中藥復方對一氧化氮調節(jié)研究論文

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摘要：血管內環(huán)境的健康主要依賴于內皮細胞的良好功能，而一氧化氮（NO）在維護血管內皮功能、構筑健康血管內環(huán)境過程中起到了重要作用。中藥復方是中醫(yī)藥學發(fā)揮其治療作用的巨大優(yōu)勢，且因其化學組分的復雜性而具有多靶點的治療作用。研究表明，多種對心血管疾病具有確切療效的中藥復方能夠調節(jié)NO生物利用度、保護血管內皮功能，這可能是它們發(fā)揮治療效應的重要機制之一。文章將就近年報道的這些中藥復方作一綜述。

關鍵詞：一氧化氮中藥復方血管內皮心血管疾病

隨著1998年諾貝爾醫(yī)學和生理學獎的頒發(fā)，血管內皮細胞不再被認為只是一道血液與血管壁之間的屏障，它在維護血管自身內環(huán)境中的重要作用越來越為人注目。一氧化氮是內皮細胞行使其正常生理功能的重要信息分子，NO生物利用度的降低與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關。

1NO生物利用度與心血管疾病

目前已知血管內皮細胞具有重要的內分泌功能，由內皮細胞所分泌的活性分子物質主要用于維持血管擴張和收縮功能的平衡、血凝和抗血凝的平衡、促炎癥與抗炎癥的平衡、過氧化與抗氧化狀態(tài)的平衡，這些平衡狀態(tài)的打破被稱之為內皮功能的損傷［1，2］。由內皮細胞所生成的NO具有多種生物學效應，這主要包括［3］：通過cGMP（環(huán)鳥苷酸）途徑擴張血管，維持血管的基礎張力；抑制血小板聚集與黏附；通過干擾白細胞黏附分子CD11／CD18與內皮細胞表面形成的黏附鍵和抑制白細胞CD11／CD18表達，從而阻止白細胞與血管壁黏附；NO還能抑制平滑肌細胞DNA合成、有絲分裂以及增生。

可見NO幾乎參與了以上各個平衡狀態(tài)的維持，因此NO生物利用度的降低將直接導致內皮功能的損傷，這可以表現(xiàn)為［4～6］血管內皮依賴性舒張功能的減弱、血小板聚集的增加、白細胞與內皮細胞的黏附、血管平滑肌增生等；長期內皮功能不全［7］將導致高血壓、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病血管病變等多種疾病。因此，如何提高NO生物利用度，保護血管內皮功能，已經(jīng)成為我們研究中心和其他國際科研團體在防治心血管疾病方面的研究重點。

2中藥復方在心血管疾病治療方面的優(yōu)勢

中藥復方本身體現(xiàn)著辨證論治和整體觀念這兩個中醫(yī)藥學理論特色，是中醫(yī)藥學發(fā)揮其治療作用的巨大優(yōu)勢。中藥復方由多味藥物按照“君臣佐使”的配伍原則組方，其主要功效和疾病的辨證分型相對應；中藥復方化學組分復雜，其療效在于各組分之間協(xié)同效應的發(fā)揮從而對機體產(chǎn)生的整體調節(jié)作用。

其次，心血管疾病大多是多機制、多因素引發(fā)的慢性疾病，在發(fā)生和發(fā)展過程中往往涉及到多個器官、部位的病變和基因表達的改變，因此對機體具有多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點調節(jié)功能的中藥復方在應用于此類疾病的治療中常呈現(xiàn)較好的療效，具有特殊優(yōu)勢。

