纖維化范文

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篇1

肺纖維化就是肺組織瘢痕累累，肺泡逐漸被纖維性物質(zhì)所取代，導(dǎo)致肺組織變硬、變厚，肺臟交換氧氣進入血液的能力逐步喪失；患者不同程度地缺氧而出現(xiàn)呼吸困難，病情反復(fù)發(fā)作，咳咳喘喘，痛苦不堪，直至呼吸功能衰竭而死亡。其屬于彌漫性肺間質(zhì)疾病（簡稱肺間質(zhì)病）范疇。如果把肺比喻一塊海綿的話，氧氣就是水。健康人的肺就像干凈的優(yōu)質(zhì)海綿，有很好的吸水功能，這時的呼吸是正常的。而如果海綿里吸進了膠水，海綿就會隨著膠水的凝固而變硬，此時的膠水就像肺部組織上沉積的纖維化物質(zhì)，導(dǎo)致了呼吸困難的癥狀出現(xiàn)。

肺纖維化包括特發(fā)性和繼發(fā)性兩類。所謂特發(fā)性肺纖維化就是找不到病因的肺纖維化，占所有肺纖維化患者的65%，多見于40～60歲的中老年人。繼發(fā)性肺纖維化包括炎癥后肺纖維化、藥物相關(guān)性肺纖維化、放射性肺纖維化、職業(yè)環(huán)境相關(guān)性肺纖維化以及風濕免疫性疾病導(dǎo)致的肺纖維化，尤其是風濕免疫性疾病導(dǎo)致的肺纖維化臨床較常見，其中系統(tǒng)性硬皮病肺纖維化發(fā)生率可高達90%。

2.肺纖維化的原因

導(dǎo)致肺纖維化的原因很多，常見的有環(huán)境、職業(yè)、物理和化學(xué)因素等，例如石棉、礦物粉塵，化療藥物，放射損傷，有害氣體吸入等。接觸鴿糞、動物皮毛、發(fā)霉枯草等引起的外源性過敏性肺泡炎，也可導(dǎo)致肺纖維化。一些風濕免疫性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎、硬皮病等均可伴發(fā)肺纖維化。

3.肺纖維化須預(yù)防繼發(fā)感染

目前西醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化以腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑藥為主，效果不甚理想且副作用明顯。此外，長期應(yīng)用皮質(zhì)激素可使肌體免疫力下降，使隱匿感染灶播散或誘發(fā)新的感染，而嚴重的繼發(fā)感染又是肺纖維化致死的重要原因。近年來，一些醫(yī)學(xué)專家發(fā)現(xiàn)中藥在改善肺纖維化癥狀、控制病情等方面具有明確的效果，給廣大患者帶來了康復(fù)的希望。

4.飲食調(diào)理

肺纖維化患者的飲食要清淡、易消化，以流質(zhì)或半流質(zhì)為主，多吃瓜果蔬菜，多飲水，避免食用酸、麻、油炸的食物及蛋、魚、蝦等易誘發(fā)哮喘的食物。少食多餐，增加營養(yǎng)，提高免疫力。不吃富含脂肪的食物，如肥肉、冰淇淋等。肺纖維化的患者大多為陽虛體質(zhì)，應(yīng)適當吃些溫補陽氣的食物。《本草綱目》引《風土記》里主張：“以蔥、蒜、韭、蓼、蒿、芥等辛嫩之菜，雜和而食。”除了蓼、蒿等野菜現(xiàn)已較少食用外，韭、蒜、蔥可謂是養(yǎng)陽的佳蔬良藥，但食用時應(yīng)適度。

5.肺纖維化的診治

該病的加重往往無誘因，而是疾病本身發(fā)展的結(jié)果，所以應(yīng)關(guān)注它的早期癥狀，及早處理和干預(yù)，避免疾病發(fā)展。

該病最早期的癥狀是活動后氣短。但多數(shù)病人早期沒有不適，很多患者是在胸部X線或CT檢查中無意被發(fā)現(xiàn)的。有些病人表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難，占84%～100%。還有些病人可有咳嗽癥狀，一般為干咳、無痰，甚或食欲減退、體重下降、渾身乏力等；早期X線胸片可能基本正常，中晚期可出現(xiàn)兩肺中下葉彌散性網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影。肺功能表現(xiàn)為進行性限制性通氣功能障礙和彌散量減少。該病沒有獨自的、特異性的癥狀，很容易誤診，需要醫(yī)生和患者提高警惕。

開胸或支氣管活體組織檢查是明確診斷該病的主要方法。患者不要對肺活體組織檢查盲目恐懼，其只是在胸部開一個3～5厘米的小切口，取一小塊肺組織進行檢查，對有些病人的診斷確有決定性意義。

治療肺纖維化，糖皮質(zhì)激素是首選。免疫抑制劑的副作用較大，只適用于糖皮質(zhì)激素效果不佳或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者。乙酰半胱氨酸對改善患者的肺活量也有作用。這些都是為了抑制肺纖維化的進展過程。對癥治療還有氧療和抗感染等方法。

篇2

關(guān)鍵詞：肌成纖維細胞 肺纖維化 成纖維細胞

PF早期病理特點為彌漫性肺泡炎，后期大量FB病理性增殖轉(zhuǎn)型及細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM） 進行性異常積聚，肺泡結(jié)構(gòu)重塑。肌成纖維細胞最早由Gabbiani[1]等在組織損傷修復(fù)的研究中發(fā)現(xiàn)并命名，超微結(jié)構(gòu)和生理功能介于平滑肌細胞和成纖維細胞之間。肺纖維化因致病因素眾多，缺乏有效防治手段，針對其發(fā)病機制的研究一直是國內(nèi)外研究的熱點。本文主要就MF的特征及其在纖維化病理進程中的作用一綜述， 進一步探討可能發(fā)病機制，從而為PF的治療提供新思路。

一 、肌成纖維細胞的特征

隨著對肌成纖維細胞的研究深入，Sappino [2]等發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細胞存在于多種正常或病理組織中，形態(tài)學(xué)特征相似，表達多種間質(zhì)性標志物和膠原產(chǎn)物。

1.1形態(tài)學(xué)特征 FB具有嗜酸性或者嗜雙色性，通常呈梭形或者星形，細胞核凝縮、常呈鋸齒狀，染色質(zhì)散在分布、呈顆粒狀，核仁一般較明顯。

1.2超微結(jié)構(gòu)特征 主要包括三個超微結(jié)構(gòu)特征：（1）應(yīng)力纖維是最主要的收縮結(jié)構(gòu)，由β-/γ-肌動蛋白或α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）組成。（2）纖維連接復(fù)合體，由黏著斑蛋白、樁蛋白、張力蛋白等構(gòu)成，為肌成纖維細胞特有結(jié)構(gòu)，是肌成纖維細胞與細胞外基質(zhì)聯(lián)系和相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。（3）細胞連接，如縫隙連接等，對組織收縮具有重要作用。

1.3免疫組織化學(xué)染色 α-SMA 免疫組織化學(xué)染色最早在2002年由Tomasek[3] 等提出，是鑒定肌成纖維細胞普遍認可的形態(tài)學(xué)方法。熒光顯微鏡或激光共聚焦掃描顯微鏡下進行觀察，陽性信號于細胞質(zhì)內(nèi)呈細絲狀排列。

二、 成纖維細胞分化為肌成纖維細胞

Vancheri[ 4]等的體外實驗證實了TGF-β1、 IL4、 IL13和緩激肽等可誘導(dǎo)肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，最為關(guān)鍵的是TGF-β1，它是目前認為的致纖維化作用最強的細胞因子之一，通過與相應(yīng)受體結(jié)合，刺激成纖維細胞增殖并誘導(dǎo)其向MF轉(zhuǎn)化。Hashimoto[5]等通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，TGF-β1誘導(dǎo)人類肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化呈明顯的劑量依賴性。TGF-β1可能主要通過JNK 途徑完成上述調(diào)節(jié)過程，即刺激人類肺成纖維細胞c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-NH2-Terminal kinase，JNK）和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶發(fā)生磷酸化。Kuang[6]等的小鼠實驗通過熒光蛋白的標記成功檢測到α-SMA的表達，從另一個方面也有力證實了肌成纖維細胞可以由體內(nèi)肺成纖維細胞轉(zhuǎn)化而來。

