢氏消瘤口服液藥物血清溫育人胃癌SGC7901細胞4d后，能使該細胞形態上呈現再分化趨向，平板集落形成數顯著低于對照組，進一步研究發現，其誘導分化的機制與該方能升高SGC-7901細胞內的cAMP水平，降低cGMP水平，從而升高cAMP/cGMP比值有關。細胞與細胞之間形成的間隙連接細胞間通訊(GJIC)功能異常可促進正常細胞轉化和癌細胞生長，在腫瘤細胞中，多數缺乏縫隙連接結構和細胞間通訊功能，陳華等［13］發現，中藥癌平口服液能通過增加人胃癌BGC823細胞間的連接通訊，使其再分化。

4抑制端粒酶活性

端粒酶是一種由RNA和蛋白質組成的核糖核蛋白酶，是一種自身攜帶RNA模板的逆轉錄酶，能夠在缺少DNA模板的情況下合成端粒寡核酸片段，維持端粒的長度。正常人體細胞中端粒程序性的縮短限制了轉化細胞的生長能力，端粒酶的激活可以維持腫瘤細胞端粒的長度，從而維持腫瘤的繼續生長［14］。研究證明，中藥復方可以通過抑制端粒酶的活性而抑制腫瘤的生長。聶克等［15］用不同治則的代表方藥含藥血清作用于BGC細胞48h，以流式細胞術檢測細胞凋亡率及端粒酶活性，結果凋亡率均有不同程度增加，端粒酶活性均有不同程度降低，說明促進BGC細胞凋亡并抑制端粒酶活性可能是不同治則代表方藥抑制BGC細胞增殖的共同作用機制之一。陳華圣等［16］研究表明，人胃癌SGC7901細胞端粒酶活性有較高表達，雙苓扶正抗癌制劑可通過抑制端粒酶的活性進而發揮其抑制癌細胞增殖、誘導癌細胞凋亡等抗腫瘤作用。

5抑制胃癌細胞轉移

轉移是惡性腫瘤的重要特征，是腫瘤脫離原發部位，通過各種途徑轉移至其他組織或器官繼續生長的過程。胃癌轉移的是一個復雜的過程，近年來，中藥復方抑制胃癌轉移的機制越來越引起人們的關注。許玲［17］等建立裸鼠原位移植人胃癌模型，分為對照組、中藥消痰散結方組、化療組、聯合組，給藥三周后發現，與對照組相比，中藥消痰散結方組明顯降低了遠處淋巴結轉移率和臟器轉移率，并在不同程度上下調了ras，cerbB2，VEGF和KDR的表達，這可能是其抑制胃癌轉移的機制。消痰散結方也能提高細胞膜上中E-鈣粘素的表達，從而增強癌細胞之間的粘附，防止癌細胞脫離原發灶，抑制轉移的發生［18］，另有研究表明，中藥啟膈方也通過此機制抑制胃癌的轉移［19］；消痰散結方抑制胃癌細胞浸潤轉移的作用機理還可能與其影響膜型金屬蛋白酶（MT1MMP）的表達，減少其對細胞外基質和基底膜的降解有關［20］。代志軍等［21］也發現復方苦參注射液不同濃度處理人胃癌SGC7901細胞后，體外粘附、侵襲和運動能力均明顯減弱，其抑制作用有明顯的劑量依賴性，且發現其機制與抑制粘附分子CD44v6的表達有關。血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是一種強的促血管生成因子，對原位腫瘤的生長和轉移瘤的形成起了重要作用，研究發現，中藥復方可下調腫瘤組織VEGFmRNA及其受體KDRmRNA，FltmRNA的表達［22~24］，從而起到抗胃癌浸潤和轉移的作用。