3具有NO調節(jié)作用的中藥復方

就近年所報道的對心血管疾病有確切療效，且具有NO調節(jié)作用的中藥復方，按照其主要功效，主要包括如表1所示的7類方藥。

表1具有NO調節(jié)作用的中藥復方（略）

3．1活血化淤類血府逐淤湯功善活血化淤，現(xiàn)常用于冠心病心絞痛。方中當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花活血化淤；牛膝祛淤血、通經(jīng)脈；柴胡疏肝解郁，升達清陽；桔梗合枳殼可一升一降，開胸行氣；生地合當歸養(yǎng)陰潤燥；甘草調和諸藥。張秋雁等［8］采用大鼠舌下靜脈注射垂體后葉素造成急性心肌缺血模型后，灌胃給藥桃仁、紅花不同配比的血府逐淤湯7d后，發(fā)現(xiàn)各給藥組血清NO、超氧化物歧化酶（SOD）含量均明顯提高，內皮素（ET）、丙二醛（MDA）含量顯著降低；此實驗表明不同桃仁、紅花配比的血府逐淤湯具有內皮保護作用。從目前研究來講，活血化淤類方藥是具有內皮保護功能的較大一類中藥復方。

3．2通陽散結祛痰寬胸類中醫(yī)理論認為冠心病心絞痛的發(fā)病機理主要是“本虛標實”，本虛以氣虛、陽虛為主，標實除血淤外，痰濁也至關重要。活血化淤領銜人陳可冀院士也認為在冠心病心絞痛的治療中不能僅重“化淤”，還應該重視“化痰”［9］。

瓜蔞薤白半夏湯以祛痰寬胸為主要功效。方中瓜蔞理氣寬胸，滌痰散結，為君藥。薤白通陽散結，行氣止痛；半夏燥濕化痰、消痞散結，二者共為臣藥。佐以辛散溫通之白酒，行氣活血。本方可用于冠心病心絞痛、肺動脈高壓等疾病的治療。郭書文等［10］探討NO、血小板激活因子（PAF）與缺氧性肺動脈高壓的關系及瓜蔞薤白半夏湯的作用機理時發(fā)現(xiàn)，在大鼠常壓缺氧性肺動脈高壓時，血漿中NO水平降低、PAF的含量升高；瓜蔞薤白半夏湯能明顯升高NO和降低PAF的含量，提示瓜蔞薤白半夏湯具有血管內皮的保護作用。另外連樂燊等［11］的研究表明多種瓜蔞薤白類方具有血管內皮保護功能。

3．3平肝熄風類天麻鉤藤飲是治療肝陽上亢型高血壓的有效方劑。方中天麻、鉤藤平肝熄風，用以為君。石決明功能平肝潛陽，除熱明目；川牛膝引血下行，二者共為臣藥。梔子、黃芩清熱瀉火；益母草活血利水；杜仲、桑寄生補益肝腎；夜交藤、朱茯神安神定志，均為佐藥。龔一萍等［12］在探討天麻鉤藤飲對高血壓肝陽上亢證的作用機理時，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲高劑量組能顯著升高高血壓肝陽上亢證大鼠血清NO水平，并能夠顯著降低血壓但對ET無影響，提示影響NO水平變化可能是天麻鉤藤飲的降壓機制之一，天麻鉤藤飲具有保護血管內皮功能的作用。

3．4益氣活血類補陽還五湯功善益氣活血，現(xiàn)在廣泛的應用于腦血管意外后遺癥、糖尿病、冠心病等的治療。方中重用生黃芪補氣，令氣旺血行，淤去絡通，為君藥；當歸尾活血化淤，為臣藥。赤芍、川芎、紅花、桃仁助當歸尾活血祛淤，地龍通經(jīng)活絡，均為佐藥。蔡冬梅等［13］將120例氣虛血淤型冠心病病人隨機分為單硝酸異山梨酯組（A組）、補陽還五湯組（B組）、單硝酸異山梨酯加補陽還五湯組（C組），按設計各組服藥3個月后，發(fā)現(xiàn)三組對冠心病均具有顯著的臨床療效；B組與C組治療后血漿NO含量顯著提高，提示補陽還五湯有改善血管內皮功能的作用。