對損傷修復(fù)的研究表明，機械性張力、細胞外基質(zhì)和細胞因子3個因素共同影響著肌成纖維細胞的分化。第一，損傷后結(jié)締組織所承受的機械性張力或者炎癥反應(yīng)引起結(jié)締組織微環(huán)境的改變，成纖維細胞沿損傷周邊區(qū)局部聚集并轉(zhuǎn)化為原始肌成纖維細胞。原始肌成纖維細胞的特征性結(jié)構(gòu)為應(yīng)力纖維，由成熟黏著斑和由β-/γ-肌動蛋白構(gòu)成。第二，通過機械性張力、細胞外基質(zhì)和細胞因子共同作用，α-SMA 黏集到應(yīng)力纖維上，原始肌成纖維細胞最終轉(zhuǎn)變?yōu)榉只图〕衫w維細胞。Choe等[7] 的氣道三維模型實驗證實在沒有炎癥參與的狀態(tài)下，低強度動態(tài)張力可導(dǎo)致的肌成纖維細胞分化增加。人體的肺是一個彈性器官， 為了維持生理性呼吸功能，胸廓擴張對肺組織有一個持續(xù)的牽拉作用，這種張力持續(xù)作用于肺內(nèi)成纖維細胞。肺纖維化進程中，多種因素的共同影響，尤其是大量細胞因子的刺激作用，會使FB 不斷地增殖和轉(zhuǎn)型為MF。成纖維細胞向肌成纖維細胞的具體轉(zhuǎn)化機制還有待進一步研究證實。

三、肌成纖維細胞在肺纖維化中的作用

3-1 肺泡上皮損傷 上皮損傷是PF纖維形成及間質(zhì)細胞增殖的核心。PF 患者的許多區(qū)域肺泡上皮灶性脫落，破壞了肺泡上皮完整性。Waghray[8]等從PF病人肺臟中分離出成纖維細胞，并和小氣道上皮細胞進行共培養(yǎng)研究，使用TGF-β1單獨刺激成纖維細胞，使其表達α-SMA，而且會分泌H2O2，可以使在其上層的小氣道上皮細胞發(fā)生死亡。這些結(jié)果表明肺肌成纖維細胞與肺泡上皮細胞的損傷密切相關(guān)。

3-2 細胞外基質(zhì)的異常沉積 通過分析PF 患者的肺成纖維細胞， 肌成纖維細胞在PF 來源的肺成纖維細胞占多數(shù)。實驗表明，用博來霉素處理大鼠肺臟1-2周后，可以觀察到肌成纖維細胞表達的前膠原mRNA水平達到一個高峰。研究還發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細胞會表達金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue ihhibitor of metalloproteinase，TIMP）等。高表達的TIMP一方面能夠抑制膠原纖維的降解，造成一種膠原不能被降解的微環(huán)境；另一方面能夠降解基底膜， 有利于間質(zhì)的成纖維細胞從基底膜缺損處向肺泡腔的遷移，這些都造成了細胞外基質(zhì)的異常沉積。

3-3 加重炎癥反應(yīng) 肌成纖維細胞可分泌TGF-β1、單核細胞趨化因子（MCP-1）等多種細胞因子，這些細胞因子也都是炎性介質(zhì)。在肺纖維化進程中，肌成纖維細胞分泌的這些細胞因子通過促進炎性細胞聚集， 強化炎癥程度，形成一個正反饋的炎癥反應(yīng)機制。致纖維化因子TGF-β1等的高水平表達促使這些炎癥反應(yīng)持續(xù)存在、肺泡上皮細胞損壞增加， 貫穿于纖維化病程的整個進程之中。

3-4 降低肺的順應(yīng)性 收縮特性是肺肌成纖維細胞另一個重要特征。MF除表達成纖維細胞標志物-成纖維細胞特異蛋白之外， 還特異性表達α-SMA。研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染cDNA 的3T3成纖維細胞比沒有轉(zhuǎn)染的或者轉(zhuǎn)染心肌或胞漿肌動蛋白的成纖維細胞收縮性更強， 進一步表明肌成纖維細胞收縮性的這種特性與其α-SMA的表達有關(guān)。肌成纖維細胞通過改變纖維化肺組織收縮特性，使肺順應(yīng)性下降， 臨床表現(xiàn)為限制性呼吸困難。

四、 結(jié)語

肺纖維化是由多種原因引起彌漫性肺部炎性疾病的共同結(jié)局，臨床病理特征為肺泡上皮損傷、ECM 過度沉積及肌成纖維細胞聚集。PF時， 肌成纖維細胞持續(xù)增殖，產(chǎn)生大量膠原纖維，造成細胞外基質(zhì)的異常沉積；分泌多種炎性介質(zhì)加重肺泡上皮損傷；收縮特性使肺順應(yīng)性下降。隨著MF數(shù)目的增加，肺部逐漸形成成纖維灶，并且逐漸取代正常的肺組織結(jié)構(gòu)，進而觸發(fā)PF。到目前為止對肺纖維化的研究顯示肌成纖維細胞對纖維化進程影響的程度還有待進一步評估。隨著對肌成纖維細胞研究的不斷深入，對肺纖維化發(fā)病機制的認識和治療靶點的尋找也有了一些積極的進展。希望目前關(guān)于肌成纖維細胞在肺纖維化進程中的研究，可以發(fā)現(xiàn)相應(yīng)治療靶點，從而逆轉(zhuǎn)或減緩纖維化過程、重建正常的損傷修復(fù)機能。

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篇3

關(guān)鍵詞：腹膜后纖維化；診斷；護理

腹膜后纖維化（Retroperitoneal fibrosis，RPF）是以腹膜后纖維組織增生并導(dǎo)致腹膜后廣泛纖維化為特征，是輸尿管及臨近大血管周圍纖維組織大量增生的一種疾病，發(fā)病率為1/20萬，多發(fā)于40～60歲，男女比例為2:1[1]。由于此病早期癥狀不明顯，不易發(fā)現(xiàn)，還容易造成誤診，死亡率較高。文章通過對12例腹膜后纖維化患者進行臨床治療護理分析，提高對腹膜后纖維化的認識，加強早期診斷、治療、護理。現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1  一般資料：選取2009年1月～2009年12月12例患者，其中，男8例，女4例，年齡12～75歲，平均（55±3.16）歲。從癥狀出現(xiàn)到確診時間為0.3～14個月。腎動脈狹窄患者2例，腎后性衰竭患者2例，輸尿管梗阻患者4例，腎積水患者4例；特發(fā)性腹膜后纖維化患者9例，繼發(fā)性腹膜后纖維化患者3例；血清肌酐增高患者4例，血沉到35～120 mm/h患者8例。

1.2  臨床表現(xiàn)：高血壓6例，貧血3例，尿毒癥2例，合并消化道惡性腫瘤2例，腹水1例，腰背痛9例，腹痛6例，下肢水腫4例，外傷后合并腸梗阻2例，厭食、惡心、嘔吐4例。

2 結(jié)果

12例患者中手術(shù)治療9例，其中輸尿管單純松解3例，回腸代輸尿管2例，放置雙J管內(nèi)引流2例，自體腎移植2例；皮質(zhì)激素治療3例，12例患者血沉在12～35 d治療后降至正常。術(shù)后隨訪0.5～10年，8例患者治療后腎功能恢復(fù)正常，2例患者于術(shù)后1～20個月死于尿毒癥，1例患者死于惡性腫瘤，1例患者死于急性心肌梗死，死亡率為33.33%，存活率為66.67%。

3 護理

3.1  心理護理：由于本病早期無特異癥狀和體征，在臨床上導(dǎo)致延誤診治，增加患者的心理負擔并產(chǎn)生恐懼。為減輕患者的憂郁，首先要為患者提供寬敞、舒適、安靜的修養(yǎng)環(huán)境。護理人員在與患者交往過程中影響患者的感受認識，積極加強護患溝通，調(diào)動其主觀能動性；從患者的實際出發(fā)，合理安排其生活制度。鼓勵患者適當活動，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心。適當?shù)膴蕵贰㈤喿x等可分散患者對疾病的注意力。

3.2  臨床用藥的護理：嚴格執(zhí)行用藥原則，執(zhí)行三查七對一注意，做到明確醫(yī)囑。

3.2.1 胃腸道的護理：針對本研究藥物治療采用的是糖皮質(zhì)激素潑尼松龍，這藥物不僅能夠大大的刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，同時抑制胃黏膜的分泌，從而在很大程度上削弱了胃腸黏膜的抵抗力，進而產(chǎn)生不良反應(yīng)，通過晚間口服奧美啦唑片可抑制胃酸的形成，從而消除不良反應(yīng)。

3.2.2 高血壓的護理：由于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，從而導(dǎo)致水、鈉滯留，進而引發(fā)肝臟合成血管緊張素原的增加和去甲腎上腺素對血管的收縮能力增加，這樣就會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的動脈硬化以及腎小動脈硬化癥狀，即高血壓。所以要加強基礎(chǔ)護理，保證測血壓2次/d，保持室內(nèi)安靜，對于夜間不易入睡的患者可適當使用小劑量鎮(zhèn)靜劑助其入睡[2]。

3.2.3 防止腎上腺危象的護理：患者由于長期大量應(yīng)用激素，導(dǎo)致血中藥物含量增加，可引發(fā)腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。所以服藥的過程中在按時按量服用藥物的同時，在激素減量階段，要高度警惕腎上腺危象的發(fā)生，嚴密觀察患者的體溫、血壓、病情變化，要求患者多臥床休息，不要從事體力勞動，不要有情緒的變化。

