精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系的建設(shè)與實(shí)踐

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摘要:目的為臨床合理用藥和精準(zhǔn)用藥服務(wù)提供參考。方法構(gòu)建基于治療藥物監(jiān)測(cè)的全科室精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系，并持續(xù)改進(jìn)，包括規(guī)范臨床取樣時(shí)間點(diǎn)及樣本檢測(cè)時(shí)間，多重技術(shù)驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度，異常檢測(cè)數(shù)值的藥學(xué)追蹤與個(gè)體化用藥報(bào)告出具，構(gòu)建精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系，開(kāi)展樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)及個(gè)體化用藥臨床研究。結(jié)果已推進(jìn)11個(gè)品種(14個(gè)項(xiàng)目)的血藥濃度檢測(cè)，輔助26種藥物的相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)基因檢測(cè);藥師對(duì)臨床決策的干預(yù)率由2019年的60．15%升至2020年的98．78%，干預(yù)成功率由93．95%升至96．49%。結(jié)論該精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系豐富了臨床用藥的藥品知識(shí)庫(kù)與規(guī)則知識(shí)庫(kù)，有助于制訂個(gè)體化用藥方案，可更好地服務(wù)于臨床治療。

關(guān)鍵詞:治療藥物監(jiān)測(cè);精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系;臨床決策;合理用藥;藥房管理

我院于2016年建立事前實(shí)時(shí)干預(yù)、事中互動(dòng)審方、事后點(diǎn)評(píng)分析的一體化用藥決策庫(kù)，并獲得美國(guó)醫(yī)療信息與管理系統(tǒng)學(xué)會(huì)(HIMSS)6級(jí)認(rèn)證[1]。審方中心的建立與實(shí)踐，對(duì)我院的閉環(huán)用藥管理提出了更高的要求，同時(shí)相依的藥物決策知識(shí)庫(kù)也需要做針對(duì)個(gè)體化用藥的相應(yīng)更新。我院傳統(tǒng)開(kāi)設(shè)的血藥濃度檢測(cè)存在不足，如血液樣本取樣時(shí)間點(diǎn)未嚴(yán)格遵守藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué))/藥理學(xué)規(guī)律，樣本檢測(cè)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確度無(wú)多重方法驗(yàn)證，只有數(shù)值結(jié)果，即無(wú)相應(yīng)追蹤，也無(wú)相應(yīng)藥學(xué)干預(yù)，如個(gè)體化用藥劑量調(diào)整，無(wú)系統(tǒng)科學(xué)的數(shù)據(jù)及樣本庫(kù)管理。2017年至2020年，在上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)(簡(jiǎn)稱衛(wèi)健委)臨床藥學(xué)重點(diǎn)專科項(xiàng)目和上海市衛(wèi)健委重要薄弱學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目的支持下，我院藥劑科在2018年12月正式上線的實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(LIS)－血藥濃度檢測(cè)的基礎(chǔ)上，借鑒國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，于臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)研究室建立了個(gè)體化用藥平臺(tái)，并進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。平臺(tái)包括血藥濃度檢測(cè)平臺(tái)、基因檢測(cè)平臺(tái)及標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)管理平臺(tái)。血藥濃度檢測(cè)儀器為6410型高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC－MS/MS)儀(安捷倫科技公司)及VIVA－E型治療藥物監(jiān)測(cè)儀(西門子＜中國(guó)＞公司);基因檢測(cè)儀器為TL998A型數(shù)字熒光分子雜交測(cè)序儀(天隆科技公司)。目前，我院LIS中已接收臨床開(kāi)具的檢測(cè)要求，并完成血藥濃度檢測(cè)600余例次，調(diào)整異常血藥濃度值并出具調(diào)整劑量建議的個(gè)體化給藥報(bào)告300余例次。血藥濃度檢測(cè)和基因檢測(cè)是個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)開(kāi)展的基石[2－3]，本研究中分析了監(jiān)測(cè)平臺(tái)的持續(xù)改進(jìn)措施，全科室精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系的構(gòu)建方法與應(yīng)用成效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1改進(jìn)措施