3．5芳香開竅類麝香保心丸由麝香、冰片、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥組成。“不通則痛”，從中醫(yī)理論上講，麝香保心丸之所以對冠心病心絞痛確切有效主要在于“三通”：開竅以行氣而通，溫熱以祛寒而通，益氣以補虛而通。李勇等［14］在高脂血癥造成兔動脈壁NO代謝異常的動物模型上，觀察了麝香保心丸的干預作用以闡明其改善心肌血流灌注的機理。結果麝香保心丸治療組可提高動脈壁內皮型NOS基因表達的趨勢、顯著增強動脈NOS的活力、提高血漿NO代謝產(chǎn)物的水平，表明麝香保心丸的抗心肌缺血作用可能與保護動脈壁NO系統(tǒng)、維護血管內皮功能有關。

單味麝香和冰片均沒有顯著的調節(jié)NO代謝、改善內皮功能的藥理學作用；而張賜安等［15］發(fā)現(xiàn)由麝香、冰片混合而成的芳香開竅藥能夠促進腦組織血管內皮細胞產(chǎn)生NO，提示了中藥不同藥物之間協(xié)同作用的存在。

3．6補益肝腎類根據(jù)中醫(yī)理論，高血壓病的發(fā)病機理多為“本虛標實”，在本以（肝腎）陰虛、血虛為主，血壓健2號膠囊功善滋補肝腎，滋陰潛陽。方中珍珠母入腎經(jīng)滋腎陰、入肝經(jīng)清肝火、入心經(jīng)清心熱，故用為君藥。枸杞子補腎生精，龜板滋補肝腎，二者共用為臣藥。白芍滋陰柔肝，知母清三焦之火而潤燥養(yǎng)陰，二者共為佐藥。牡蠣引火下行歸腎，以為使藥。陳寧等［16］選擇原發(fā)性高血壓之陰虛陽亢型患者并用血壓健2號治療，結果血壓健2號能夠顯著降低患者血壓值，并能有效提高擴血管物質NO、降鈣素基因相關肽（CGRP）的含量，降低縮血管活性物質TXB2、血管緊張素的含量；提示血壓健2號的降壓作用可能與調節(jié)NO生物利用度有關。

3．7以蟲類藥“通絡”為治療特色的中藥復方吳以嶺教授［17］在繼承葉天士絡病理論的基礎上，認為絡脈痹阻不通為心腦血管疾病的主要和共同發(fā)病機理，使用蟲類藥逐淤、搜風“通絡”是治療的重要方法。據(jù)此吳以嶺開發(fā)了以通心絡膠囊為代表的一系列應用于心腦血管疾病治療的中藥復方。通心絡膠囊中人參益氣通絡為君。水蛭活血通絡，全蝎解痙通絡，共為臣藥。蟲逐淤通絡，蜈蚣、蟬蛻搜風通絡以解痙，赤芍涼血散血，共為佐藥。冰片芳香通竅且引藥入絡而為使藥。馮立剛［18］將68例冠心病患者隨機分為對照組和通心絡膠囊組，治療8周后發(fā)現(xiàn)通心絡組與治療前相比血液ET水平明顯下降，NO水平明顯升高；而服用復方丹參片的對照組治療前后卻無顯著性差異，提示通心絡膠囊對冠心病患者血管內皮功能有保護作用。

3．8其它另外，以益氣養(yǎng)陰為主要功效的參麥注射液［19］、溫陽利水為主要功效的肺心平［20］、清熱解毒為主要功效的黃連清降合劑［21］、益氣健脾為主要功效的健脾降糖飲［22］、補血益氣為主要功效的心脈神口服液［23］、溫腎暖脾回陽救逆作用的四逆湯等［24］均具有調節(jié)NO的作用，提示中醫(yī)藥在治療保護血管內皮方面具有巨大的潛能。

4結語

NO生物利用度的降低參與了眾多心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，對血管舒張因子NO進行調控、保護血管內皮功能也成為治療心腦血管疾病的熱點。祖國醫(yī)學博大精深，中藥復方體現(xiàn)著中醫(yī)藥學辨證論治和整體觀念兩大基本特點，通過中藥復方對NO進行調控、保護血管內皮功能，在治療心腦血管疾病方面有著廣闊的應用前景。