3.3  術(shù)前、術(shù)后護理：手術(shù)前要加強營養(yǎng)，做好術(shù)前宣教及心理護理，保證休息，多飲水，積極觀察藥物治療效果，應(yīng)定期做好尿常規(guī)、泌尿系造影以觀察效果，同時觀察藥物的肝腎損害。術(shù)后認真及時觀察患者的血壓和脈搏，警惕內(nèi)出血[3]；觀察健側(cè)腎功能，觀察術(shù)后出血，及時止痛，做好傷口的預(yù)防感染。

3.4  飲食護理：按照醫(yī)囑規(guī)定飲食或定量飲食，餐次安排合理，少量多餐，平衡膳食，以清淡、易消化食物為主。食物選擇多樣化，應(yīng)以低鹽低脂低為主，少食辛辣刺激性食品，及時補充水分。飲食避免進食蝦、螃蟹類食品。提倡高纖維飲食。

3.5  出院指導(dǎo)：做好患者在院外的健康教育，恢復(fù)后2～3個月內(nèi)，不參加體力勞動，告知患者按時服藥和定期復(fù)查的重要性，在醫(yī)生的指導(dǎo)下服藥。預(yù)防皮膚及呼吸道疾病。養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，保持樂觀的心態(tài)，鍛煉要循序漸進，逐漸增加體質(zhì)，提高身體抵抗力[4]。

4 參考文獻

[1] 劉  堅,姜德訓(xùn),于孟學(xué).腹膜后纖維化診治進展[J].北京醫(yī)學(xué),2007,29(11):684.

[2] 潘衛(wèi)東,趙榮國,秦明偉,等.腹膜后纖維化的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)[J].中華放射學(xué)雜志,2005,39(9):974.

篇4

CTGF是新近發(fā)現(xiàn)的一組對成纖維細胞、表皮細胞的生長具有調(diào)節(jié)作用的多肽因子，其具有趨化細胞，促細胞粘附，增生和細胞外基質(zhì)（ECM）合成作用，與肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展具有十分密切的關(guān)系。本文就CTGF近年來的相關(guān)研究進展與肝纖維化的關(guān)系作一綜述。

1CTGF的情況

CTGF是一種富含胱氨酸的分泌多肽，分子量為36kD（非還原型）-38kD（還原型），由349個氨基酸組成。人類的CTGF（hCTGF）基因定位于染色體的6q23.1，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，CTGFmRNA半衰期很短（10-15min）。其中外顯子與蛋白質(zhì)的解碼、表達有關(guān)[4]。CTGF最初是由bradham于1991年從培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞分離出來的[5]。后來在各種成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、軟骨細胞、癌細胞及平滑肌細胞中檢測到。Chen等應(yīng)用免疫熒光及Western雜交技術(shù)證實CTGF由細胞高爾基體分泌，在內(nèi)涵體中降解[6]。CTGF可以與相應(yīng)的受體結(jié)合，從而發(fā)揮其生物學(xué)活性。

2CTGF的生物學(xué)活性

CTGF屬于即刻早期基因，此基因和腎、肺、肝、動脈粥樣硬化、皮膚瘢痕等出現(xiàn)纖維化等情況有很大的關(guān)系。

2.1促進細胞增殖，合成膠原CTGF能增加培養(yǎng)的NRK成纖維細胞膠原Ⅰ粘連蛋白和25-inteyeinmRNA水平。CTGF不能誘導(dǎo)NRK成纖維細胞懸浮生長，卻CTGF通過調(diào)控細胞周期蛋白依賴性激酶p27kipi引起pRb超磷酸化，釋放可調(diào)控cyclin A基因轉(zhuǎn)錄的E2F，升高cyclin A水平，使細胞由G1晚期進入S期，調(diào)節(jié)TGBF-β的有絲分裂活性[11]。

2.2介導(dǎo)細胞黏附CTGF具有ECM相關(guān)的信號蛋白屬性，它調(diào)節(jié)細胞黏附，遷移，增殖，分化和存活的所有功能均能通過細胞與基質(zhì)間特別是整合素受體間相互作用來實現(xiàn)[13]。

2.3促進血管形成重組CTGF（rCTGF）可在組織血管形成的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

2.4CTGF促進細胞的修復(fù)生長CTGF是創(chuàng)作時促進結(jié)締組織各種細胞修復(fù)生長的主要因子，可以啟動一系列介導(dǎo)組織創(chuàng)傷修復(fù)和再生的生物學(xué)過程[15]。如由各種結(jié)締組織細胞導(dǎo)致的細胞外基質(zhì)的再生。創(chuàng)傷處炎癥細胞的趨化，纖維對創(chuàng)傷的填充等，是創(chuàng)傷處組織進行修復(fù)再生過程的主要調(diào)節(jié)因子[16]。

2.5CTGF的促纖維化作用Igarashi等利用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性硬化癥患者硬化損害區(qū)的成纖維細胞中檢測到CTGFmRNA表達，硬化期成纖維細胞中CTGFmRNA表達較炎癥期明顯增高，可促進細胞的遷徙，增殖及產(chǎn)生基質(zhì)的作用，促進纖維化的進程[17]。

3CTGF的誘導(dǎo)與信號傳遞

Smads家族是TGF-B1家族信號傳遞通路中的胞質(zhì)遞質(zhì)。Holmes等[29]觀察到轉(zhuǎn)染了Smad3和Smad4的成纖維細胞CTGF的表達升高，而轉(zhuǎn)染Smad2和Smad4卻不能潛在地通過TGF-BI誘導(dǎo)CTGF的表達。

4CTGF與肝纖維化

Abou、Shady等為弄清CTGF在纖維性肝病中的作用，比較分析10例正常肝組織和16例硬化的肝組織經(jīng)Northern blot分析顯示肝硬化中CTGF、TGF-β1mRNA的表達比對照組分別高6.5%和7.8%（P

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篇5

RIF的發(fā)病機理包括：①致纖維化的細胞因子表達上調(diào)；②血管活性物質(zhì)；③單核/巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤；④上皮細胞間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變（EMT）；⑤由于ECM降解酶系統(tǒng)受抑制而導(dǎo)致纖維化形成等。

1.1致RIF因子

1.1.1轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）TGF-β是最關(guān)鍵的促RIF生長因子，腎固有細胞及炎細胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身，又可以旁分泌方式作用于間質(zhì)的成纖維細胞，促其增殖并產(chǎn)生大量ECM。缺血、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化壓力可刺激其分泌。TGF-β在纖維化過程中的作用：①增加ECM蛋白的合成，包括蛋白多糖、膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN；②減少基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達及促纖溶酶原激活物抑制物（PAI）和組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）的合成，減少ECM的降解；③增強細胞表面的ECM受體-整合素的表達，使細胞與基質(zhì)黏附增強，促使ECM沉積；④刺激成纖維細胞增生，并有趨化作用。實驗表明，TGF-β啟動腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化（EMT），從而最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭［1］。

1.1.2結(jié)締組織生長因子（CTGF）CTGF是TGF-β的下游效應(yīng)物質(zhì)，CTGF在TGF-β誘導(dǎo)下，可由成纖維細胞等細胞合成分泌。它具有促有絲分裂、趨化細胞、誘導(dǎo)黏附、促進細胞增生和ECM合成等作用，并參與機體組織的創(chuàng)傷修復(fù)［2］。

1.1.3單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）MCP-1是特異性的單核/巨噬細胞趨化因子，在進行性的器官纖維化中起重要作用，并通過其同源受體CCR2調(diào)節(jié)RIF的發(fā)生［3］。歐陽春等［4］建立RIF動物模型，隨大鼠病程進展，腎小管間質(zhì)MCP-1表達增多，MCP-1可能通過介導(dǎo)巨噬細胞浸潤參與RIF。

1.1.4腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α能促進巨噬細胞浸潤至受損的腎間質(zhì)，并誘導(dǎo)巨噬細胞的促纖維化因子釋放增加，加劇腎間質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng)，引起成纖維細胞增殖及膠原的沉積。李薈等［5］研究腎小管和腫瘤壞死因子與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)損傷及再生的腎小管上皮細胞較正常時合成和分泌更多的TNF-α，它通過促進腎間質(zhì)成纖維細胞的增殖而促進RIF。

1.2血管活性物質(zhì)

1.2.1血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AngⅡ具有促生長效應(yīng)，通過促進TGF-β、CTGF、血小板衍生生長因子（PDGF）等的釋放來促進間質(zhì)細胞等增生、ECM堆積，從而導(dǎo)致RIF的發(fā)生發(fā)展。AngⅡ也可促進多種前炎性細胞因子及其他多種細胞因子的表達，如核因子κB（NF-κB）、TNF-α、IL-6、MCP-1等，進而對機體損傷修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)及細胞分化等重要生理和病理過程具有廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1R）拮抗劑可控制蛋白尿、細胞增殖、炎癥細胞浸潤等，從而減輕RIF［6］。