6抑制癌基因表達

研究表明，人體某些抗癌基因(antioncogene)的失活和癌基因(oncogene)的激活以及這些變異基因的異常表達是胃癌發生和發展的最根本原因。而調控癌基因的表達是中藥復方抗癌的重要機制之一。陳華［25］發現中藥癌平口服液含藥血清可顯著抑制癌基因cerbB2的表達，這可能是其抗癌作用的機制之一。周本杰等［26，27］研究發現，N甲基N’-硝基-亞硝基胍(MNNG)所致的大鼠潰瘍性胃癌組織中P2lras，cerbB2的表達均成陽性，而復方連黛片治療組二者的表達均成陰性，且可降低MNNG所致的大鼠潰瘍性胃癌的發生率，并能改善模型大鼠的體質，說明連黛片對抗原癌基因P2lras，cerbB2的激活可能使其防治胃癌的機理之一。徐力等［28］研究證實，三物白散加味方抗癌的機理與降低人胃癌SGC7901細胞P53，Bcl2，rasP21，CD44的表達率有關。

7問題與展望

中醫藥治療胃癌的療效和優勢已得到公認，中醫藥抗胃癌的研究也成為國內外研究的熱點。但由于中藥復方成分和抗癌機理復雜，關于機制方面的實驗研究雖已取得了一定的進展，但仍存在諸多問題需要解決，今后應從以下幾方面著手。

7.1重視中醫理論的指導中醫的治療應遵循辨證論治的原則才能取得良好的效果，而應用于動物實驗的移植性胃癌動物模型無法滿足實驗對“證”的需要，使中醫的治療缺乏針對性。在忽視“證”的客觀因素下，探討中醫藥抗癌的療效和機制，將會喪失中醫固有的內涵和優勢。所以今后應加強中醫病證結合動物模型的研究，使病的模型符合中醫證型的需要，使中醫藥的治療更加有針對性。

7.2進行深入系統的研究大多數文獻中觀察的指標都比較少，缺乏深入細致的研究，研究的方劑也有限，而且大多以經驗方為主，雖然能夠在一定程度上說明中藥復方抗癌的機制，但難以從根本上闡明中藥復方治療胃癌的確切機理。筆者建議今后應對中藥復方進行深入、系統的研究，加強經典方劑的研究，以逐步闡明中藥抗胃癌的機理。

7.3改進研究方法中藥有其自身的特點，所以其研究方法需進一步改進，使其更能符合中醫的特點。如MTT法，雖已成為公認的驗證藥物敏感性的實驗，但是否適合于中藥實驗，是否能驗證中藥抗癌的效果，值得商榷。因為有些中藥是直接誘導細胞凋亡或者殺傷細胞，有些是通過調整機體的功能，間接的抑制細胞生長或誘導細胞凋亡。又如中藥血清，在體外研究時較中藥原藥更符合中醫治療的特點，盡管目前還存在諸多爭議，但值得深入研究。

7.4重視中藥毒副作用的研究中藥雖具有低毒的特點，但并不是沒有毒副反應。大多數文獻均只報道了中藥具有良好的治療作用，但在取得良好效果的同時，是否也增加了藥物的毒副反應，對此，文獻中鮮有報道。作為藥物，不管是中藥還是西藥，都存在毒副反應的問題［29］。今后應加強對中藥毒副反應的研究，使其能更好的服務于臨床。

綜上所述，中藥復方抗胃癌機制的實驗研究雖然取得了一定進展，但研究仍不夠深入，仍存在許多無法解決的問題。相信隨著分子生物學、中藥藥理學以及對中醫證型研究的深入，中藥復方抗胃癌的機理會逐漸闡明，中醫藥定能在胃癌的治療中發揮更大的作用。

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【摘要】中醫藥是我國獨有的醫療優勢，中醫藥治療已成為胃癌綜合治療的重要手段之一，可明顯提高患者的生活質量，延長生存期。中藥復方是在中醫辨證論治的基礎上進行的組方，最能體現出中醫的特色與優勢。近年來，中藥復方治療胃癌機制的實驗研究取得了很大進展，研究表明，中藥復方可通過抑制胃癌細胞增殖，誘導胃癌細胞凋亡和分化，抑制胃癌細胞轉移，調控多種癌基因表達等多種方式產生抗癌作用。文章就目前中藥復方治療胃癌機制的實驗研究進展作一綜述。

【關鍵詞】胃癌中藥復方實驗機制