根據(jù)中醫(yī)理論，高血壓、冠心病和出血性、缺血性腦血管疾病的發(fā)病機理多為“本虛標實”。本虛可有陰虛、陽虛、氣虛和血虛；標實主要有痰、淤、風、火。高血壓和出血性、缺血性腦血管病以在本以（肝腎）陰虛、血虛為主，在標有痰、淤、風、火；而冠心病以（心腎）陽虛、（心腎）氣虛為主，在標以痰濁和淤血為要。

以心腦血管疾病的中醫(yī)學發(fā)病機理為著眼點，我們可以找到大多數(shù)具有內皮保護功能的中藥復方應用于心腦血管疾病治療并具有確切療效的理論依據(jù)。如活血化淤類中藥復方主要針對“淤”這一“標實”，而淤血參與了以上各種心腦血管疾病的發(fā)生；以通陽散結、祛痰寬胸為主要功效的瓜蔞薤白半夏湯等及溫通心陽、芳香開竅的麝香保心丸主要用于心陽不振，淤、痰濁痹阻心脈的冠心病心絞痛的治療；以平肝熄風作為主要功效的天麻鉤藤飲具有保護血管內皮的作用，目前報道主要用于辨證屬肝陽上亢型高血壓的治療；吳以嶺教授認為絡脈痹阻不通為多種心腦血管疾病的主要和共同發(fā)病機理，目前研究表明多種使用蟲類藥以“破血逐淤通絡”的中藥復方具有血管內皮保護作用；許多補益肝腎類中藥具有內皮保護作用，而肝腎不足，尤其是肝腎陰虛被認為是高血壓和出血性、缺血性腦血管病的根本病機。

綜上所述，近幾年在中藥復方調節(jié)NO、保護內皮功能方面取得了重大進展，筆者認為今后可以從以下幾個方面加深研究：

①深入研究中醫(yī)基礎理論，注重理論繼承、創(chuàng)新，以不斷發(fā)展和創(chuàng)新的中醫(yī)理論為出發(fā)點發(fā)掘更多的具有內皮保護功能的中藥復方；②堅持辨證論治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“辨證”優(yōu)勢。上述具有NO調節(jié)作用的中藥復方在應用于臨床時均具有相對應的證型。我們在中醫(yī)理論的指導下對心血管疾病進行辨證分型，而針對此種證型療效確切的中藥復方有可能是通過調節(jié)NO來實現(xiàn)的，這將為我們篩選具內皮保護功能的藥物提供廣闊的復方資源和堅實的中醫(yī)理論基礎；③進一步研究中藥復方對NO信號傳導通路的影響，將中藥復方的現(xiàn)代作用機理和NO下游信號傳導通路相聯(lián)系。著名的“偉哥”便是通過抑制5型磷酸二酯酶（PDE－5）［25］而使血液中cGMP濃度升高，發(fā)揮其擴張血管、增強陰莖勃起之功。NO下游信號通路中還有多個潛在的藥物作用靶點，將組分復雜的中藥復方與NO下游藥物靶點相結合，有可能會導致更多新藥的開發(fā)；④最新研究表明eNOS脫偶聯(lián)［26，27］（eNOSuncoupling）是導致NO生物利用度降低的主要原因，而氧化應激（ROS）水平增高、L－Arg和NOS輔助因子四氫生物喋呤（BH4）不足是其發(fā)生的機制；其中血管壁NADPH氧化酶［28］、L－Arg合成、分解、轉運［29］相關蛋白和BH4合成、補救相關酶［30］的表達或（和）活性異常與eNOS脫偶聯(lián)的發(fā)生關系密切，然而從未有人將中藥復方與eNOS脫偶聯(lián)這一多因素導致的病理現(xiàn)象相關聯(lián)。我們認為深入考察上述不同功效的中藥復方對eNOS脫偶聯(lián)的逆轉作用和逆轉機制的異同，不僅將使中藥復方作用機制的研究更加系統(tǒng)化和深入化，還將引導人們更多的思考中藥方劑配伍的理論和優(yōu)勢。

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