1.2.2內(nèi)皮素-1（ET-1）ET-1的主要作用為縮血管，減少腎血流量，降低腎小球濾過率，上調(diào)TGF-β表達，放大間質(zhì)炎癥反應(yīng)，刺激ECM合成，降低膠原酶活性。有研究發(fā)現(xiàn)ET-1還可抑制系膜細胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）的合成與活化，降低ECM降解，從而加重腎損傷，損傷及再生的腎小管上皮細胞較正常時合成和分泌更多的ET-1，ET-1通過ETR的作用，促使腎成纖維細胞的增殖，從而促進RIF。

1.3炎癥細胞浸潤

1.3.1單核巨噬細胞在腎間質(zhì)纖維化早期，間質(zhì)中有明顯的單核巨噬細胞（MC／MP）聚集，腎小管上皮細胞通過表達MCP-1和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）在MC／MP浸潤增生中起了重要的調(diào)控作用。腎小管變性與腎間質(zhì)MC／MP的聚集高度相關(guān)，它通過分泌TGF-β、PDGF、IL-1等細胞因子和促增殖因子直接促進固有的成纖維細胞增殖活化，促使ECM合成增多，抑制ECM降解，導(dǎo)致RIF。

1.3.2肥大細胞在腎切除動物模型實驗中發(fā)現(xiàn)，肥大細胞可通過促進TGF-β、IL-8等多種細胞因子的表達誘導(dǎo)間質(zhì)成纖維細胞增殖和ECM生成，從而促進RIF的發(fā)生。

1.4上皮細胞間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變

已發(fā)現(xiàn)在RIF過程中，腎小管基膜被破壞的同時常常伴有腎小管上皮細胞向肌纖維母細胞樣細胞轉(zhuǎn)分化，此種現(xiàn)象被稱為“上皮細胞間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變（EMT）”，繼之出現(xiàn)間質(zhì)區(qū)ECM大量產(chǎn)生和沉積，導(dǎo)致間質(zhì)區(qū)擴展加寬，腎小管萎縮，形成間質(zhì)纖維化病損。

1.5ECM降解酶系統(tǒng)

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）/組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）與ECM成分關(guān)系密切。RIF過程中，TIMP增加使MMPs活性受限，ECM降解減少，MMPs/TIMP失衡是RIF進展的重要因素。缺氧、高糖等多種原因皆可引起MMPs/TIMP的變化，導(dǎo)致ECM生成與降解失衡。另外，纖溶酶原激活物／纖溶酶原激活抑制物（PAs／PAIs），PAs及其抑制劑PAIs是介導(dǎo)纖溶與抗纖溶平衡并參與調(diào)節(jié)ECM代謝的關(guān)鍵酶系。

1.6其他

研究表明，PDGF、表皮生長因子（EGF）、NF-κB、IL-1、IL-10、蛋白尿、前列腺素等與RIF也有密切關(guān)系。

2中藥治療

2.1單味藥及其有效成分提取物的研究

臨床研究已證實大黃、丹參、川芎、黃芪、桃仁、苦參、燈盞花、絞股藍等對預(yù)防及拮抗RIF有明顯的作用，故不再一一闡述。

2.1.1三七蘇白海等［7］將單側(cè)輸尿管梗死（UUO）大鼠隨機分為假手術(shù)組、手術(shù)組和三七總皂苷治療組，結(jié)果手術(shù)組呈進行性RIF，腎小管上皮細胞及間質(zhì)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達明顯增加。治療組RIF減輕，腎小管上皮細胞增殖細胞核抗原（PCNA）表達明顯增加，α-SMA表達明顯減少，間質(zhì)PCNA、α-SMA表達明顯減少（P<0.05）。證明三七總皂苷通過阻斷EMT而抑制RIF的進展。

2.1.2紅花唐蓉等［8］將48只大鼠隨機分為正常對照組、假手術(shù)組、手術(shù)對照組、手術(shù)未治療組、紅花提取液治療組、依那普利治療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花提取液治療組、依那普利治療組治療后腎小球濾過率（GFR）有所恢復(fù)，與手術(shù)未治療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病理結(jié)果顯示手術(shù)未治療組和手術(shù)治療組均可見灶性腎小管萎縮，間質(zhì)纖維組織增生，但前兩者較重。CK-18免疫組化染色顯示，手術(shù)治療組陽性染色的比值較對照組及手術(shù)治療組高（P<0.05）；測腎小管直徑結(jié)果顯示，紅花及依那普利治療組與手術(shù)治療組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；FN表達分析結(jié)果顯示，紅花提取液治療組、依那普利治療組較手術(shù)對照組和手術(shù)未治療組低（P<0.05）；結(jié)果表明紅花通過阻止RIF，可延緩慢性腎臟疾病的進程。

2.1.3冬蟲夏草閔亞麗等［9］將RIF大鼠模型隨機分為假手術(shù)組、模型組、蟲草治療組，手術(shù)后第9d處死各組大鼠，結(jié)果表明模型組TGF-β1、α-SMA、Ⅳ型膠原的表達及腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)明顯高于假手術(shù)組（P<0.01），而蟲草治療組明顯低于模型組（P<0.01）。證明冬蟲夏草可能通過下調(diào)TGF-β1，抑制腎小管上皮細胞、成纖維細胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細胞，防治RIF。

2.1.4青蒿米緒華等［10］將雄性Wistar大鼠80只隨機分為假手術(shù)組、UUO模型組、青蒿琥酯小劑量組、大劑量組和科素亞組，結(jié)果UUO模型組和各治療組中，術(shù)后3d腎間質(zhì)即出現(xiàn)CTGF和α-SMA表達，術(shù)后14d表達最高；不同劑量青蒿琥酯組和科素亞組CTGF和α-SMA表達均低于UUO模型組，且大劑量組療效優(yōu)于小劑量組，而與科索亞組相似。證明青蒿琥酯可以降低腎間質(zhì)中CTGF和α-SMA的表達。

2.1.5銀杏葉李紹梅等［11］將UUO大鼠分別給予銀杏葉［300mg/（kg·d）］、依那普利［10mg/（kg·d）］、銀杏葉聯(lián)合依那普利治療，結(jié)果銀杏葉和依那普利均可抑制腎間質(zhì)的α-SMA、TGF-β1表達，減少膠原蛋白含量，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。證明銀杏葉和依那普利可通過抑制腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化，從而減輕UUO術(shù)后腎組織間質(zhì)纖維化。

2.1.6其他甘草酸可使馬兜鈴酸刺激RTEC分泌和釋放ET-1、Ang水平下降，從而發(fā)揮腎小管間質(zhì)保護作用［12］；雷公藤對多種類型的腎衰竭均有一定程度的降低尿蛋白作用，可能通過抑制腎小球系膜細胞的增多來阻抑RIF進展［13］。

2.2中藥復(fù)方的研究

2.2.1腎衰泄?jié)釡ㄉS芪、生大黃、丹參、生牡蠣等）晏子友等［14］采用UUO動物模型，術(shù)后7d觀察梗死腎組織病理改變，發(fā)現(xiàn)中藥高劑量組和苯那普利組較模型組小鼠腎組織肝細胞生長因子（HGF）蛋白表達增強，TGF-β1蛋白表達減弱，而I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、FN生成減少，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而HGF表達與TGF-β1表達呈明顯負相關(guān)。證明腎衰泄?jié)釡赡苁峭ㄟ^誘導(dǎo)HGF蛋白表達，抑制TGF-β1表達，抑制I、Ⅲ、Ⅳ型膠原及FN等ECM的過度沉積，加強腎保護作用，對抗RIF。

2.2.2溫陽活血方（桃仁、紅花、肉蓯蓉、仙靈脾、牡丹皮等）李均等［15］將UUO大鼠模型隨機分為假手術(shù)組、UUO模型組、蒙諾治療組、溫陽活血方治療組、肉蓯蓉治療組和桃仁治療組。結(jié)果表明假手術(shù)組腎小管上皮細胞、腎間質(zhì)細胞胞漿TGF-β1有較弱的表達，模型組呈強陽性表達，溫陽活血方治療組病理改變較模型組纖維化程度減輕，且TGF-β1的陽性表達較模型組顯著減弱，β2微球蛋白（β2-MG）排出減少，與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。證明溫陽活血方可能通過抑制TGF-β1的表達，從而減少β2-MG的排出，減輕腎小管上皮細胞的損害，保護腎小管功能，減緩RIF的進展。

2.2.3芪紅合劑（黃芪、紅花、大黃、水蛭等）張宏等［16］采用UUO動物模型，以ACEI為陽性對照，結(jié)果芪紅合劑能降低血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，顯著抑制PAI-1、FN的表達，減輕RIF程度。證明芪紅合劑有早期防治RIF的作用。

2.2.4和絡(luò)泄?jié)岱剑ó敋w、川芎、赤芍、白術(shù)、制大黃等）

于俊生等［17］用UUO造大鼠RIF模型，術(shù)后5w取術(shù)側(cè)腎臟組織用免疫組織化學(xué)方法檢測各組大鼠Ⅳ型膠原、FN及TGF-β1的表達。發(fā)現(xiàn)和絡(luò)泄?jié)岱娇擅黠@減輕纖維化時Ⅳ型膠原、FN的沉積，下調(diào)TGF-β1的表達，改善腎小管間質(zhì)的病理損傷。證明和絡(luò)泄?jié)岱娇擅黠@減少ECM的沉積，有顯著的抗纖維化作用。