1．1規(guī)范取樣時(shí)間點(diǎn)及樣本檢測(cè)時(shí)間

取樣時(shí)間的規(guī)范和準(zhǔn)確直接決定了樣本檢測(cè)對(duì)臨床是否有意義。傳統(tǒng)的血藥濃度檢測(cè)項(xiàng)目并未關(guān)注特殊使用品種，也未準(zhǔn)確交代特殊采血要求，如萬(wàn)古霉素的峰/谷濃度采集時(shí)間點(diǎn);丙戊酸鈉需在藥物使用至少3d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)才可采集。統(tǒng)一并規(guī)范檢測(cè)品種的取樣時(shí)間點(diǎn)并制作成手冊(cè)，開(kāi)展交流會(huì)，了解心內(nèi)科、呼吸科、神經(jīng)內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)室、腫瘤科、婦產(chǎn)科等臨床科室的需求，并向其規(guī)范取樣時(shí)間。采用HPLC法檢測(cè)血藥濃度，在取樣后8h內(nèi)檢測(cè)完畢，系統(tǒng)上發(fā)布結(jié)果(當(dāng)天取樣當(dāng)天出結(jié)果)，極大地縮短了臨床和患者的等待時(shí)間，以及復(fù)雜疾病的用藥決策調(diào)整周期。

1．2多重技術(shù)驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確度

臨床樣本檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確度是質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。我院運(yùn)用HPLC法及酶擴(kuò)大免疫測(cè)定技術(shù)(EMIT)驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果，以比較2種分析結(jié)果的一致性。以甲氨蝶呤為例，復(fù)測(cè)71例樣本，低濃度范圍內(nèi)，上述2種測(cè)定方法的測(cè)定結(jié)果無(wú)差異，提示EMIT的交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確度高。

1．3異常檢測(cè)數(shù)值的藥學(xué)追蹤與個(gè)體化用藥報(bào)告出具

傳統(tǒng)的血藥濃度檢測(cè)項(xiàng)目通常聚焦在報(bào)告檢測(cè)值上，并未對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，治療藥物監(jiān)測(cè)研究室也未根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行追蹤。2019年1月至2020年11月，我院檢測(cè)的400余例萬(wàn)古霉素(峰/谷濃度)樣本中，對(duì)低于/高于正常值的65例患者進(jìn)行追蹤，并根據(jù)其生理學(xué)參數(shù)，結(jié)合萬(wàn)古霉素的實(shí)測(cè)血藥濃度進(jìn)行公式計(jì)算，作出用藥調(diào)整建議。

1．4構(gòu)建精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系

以阿爾茨海默病(AD)為試點(diǎn)病種，參考前期的血藥濃度和基因檢測(cè)的臨床研究結(jié)果，構(gòu)建了AD專病種的精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系，并以AD專病聯(lián)合門診為載體，將個(gè)體化用藥服務(wù)推廣至臨床[4]。臨床研究篩選出來(lái)的療效生物標(biāo)志物基因載脂蛋白E(Apoe)及CYP2D6(rs1065852)結(jié)果顯示，未攜帶ApoeE3基因型，同時(shí)具有CYP2D6＊10/＊10型的患者對(duì)多奈哌齊(DNP)的療效響應(yīng)最高。故臨床建議同時(shí)具有上述兩類基因型的AD患者選擇DNP治療[5－6]。AD專病種精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系，以AD專病聯(lián)合門診為載體，以盡早診斷、盡早治療為目的，最終優(yōu)化DNP的治療用藥規(guī)范。復(fù)制本體系的成功模式，并推廣至其他專病的精準(zhǔn)用藥門診，如腫瘤藥學(xué)門診、抗凝藥學(xué)門診[2]。

1．5開(kāi)展樣本庫(kù)、數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)及個(gè)體化用藥臨床研究