2.2.5金蟬補腎湯（黃芪、山茱萸、黃精、蟬花、莪術(shù)等）杜蘭屏等［18］以金蟬補腎湯為治療組，以科素亞與中藥保腎康為對照組治療慢性間質(zhì)性腎炎病例72例，兩組患者均治療前2w開始低蛋白飲食，金蟬補腎湯治療組用藥前后比較，患者24h尿蛋白定量下降（P<0.05），肌酐和尿素氮明顯下降（P<0.01），尿滲透壓明顯提高（P<0.05），血紅蛋白和紅細胞明顯升高（P<0.01）；對照組用藥前后比較，24h尿蛋白定量顯示下降明顯（P<0.05），而血常規(guī)指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組以尿β2-MG降低及6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）升高尤其顯著（P<0.05）。對照組以血、尿β2-MG降低及纖溶酶原激活物/纖溶酶原抑制物（tpA/PAI）升高尤其顯著（P<0.01，P<0.001）。證明金蟬補腎湯通過保護腎間質(zhì)微血管而減少腎小管間質(zhì)慢性損傷，是延緩RIF、治療慢性間質(zhì)性腎炎的有效方劑。

篇6

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂并最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病，發(fā)病率約為5/10萬，近年來有增高趨勢。統(tǒng)計資料顯示其5年生存率低于50%，現(xiàn)有的治療手段并沒有使患者的生存率有所改善。因此對現(xiàn)有治療方法進行回顧與總結(jié)，積極探索新的治療途徑已成為IPF治療亟待解決的問題。

1 治療現(xiàn)狀

目前IPF的治療仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑藥物為主。激素能夠抑制炎癥及免疫過程，對肺泡炎為主要的病變的IPF患者可能有效，但在廣泛間質(zhì)纖維化期則失去作用。進一步研究激素治療IPF的機制，發(fā)現(xiàn)其可減少肺泡巨噬細胞的數(shù)量并抑制其分泌白介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等細胞因子，還可下調(diào)大鼠肺成纖維細胞TGF-β1mRNA的表達并抑制其活性[1]。但是，臨床資料顯示僅少于30%的患者激素治療有效[2]，加之長期應(yīng)用激素和/或免疫抑制劑存在的明顯副作用，所以對IPF患者是否用激素作為常規(guī)治療尚存有爭議。有人主張應(yīng)對所有患者進行激素或輔以免疫抑制治療，這樣至少對一部分患者可達到延緩肺纖維化進展的目的。而有些學(xué)者則建議對IPF患者，尤其是老年患者，不宜常規(guī)用激素治療。Izumi等[3]日本222名IPF患者進行了10年隨訪，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的患者組的生存質(zhì)量及其限與激素治療的患者組相比并無明顯差異。到目前為止，只有兩項前瞻的、隨機的臨床研究用于評價激素和/或免疫抑制劑長期治療IPF患者的療效，雖然聯(lián)合使用強的松與硫唑嘌呤對患者的生存期及臨床癥狀有一定的改善[4]，但聯(lián)合使用強的松與環(huán)磷酰胺卻沒有觀察到同樣的結(jié)果[5]。專家們在分析了現(xiàn)有的臨床資料后達成以下共識：①現(xiàn)有的治療措施對IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或無作用。②當今用于治療IPF的藥物大多存在有嚴重的副作用。③目前對IPF尚無有效的治療方法[6]。因此，IPF的治療仍然是臨床醫(yī)師面臨的一個嚴峻的課題。

2 治療進展

治療上的突破總是伴隨著發(fā)病機制的闡明。近年來對IPF的發(fā)病機制研究有了較大的進展。目前認為，由肺常駐細胞及浸潤的炎性細胞釋放的多肽介質(zhì)或細胞因子刺激肺成纖維細胞增殖，膠原等細胞外基質(zhì)（ECM）合成增多，ECM在肺內(nèi)過多的沉積導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細胞因子生物學(xué)作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞增殖及過度分泌膠原的抗纖維化藥物在理論上可干預(yù)肺纖維化的形成和發(fā)展，成為當今研究肺纖維化治療的兩大熱點。

2.1 細胞因子拮抗劑 多種細胞因子參與肺纖維化的形成，主要有TNF-α、TNF-β、血小板源生長因子（PDGF），胰島素樣生長因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，這些細胞因子形成一個復(fù)雜而多變的網(wǎng)絡(luò)，促使肺纖維化的形成。我們在體外觀察到的細胞因子的功能并不完全等同于它們在體內(nèi)所發(fā)揮的生物學(xué)作用，不同的靶細胞表型對細胞因子的反應(yīng)也不盡相同。因此，為指導(dǎo)用于臨床的細胞因子拮抗劑的研究與開發(fā)。Coker等[7]提出一個篩選關(guān)鍵性致纖維化細胞因子的標準：①該細胞因子應(yīng)能刺激成纖維細胞增殖或產(chǎn)生膠原；②該細胞因子在纖維化患者的肺內(nèi)基因表達和蛋白產(chǎn)量均增高；③該細胞因子抑制劑能減輕肺纖維化動物模型的纖維化程度。目前，完全符合以上3個條件的細胞因子只有TNF-α和TNF-β，它們的拮抗劑可以是其相應(yīng)的抗體、受體抗體和可溶性受體等制劑。

國外已將TNF-α單克隆抗體試用于臨床治療，對膿毒性休克[8]、急性移植物抗宿主病[9]及類風濕性關(guān)節(jié)炎[10]等疾病有一定療效。由于目前使用的抗TNF單抗大都是鼠源性的、重復(fù)使用后已有個別患者出現(xiàn)了輕微的人抗鼠抗體應(yīng)答（HAMA），現(xiàn)在已有人通過應(yīng)用手術(shù)切下的人的淋巴結(jié)或分離的人淋巴細胞建立人的抗體庫，為得到人源性的TNF抗體提供了條件。另外，有關(guān)TNF受體抗體及其可溶性受體也正在研究之中。

;TGF-β是迄今發(fā)現(xiàn)的細胞外基質(zhì)沉積最強的促進劑。除了刺激成纖維細胞增殖及分泌膠原外，它還能抑制膠原的降解，用TGF-β抗體治療博萊毒素致肺纖維化大鼠也顯示出較好的療效[11]。目前已有TGF-β1受體拮抗劑，其抗纖維化作用還有待進一步的研究。甘露糖-6-磷酸鹽可與TGF-β競爭性地結(jié)合甘露糖-6-磷酸鹽受體，防止TGF-β的激活，該藥目前已進入臨床試驗階段，以評價其在減輕皮膚創(chuàng)傷瘢痕形成中的療效。

其它細胞因子如PDGF和IGF等，在肺纖維化實驗動物模型的肺組織內(nèi)也有不同程度的增高，而且表現(xiàn)出一定的促成纖維細胞增殖和分泌膠原的作用，但這些研究都尚處于體外實驗水平，不完全符合Coker等指出的3個條件。隨著對細胞因子研究的不斷深入，必將會有更多的細胞因子拮抗劑加入到治療肺纖維化的行列中來。

2.2 抗纖維化制劑 雖然已明確一些炎癥介質(zhì)參與了肺泡炎及纖維化的形成。但是，作為最有效的抗炎藥-糖皮質(zhì)激素似乎并沒有能阻止肺泡炎向肺纖維化的發(fā)展，其治療失敗的原因可能為IPF患者在確診時，肺內(nèi)病變大多已處于纖維化期，而非活動性的肺泡炎期。這為臨床使用抗纖維化藥物治療IPF提供了理論依據(jù)。秋水仙堿被認為是抗纖維化的有效藥物之一，其治療機制主要有：①可使多種酶的改變恢復(fù)正常水平，使膠原合成趨勢于正常，膠原Ⅰ和膠原Ⅲ的比例也接近正常[12]。②抑制纖維化連接蛋白及肺泡巨噬細胞源生長因子的釋放[13]。③一定的抗炎作用。Peters等[14]總結(jié)了23例IPF患者應(yīng)用秋水仙堿治療的結(jié)果，22%患者臨床表現(xiàn)和肺功能有了改善，39%的患者病情穩(wěn)定無發(fā)展。值得注意的是這23例患者中有18例是用過激素治療仍進行性惡化者，所以療效還是令人滿意的。Willam等[15]單用秋水仙堿治療22例UIP（尋常型間質(zhì)性肺炎）患者，并與單用強的松治療病情相似的22例UIP患者進行了回顧性比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥的療效無明顯差異。但是患者對長期服用秋水仙堿表現(xiàn)出良好的耐受性，除輕度腹瀉外，幾乎沒有其它副作用。鑒于以上研究的病例數(shù)較少，對秋水仙堿治療肺纖維化的效果尚需進一步的臨床觀察。

γ-干擾素（INF-γ）是一種具有抗纖維化作用的細胞因子。它能抑制肺成纖維細胞增殖和合成膠原，可明顯抑制博萊毒素致肺纖維化大鼠的肺纖維化進展[16]。其它對肺纖維化動物模型治療有效的藥物還有牛磺酸、煙酸、羥脯氨酸類似物和青毒胺等，所有這些藥物都有待進行前瞻性的、隨機的、長期隨訪的臨床實驗研究，以確定它們的臨床應(yīng)用價值。

3 治療展望

細胞因子拮抗劑及抗纖維化藥物的出現(xiàn)，使我們在沿襲多年的傳統(tǒng)的激素和免疫抑制劑治療IPF的基礎(chǔ)上有了更多的選擇余地。雖然還有許多問題亟待解決，如抗體的人源化，藥物的副作用等，但畢竟我們在最終征服IPF的道路上有了一個良好的開端。以后應(yīng)從以下幾方面加強對IPF治療的研究：①探討多個細胞因子共有的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑并加以阻斷。②進一步研究抗纖維化藥物的作用機制，純化其有效成分，減少副作用。③聯(lián)合使用有效的細胞因子拮抗劑及抗纖維化藥物的療效觀察。相信隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和對IPF發(fā)病機制研究的不斷深入，IPF的治療將會取得突破性的進展。

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篇7

摘 要 目的：認識特發(fā)肺纖維化的臨床特點，探討導(dǎo)致該病的環(huán)境因素，以引起臨床醫(yī)師對特發(fā)性肺纖維化的重視，提早發(fā)現(xiàn)和合理的治療，以期延長患者生命。方法：分析25例特發(fā)性肺纖維化病例，均有粉塵或油煙接觸史，經(jīng)螺旋CT肺部檢查，肺部X線及肺功能檢查,結(jié)合臨床特點確診。均采用甲基強的松龍大劑量沖擊療法并聯(lián)合環(huán)磷酰胺，口服羅紅霉素。結(jié)果：部分病例臨床癥狀及影像學(xué)明顯改善。治療中發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素有一定的抗肺纖維化作用。結(jié)論：特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機制尚不清楚，而接觸粉塵或油煙是引起該病的因素之一，自身免疫和遺傳基因?qū)Πl(fā)病過程可能有一定的影響。對有粉塵或油煙接觸史者要盡早脫離該環(huán)境，以減少特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率。

關(guān)鍵詞 特發(fā)性肺纖維化 臨床特點 粉塵 油煙

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.12.038

資料與方法

一般資料：選擇2006～2007年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治25例特發(fā)性肺纖維化病人，男18例，女7例；年齡18～60歲，平均39.5歲。均有粉塵或油煙接觸史，時間1～20年，平均13.5年。

臨床特點：通常起病隱襲，主要癥狀是干咳和勞力性氣促，隨著肺纖維化的發(fā)展，發(fā)作性的干咳和氣促逐漸加重，進展的速度有明顯的個體差異性，經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年發(fā)展為呼吸衰竭和肺心病，起病后平均存活時間2.8～3.6年，常伴隨食欲減退，體重減輕，消瘦無力等，體檢可發(fā)現(xiàn)呼吸過快，>80%的病例雙肺底可聞及吸氣末期Velcro音，20%～50%有杵狀指，晚期出現(xiàn)發(fā)紺等呼吸衰竭和肺心病表現(xiàn)，如下肢水腫，甚至腹水或胸腔積液。主要輔助檢查是X線，肺部螺旋CT和肺功能，胸片顯示雙肺彌漫的網(wǎng)格狀或網(wǎng)格小結(jié)狀濕潤影，以及雙下肺和外周明顯。個別早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃樣變化，隨著病情的進展，可出現(xiàn)直徑多在3～15mm大小的多發(fā)性囊狀透光影，此時稱為蜂窩肺，螺旋CT有利于發(fā)現(xiàn)早期病變，如肺內(nèi)呈現(xiàn)不規(guī)則線條網(wǎng)格樣改變，伴有囊性小氣腔形成，是診斷特發(fā)性肺纖維化的重要手段之一，肺功能表現(xiàn)為進行性限制性通氣功能障礙和彌散量減少，實驗室檢查為非特異性變化，可有血沉加快，血乳酸脫氫酶增高和丙種球蛋白增高，有1%～26%的患者類風濕因子和抗核抗體陽性。外科肺活檢顯示組織學(xué)符合普通型間質(zhì)性肺炎的改變，

上述25例臨床表現(xiàn)，胸部X線表現(xiàn)，肺通氣及彌散功能或病理活檢確診為特發(fā)性肺纖維化。

治療方法：大劑量甲基強的松龍3天沖擊療法，此后40mg/日,口服4周，20mg口服8周,10mg口服維持，同時聯(lián)合環(huán)磷酰胺和口服羅紅霉素，院外服藥，每隔1個月、2個月、3個月復(fù)診，查肺部螺旋CT、胸片、肺功能及彌散量。

結(jié) 果

有20例患病臨床癥狀明顯減輕，胸部螺旋CT及胸部X線彌漫網(wǎng)格狀或網(wǎng)格小結(jié)節(jié)浸潤影明顯吸收，其中5例患者經(jīng)治療病情無明顯改善，放棄治療。

例1：患者，男，18歲，以采石，碎石為職業(yè)3年后，出現(xiàn)活動后氣短6個月，靜息時氣短2個月伴干咳，胸部X線及肺功能和肺螺旋CT檢查符合特發(fā)性肺纖維化，經(jīng)正規(guī)治療月余病情逐漸加重，出現(xiàn)呼吸衰竭，家人放棄治療。

例2：患者，男，39歲，個體建材經(jīng)營戶，主要為沙子、水泥、石灰等，有20余年經(jīng)營史，因勞力性氣促6個月住院，經(jīng)胸部X線及肺功能螺旋CT檢查，符合特發(fā)性肺纖維化，經(jīng)治療病情改善，維持用藥，定期復(fù)查。

例3：患者，女，36歲，職業(yè)教師，有長期粉塵接觸史，表現(xiàn)為勞力性氣促6月，肺部螺旋CT顯示雙肺周邊呈網(wǎng)格狀改變及蜂窩狀改變，雙肺底可聞及Velcro音，肺功能及彌散量降低，經(jīng)治療病情改善良好。

例4：患者，女，56歲，家庭婦女，有油煙吸入史，40年，有勞力性氣促1年，靜息時無氣促。查體：雙肺底吸氣末期殼聞及Velcro音。肺功能：肺活量降低，彌散量降低，肺部螺旋CT顯示雙肺周邊生網(wǎng)格狀改變。經(jīng)治療效果理想，

例5：男，60歲，職業(yè)為廚師，勞力性氣促3年，加重6個月，查體：口唇發(fā)紺，呼吸急促、淺快，頸靜脈怒張，雙肺呼吸音低，可聞及廣泛的Velcro音。肺功能：肺活量降低，彌散量降低。動脈血氣分析：低氧血癥。肺部螺旋CT：右側(cè)胸腔積液，雙肺彌散性網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變。該病人病程較長，已經(jīng)處在呼吸衰竭與形成肺心病階段，經(jīng)大劑量強的松龍沖擊治及序貫治療，聯(lián)合環(huán)磷酰胺，口服羅紅霉素，病情無改善。

以上5例患者，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料檢查胸片呈雙肺彌漫的網(wǎng)格狀或網(wǎng)格結(jié)節(jié)狀浸潤影。肺功能：肺活量降低。明顯低氧血癥，彌散量降低，符合特發(fā)性肺纖維化特點，但有明顯個體差異，病情輕重不等，治療效果差異較大。

討 論

特發(fā)性肺纖維化病因復(fù)雜，粉塵與油煙接觸史是其致病因素之一。它嚴重降低患者生命生活質(zhì)量，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視該病的臨床特點，重視病史詢問和職業(yè)類別，特別對有勞力性氣促患者，常規(guī)肺部螺旋CT檢查，肺功能檢查，彌散量檢查，病排除心源性呼吸困難，及早發(fā)現(xiàn)可疑患者，有條件治療的醫(yī)療單位盡早完善檢查進行治療，無條件的可轉(zhuǎn)至可治療醫(yī)療單位進行治療，盡管特發(fā)性肺纖維化預(yù)后不理想，但作為醫(yī)生的天職是及早發(fā)現(xiàn)病人，建議其盡早全面檢查，特別是無創(chuàng)傷檢查，如肺活量、肺部螺旋CT，結(jié)合與臨床表現(xiàn)基本可以確診，治療方面，除目前國內(nèi)的以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺外，口服羅紅霉素也一定的輔助治療作用。特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率由于環(huán)境污染和職業(yè)類別的關(guān)系逐漸升高，對臨床氣促患者要常規(guī)胸部X線檢查，發(fā)現(xiàn)異常者，進一步行肺功能和彌散量檢查，同時排除肺部其他病變和心源性疾病。提高對該病臨床特點的認識和掌握是及早發(fā)現(xiàn)該病的關(guān)鍵。