科學(xué)、規(guī)范管理的樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)是本平臺(tái)建設(shè)與實(shí)踐的重要組成。本系統(tǒng)在完成血藥濃度檢測(cè)后，按治療藥物監(jiān)測(cè)研究室的編號(hào)記錄患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、科別、ID號(hào)、診斷、檢測(cè)藥物、與疾病相關(guān)的生化指標(biāo)，以及患者血液樣本的基本信息，如全血/血清/血漿及何種抗凝劑、體積，按樣本號(hào)和檢測(cè)藥物的類別分類納入樣本電子數(shù)據(jù)庫(kù)，血液樣本按電子數(shù)據(jù)庫(kù)的編號(hào)納入樣本庫(kù)，儲(chǔ)存于－80℃冰箱。

2應(yīng)用成效

2．1藥師對(duì)臨床決策的干預(yù)率

推進(jìn)了11個(gè)品種(14個(gè)項(xiàng)目)的血藥濃度檢測(cè)，輔助26種藥物的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥效學(xué))(PD/PD)基因檢測(cè)。本項(xiàng)目基于治療藥物監(jiān)測(cè)和個(gè)體化用藥平臺(tái)，對(duì)輔助臨床的用藥決策及個(gè)體化用藥已取得明顯成效。藥師基于個(gè)體化用藥平臺(tái)對(duì)每個(gè)異常值患者進(jìn)行了藥學(xué)追蹤，追蹤指標(biāo)包括用藥時(shí)間、頻次、劑量、合并用藥、抽血時(shí)間點(diǎn)。具體如下:1)對(duì)抽血不規(guī)范或不合理用藥造成的異常值進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，告知臨床，規(guī)范后再次檢測(cè);2)記錄患者生理、遺傳、病理或不明原因造成的血藥濃度異常值，并輔助相關(guān)PK/PD基因檢測(cè)，部分通過(guò)公式計(jì)算萬(wàn)古霉素、華法林血藥濃度，給予臨床個(gè)體化用藥報(bào)告，輔助醫(yī)師調(diào)整用藥方案?；诒鞠到y(tǒng)給予臨床的個(gè)體化用藥建議，藥師對(duì)臨床決策的干預(yù)率由2019年的60．15%升至98．78%，干預(yù)成功率由93．95%升至96．49%。

2．2新技術(shù)項(xiàng)目成果輻射六院醫(yī)聯(lián)體集團(tuán)

我院藥劑科依托本項(xiàng)目的建設(shè)形成了6個(gè)具有醫(yī)院特色的臨床藥學(xué)服務(wù)重點(diǎn)發(fā)展方向，包括心內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)室、骨科、呼吸內(nèi)科，創(chuàng)立了新的精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)模式，構(gòu)建了基于精準(zhǔn)藥學(xué)的個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)平臺(tái)。此外，本團(tuán)隊(duì)相關(guān)個(gè)體化給藥科研轉(zhuǎn)化成果豐碩，獲得了3項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金，7項(xiàng)臨床類研究課題;科室或與臨床合作發(fā)表臨床類SCI論文7篇，中文核心期刊論文4篇。血藥濃度監(jiān)測(cè)項(xiàng)目涵蓋我院及醫(yī)療聯(lián)合體(簡(jiǎn)稱醫(yī)聯(lián)體)醫(yī)院，醫(yī)聯(lián)體集團(tuán)相關(guān)部門多次組織藥學(xué)團(tuán)隊(duì)來(lái)我院調(diào)研、參觀、交流，并選送進(jìn)修。為醫(yī)聯(lián)體區(qū)域內(nèi)合理用藥、精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型建設(shè)提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。血藥濃度監(jiān)測(cè)及個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的品種包括華法林、丙戊酸鈉、卡馬西平、環(huán)孢素(峰/谷濃度)、他克莫司(峰/谷濃度)、甲氨蝶呤(0，12，24，48，60，72h)及特殊使用級(jí)抗菌藥物，如萬(wàn)古霉素峰/谷濃度、美羅培南、替考拉寧、伏立康唑、利奈唑胺等。2019年，我院醫(yī)聯(lián)體集團(tuán)送檢樣本32例，占總檢測(cè)數(shù)的6．0%;2020年，送檢樣本15例，占總檢測(cè)數(shù)的2．6%。2．3衍生精準(zhǔn)藥學(xué)體系———精準(zhǔn)藥學(xué)門診AD專病聯(lián)合門診、腫瘤藥學(xué)門診、抗凝藥學(xué)聯(lián)合門診吸引了上海市其他醫(yī)院的藥師的多次來(lái)院參觀、學(xué)習(xí)。其中，腫瘤藥學(xué)門診為上海市第1個(gè)藥學(xué)專病門診。2．4開(kāi)展多次臨床合作?？乒沧R(shí)會(huì)和行業(yè)交流我院治療藥物監(jiān)測(cè)研究室開(kāi)展院內(nèi)?？坪侠碛盟幑沧R(shí)會(huì)6次;并在2018年至2020年上海市醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)年會(huì)作關(guān)于個(gè)體化用藥為主題的經(jīng)驗(yàn)分享和交流，獲得同行的一致好評(píng)。