篇8

【關(guān)鍵詞】 水飛薊素 腎小管間質(zhì)纖維化 腎小管上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化 轉(zhuǎn)化生長因子-β1

【Abstract】 Objective To explore the effect of silymarin on epithelial-mesenchymal transition (EMT) in rats with tubulointerstitial fibrosis induced unilateral ureteral obstruction. Methods 56 Sprague-Dawley rats were randomly pided into three groups: operated group(n=24)， silymarin treated group（n=24）and sham-operated group(n=8).Renal tubulointerstitial fibrosis model was established via unilateral ureteral obstruction(UUO). In operated group and treated group， eight rats were killed at the 7d， 14d and 21d after operation to examine the histological changes of renal tissue， but all 8 rats in sham-operated group were only killed at 21d. Histological changes were observed in tubulointerstitial injury under microscope.The expression of transforming growth factor- beta1（TGF-β1）and α-smooth muscle action(α-SMA) in renal tissue were determined with immunohistochemical method， respectively. Results Renal interstitium injury was seen in operated group and treated group at day 7，and became aggravating after day 7. The degree of renal tubulointerstitial fibrosis in rats from treated group was lighter than that of operated group at day 7， 14， 21(P

【Key words】 Silymarin tubulointerstitial fibrosis epithelial- mesenchymal transition transforming growth factor- beta1

腎小管上皮損傷引起小管上皮-肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化（EMT）在腎間質(zhì)纖維化進程中發(fā)揮重要作用。這個過程受許多因素影響，其發(fā)展機制涉及許多方面。近年來研究表明轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF -β1）在EMT進程中具有重要的促進作用[1]。本文旨在探討應(yīng)用水飛薊素能否防止腎小管間質(zhì)纖維化及可能機制。現(xiàn)報道如下:

1 材料與方法

1.1 動物模型及分組

選用3月齡SD大鼠56只，體重200～250g，購自新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院動物中心。大鼠適應(yīng)環(huán)境1周后，隨機分為：梗阻組（24只）、治療組（24只）、假手術(shù)組（8只）。大鼠行氯胺酮50mg/kg麻醉，取左旁正中切口剪開腹壁，以4號手術(shù)線將左輸尿管近端兩處結(jié)扎。假手術(shù)組同樣處理但不結(jié)扎。其中治療組于術(shù)前30分鐘開始給予水飛薊素30mg/kg灌胃，每日一次；假手術(shù)組和梗阻組給予等量生理鹽水灌胃處理。UUO大鼠于術(shù)后第7天、14天、21天隨機收獲8只，假手術(shù)組于第21天一次處死。取腎臟，10％多聚甲醛固定。光鏡下觀察腎組織的病理變化和免疫組織化學(xué)法檢測腎臟TGF-β1及α-SMA的表達情況。實驗過程中梗阻組第14天、21天時間點各死亡大鼠1只。

1.2 腎臟組織病理

腎組織切片進行HE染色和Masson染色，光鏡下觀察。在IDA-2000高清晰度數(shù)碼纖維圖像分析系統(tǒng)下計算腎小管間質(zhì)纖維化相對面積。高倍鏡（×200）下每張切片隨機選取10個不重疊視野測定小管間質(zhì)纖維化面積與同視野小管間質(zhì)總面積的百分比，進行半定量評分[2]，取其平均積分為每張切片評分。評分標準：0分：無病變；1分：50％。

1.3 免疫組化

采用SABC法檢測腎組織中的TGF-β1和α-SMA，操作步驟按SABC試劑盒說明書進行。光鏡下組織切片呈棕黃色顆粒性沉積區(qū)域為陽性染色部位。高倍鏡（×200）下在每張不包含腎小球和血管的腎小管間質(zhì)區(qū)域隨機選取10個不重疊的視野，應(yīng)用IDA-2000高清晰度數(shù)碼圖像分析系統(tǒng)進行圖像采集，經(jīng)灰度變換將陽性染色區(qū)域面積與該視野總面積百分比，計算平均值作為該樣本的百分比值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

各組數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標準差（

）表達，組間差異采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗法。由SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 腎臟組織病理改變

光鏡下假手術(shù)組大鼠腎組織無病理改變。UUO術(shù)后梗阻組和治療組大鼠腎臟病理改變均明顯加重趨勢。實驗第7天時，梗阻組和治療組大鼠腎間質(zhì)大量炎癥細胞浸潤、水腫，腎小管明顯擴張，部分小管內(nèi)見大量細胞管型，腎小管上皮細胞胞漿疏松、濁腫和空泡變性。14天時，2組大鼠腎間質(zhì)彌漫性炎癥細胞浸潤，間質(zhì)面積進一步增寬，腎小管明顯擴張，部分小管內(nèi)仍見大量細胞管型，腎小管上皮細胞腫脹、空泡變性，間質(zhì)出現(xiàn)輕度纖維化。21天時，2組病變繼續(xù)加重，腎間質(zhì)炎細胞浸潤減少，大部分腎小管脫落壞死、萎縮、消失，殘余腎小管明顯擴張，上皮腫脹，空泡變性， 間質(zhì)纖維化明顯。治療組各觀察時間點腎臟病理變化明顯較梗阻組減輕（P

2.2 腎組織免疫組化變化

假手術(shù)組腎組織微量表達TGF-β1，主要位于腎小球系膜和上皮細胞，小管主要表達于遠曲小管;梗阻組和治療組腎組織表達TGF-β1隨病情進展而逐漸增強，遍布皮髄質(zhì)損傷的腎小管，除腎小管上皮細胞有陽性表達外，增殖的單核巨噬細胞亦有表達。各觀察時間點治療組均較梗阻組減少(P

假手術(shù)組以血管作為自身陽性內(nèi)參照，腎小球、腎小管和間質(zhì)細胞均未α-SMA表達。UUO大鼠術(shù)后第7天時腎間質(zhì)既有大量表達，14天時表達顯著增加，陽性信號彌漫分布，高峰持續(xù)至21天實驗結(jié)束。各觀察時間點治療組腎臟組織均較梗阻組減少(P

2.3 相關(guān)性分析 TGF-β1表達量與腎小管間質(zhì)損傷評分、α-SMA表達量均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.914、0.971，P

3 討論

單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化模型主要造成腎小管損傷，伴有炎癥細胞浸潤，并在較短時間內(nèi)發(fā)展為小管間質(zhì)纖維化，是目前研究腎小管間質(zhì)損傷較理想的模型之一[3]。本文采用UUO大鼠模型中的梗阻腎臟損害以小管間質(zhì)為主，伴有較多的炎癥細胞浸潤及進行性纖維化，符合UUO模型的一般特點，表明動物模型的構(gòu)建是成功的。

水飛薊素是從水飛薊植物提取的混合物，是一種黃酮醇類化合物，主要含水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊醇等。水飛薊素作為一種傳統(tǒng)藥物廣泛用于防治肝臟纖維化。它主要通過下調(diào)TGF-β1在肝內(nèi)的表達，改變肝枯否細胞的功能，抑制炎癥反應(yīng)，有效阻止肝纖維化[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)纖維化與肝纖維化的機制相同。那么，水飛薊素是否也能延緩腎小管間質(zhì)纖維化呢？本實驗研究結(jié)果顯示：同梗阻組相比， 治療組各觀察時間點腎臟病理變化明顯減輕，腎小管間質(zhì)纖維化程度亦減輕。提示水飛薊素可有效減輕腎小管間質(zhì)纖維化。

腎小管間質(zhì)纖維化（TIF）幾乎是所有慢性腎臟疾病進行性發(fā)展的共同通路，是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要病理基礎(chǔ)[5]。腎小管間質(zhì)纖維化確切機制目前尚不清楚，其中一個重要機制就是肌成纖維細胞(Myof)增多及活化。Myof 是間質(zhì)中合成細胞外基質(zhì)（ECM）的主要細胞，而細胞外基質(zhì)的增多直接導(dǎo)致了TIF的進行性發(fā)展。目前Myof的來源還不完全明確，近年研究發(fā)現(xiàn)除了由成纖維細胞活化而來，還有相當一部分來源于腎小管上皮細胞[6]，有學(xué)者報告在腎纖維化的發(fā)生過程中，36％的新增纖維細胞來源于腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化[7]。α-SMA是MyoF的重要標志，可以用來觀測腎臟損傷時間質(zhì)纖維化的病理進程[8]。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，假手術(shù)組α-SMA僅表達于血管平滑肌肌層，UUO各組大鼠腎組織表達的α-SMA隨病情進展而持續(xù)升高。梗阻組明顯高于治療組（P