3討論

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革進(jìn)程的深入，人們對(duì)醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的訴求日益提高，尤其對(duì)醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)水平提出了更高層次的要求，廣大醫(yī)院藥學(xué)工作者也一直致力于醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)新模式的探索和實(shí)踐[7]。2016年，中共中央、國(guó)務(wù)院聯(lián)合發(fā)布了《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》[8]，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為新的醫(yī)學(xué)模式。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的大力推廣與應(yīng)用，直接加速醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)向“以個(gè)體為中心”的精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)方向轉(zhuǎn)型[9]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)開(kāi)展了多模式的“精準(zhǔn)藥學(xué)”的探索，如結(jié)合基因組學(xué)踐行精準(zhǔn)藥學(xué)的服務(wù)模式[10－11]，?？婆R床藥學(xué)的精準(zhǔn)藥學(xué)探索，以及基于大數(shù)據(jù)開(kāi)展了精準(zhǔn)藥學(xué)的數(shù)據(jù)整理[12]。以基因檢測(cè)、血藥濃度監(jiān)測(cè)為主要技術(shù)手段的全科室精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)已在醫(yī)院藥學(xué)中展現(xiàn)出了巨大的發(fā)展?jié)摿13]，但目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院藥劑科仍在摸索階段或開(kāi)展初期，并未大規(guī)模應(yīng)用并實(shí)踐[14]。我院個(gè)體化用藥平臺(tái)與精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)平臺(tái)相比更具特色。1)個(gè)體化用藥平臺(tái)及精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系與科室的實(shí)時(shí)審方平臺(tái)互為補(bǔ)充[1，15];2)基于治療藥物監(jiān)測(cè)的個(gè)體化用藥平臺(tái)豐富了審方平臺(tái)的藥品知識(shí)庫(kù)、規(guī)則知識(shí)庫(kù)，并給予個(gè)體化用藥的決策幫助，降低了藥物相關(guān)醫(yī)療事故發(fā)生率，為藥物治療提供更精確的指導(dǎo)，縮短了復(fù)雜疾病患者的平均住院時(shí)間;3)在傳統(tǒng)臨床樣本治療藥物檢測(cè)的基礎(chǔ)上，與臨床科室一起進(jìn)行相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)新的治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)及確定新的治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，有助于確定更靈敏、可靠的藥物療效和安全性評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物，對(duì)臨床個(gè)體化用藥意義重大;4)推廣應(yīng)用至整個(gè)醫(yī)聯(lián)體，帶動(dòng)醫(yī)聯(lián)體精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系建設(shè)發(fā)展。精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)體系的構(gòu)建，提升了合理用藥水平，奠定了醫(yī)院精準(zhǔn)藥學(xué)的基石。但本平臺(tái)仍存在不足，在現(xiàn)有檢測(cè)品種的基礎(chǔ)上，將繼續(xù)擴(kuò)大臨床必要、必需檢測(cè)的品種，豐富醫(yī)院藥學(xué)的精準(zhǔn)服務(wù)。

作者：盧進(jìn) 霍炎 萬(wàn)麗麗 楊全軍 李婕 張孟琦 辛博 黃金路 郭澄 單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科