參 考 文 獻

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篇9

中圖分類號：R563文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2014）05-0011-02

肺間質(zhì)纖維化是累及肺間質(zhì)及肺泡腔，引起肺泡-毛細血管功能喪失的彌漫性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為干咳，進行性呼吸困難，隨著病程進展，晚期可出現(xiàn)肺動脈高壓、肺源性心臟病，可最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。除少部分患者病因明確，如吸入有機或無機粉塵、使用博來霉素等藥物或與干燥綜合征等結(jié)締組織疾病及血管炎相關(guān)。本病病因復(fù)雜、發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)缺乏經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗證的有效治療藥物。

筆者根據(jù)宋康教授多年的臨床經(jīng)驗，對本病的治療具有獨特的經(jīng)驗。宋康，男，主任中醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，第四批全國名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)老師，從事呼吸專業(yè)近40年，在肺間質(zhì)纖維化的治療中積累了豐富的經(jīng)驗，臨床治療效果顯著。

1病因病機

目前多數(shù)醫(yī)家根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理標本，認同將肺間質(zhì)纖維化歸為祖國醫(yī)學(xué) “肺痹”“肺痿”范疇。肺痹病名出自《素問.五臟生成篇》 “驚，有積氣在胸中，喘而虛，名曰肺痹”。肺痿首見于東漢張仲景《金匱要略.臟腑先后經(jīng)絡(luò)病脈證》“息張口短氣者，肺痿唾沫”。描述了胸中滿悶、短氣而喘、咳吐痰沫之臨床表現(xiàn)。

對于本病的病因病機，《素問.痹論篇》曰：“病久而不去者，內(nèi)舍于其合也。故……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。所謂痹者，各以其時重感于風寒濕之氣也。凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿喘而嘔。”指出肺痹由外邪入里，內(nèi)客于肺所致。《金匱要略.肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證》中指出：“熱在上焦者，因咳為肺痿。……重亡津液，故得之。”指出陰液虧耗為肺痿的根本病因。故兩者體現(xiàn)出了肺間質(zhì)纖維化不同病程階段的特點。肺痹指肺為邪閉，氣血運行不暢，脈絡(luò)瘀阻，側(cè)重于邪實；肺痿則為肺氣痿弱不振，氣血不充，脈絡(luò)失榮，主要側(cè)重于本虛。肺間質(zhì)纖維化早期以實證“肺痹”為主，后逐漸進展成“痹中有痿”、“痿中有痹”之虛實夾雜之證，終末期主要為“肺痿”。總體病程表現(xiàn)為“肺痹”至“肺痿”的演變。

宋教授根據(jù)其多年臨床經(jīng)驗，認為本病的主要發(fā)病部位在肺，涉及脾腎兩臟，其主要病理因素為“熱毒”“痰濁”“瘀血”，其源頭為“熱毒”。“痰”“瘀”既是肺間質(zhì)纖維化形成過程中的病理產(chǎn)物，同時又是肺間質(zhì)纖維化加重的致病因素，貫穿于肺間質(zhì)纖維化的各個階段。蓋肺為“嬌臟”及“華蓋”，喜潤惡燥，不耐寒熱燥濕之邪侵襲。肺間質(zhì)纖維化早期，外邪襲肺，郁而化熱，煎津為痰，痰熱搏結(jié)，血行不暢，故發(fā)展為痰熱瘀互結(jié)。熱邪易傷津耗氣，致使肺氣陰兩虛，加之患者長期服用激素，肺熱葉焦不能輸布津液以潤澤五臟，逐漸累及脾腎。肺脾腎三者俱虛，致使氣血生化乏源，氣失所主，津失所化，腎不納氣，喘息癥狀日益明顯，最終出現(xiàn)張口抬肩、喘促持續(xù)不解、面唇青紫、煩躁不安、形消骨立等癥；或復(fù)感外邪，形成為邪氣壅阻于上，腎氣虧虛于下的上盛下虛之證。

2治法及用藥

2.1“清化”為要，潤肺并行肺纖維化主要病理因素為“熱毒”“痰濁”“瘀血”，在治療過程中注重“清化”，即清肺熱、化痰、化瘀。故治療上多用清熱解毒之品、化痰散瘀之藥。選用虎杖根、野蕎麥根、魚腥草、蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、紫草、茜草、浙貝、甲片、石見穿、皂角刺等清熱化痰、活血散瘀。其中重用虎杖根，蓋其兼具清熱解毒，化痰散瘀之功效，且現(xiàn)代藥理研究表明[1]虎杖在預(yù)防和治療肺泡炎發(fā)生發(fā)展和肺纖維化形成過程中對抗炎細胞因子有較好的調(diào)節(jié)作用，能延緩肺泡炎的發(fā)生發(fā)展及肺纖維化的形成。

肺間質(zhì)纖維化患者就診時常出現(xiàn)肺熱津傷的臨床表現(xiàn)，癥見咳嗽聲嘶、干咳少痰、口渴鼻燥，甚者痰中帶咳少量血絲，舌紅少津等。且苦寒藥物易化燥傷陰，在清化的同時，選用潤肺止咳之品，如炙百部、炙冬花、炙紫菀、川貝等以潤肺降氣，防止肺臟進一步虧虛。患者津虧明顯者，加用石斛、北沙參、麥冬等。

2.2肅降肺氣肺間質(zhì)纖維化患者常表現(xiàn)為進行性呼吸困難，后期可出現(xiàn)張口抬肩，喘息不已之癥。《靈樞。九針論》曰：“五臟之應(yīng)天者肺，肺者五臟六腑之蓋也。”肺位最高，主氣司呼吸，其氣宜宣宜降，方能統(tǒng)領(lǐng)氣血津液滋養(yǎng)于五臟六腑，四肢百骸。故在治療中根據(jù)患者病情，靈活運用降氣之法以肅降肺氣。若患者咳嗽少痰，陣咳頻發(fā)，加用前胡、蘇子、杏仁等開肺降氣；若患者干咳無痰，伴有口干，可選用沙參麥冬湯加減潤肺降氣；若患者痰少氣逆，嗆咳氣短，肺氣浮散，選用五味子、百合、烏梅等斂肺降氣。

2.3顧護脾胃宋教授認為，苦寒之藥易于損傷脾胃，脾胃為氣血生化之源，后天之本，若脾運不健、脾氣虧虛、濕濁困脾等，可進一步損傷正氣。且肺脾兩者關(guān)系密切，脾土生肺金；在痰的生成中，脾為生痰之源，肺為貯痰之器。在遣方用藥中，靈活運用“培土生金”之法。脾虛者，加用炒白術(shù)、茯苓、扁豆等健脾之品，以絕痰源；濕困脾胃，予平胃散加減燥濕運脾、理氣和胃。古人云“善治痰者，不治痰而治氣，氣順則一身津液亦隨氣而順矣。”故在治療中加入少量理氣藥，如陳皮、佛手、八月扎等理氣化痰。

2.4固本培元，兼以祛邪肺間質(zhì)纖維化具有病程長，遷延難愈的特點，反復(fù)受邪后加重，進一步導(dǎo)致脾腎虧虛。故固本當落實到肺、脾、腎三臟，兼以祛邪，以防閉門留寇。患者肺氣虧虛，衛(wèi)外不固，易受外邪侵襲，治當補益肺氣、固護肌表，治療上予玉屏風散加減；若患者脾虛，伴有納差、便溏、乏力、舌淡苔薄白、脈弱等癥，予參苓白術(shù)散加減；若腎陰虛證明顯者，出現(xiàn)腰酸、盜汗、口干、舌紅少津、脈細等癥，當用左歸丸加減滋補腎陰；若腎陽不足之癥明顯者，見畏寒肢冷、小便清長、脈沉弱等，則用右歸丸加減溫補腎陽、納氣平喘。

3典型病例

李某，女性，60歲，患者反復(fù)咳嗽咳痰伴氣急數(shù)年，2年前外院診斷為肺纖維化，服用美卓樂16 mg qd聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療。初診時患者胸悶氣急明顯，咳嗽咳痰，咳痰色白量多，雙下肢浮腫，舌淡苔白膩，脈滑。肺部CT示：兩肺散在斑片及蜂窩狀改變。肺功能示彌散量重度減少。患者氣急明顯，當以治標為先，治療上予宣肺降氣，利水消腫，清熱化痰。具體方藥如下：前胡9 g，蘇子15 g，枇杷葉9 g，杏仁9 g，蟬衣6 g，鮮蘆根45 g，冬瓜子9 g，生米仁45 g，虎杖根30 g，金蕎麥30 g，石見穿9 g，皂角刺9 g，浙貝15 g，甲片3 g，半枝蓮15 g，半邊蓮15 g，魚腥草30 g，地膚子9 g，陳皮9 g，姜半夏9 g，茯苓皮30 g，桑白皮9 g，大腹皮9 g，聯(lián)合美卓樂16 mg qd、舒利迭50/500 ug 1吸 bid、阿奇霉素片 250 mg qd治療，臨時予利尿劑消腫。2周后患者水腫消退，胸悶氣急明顯好轉(zhuǎn)，停用茯苓皮、桑白皮、大腹皮。患者病情穩(wěn)定，2月后美卓樂減量至8 mg qd，并逐漸加用補益之品，如黃芪、白術(shù)等培土生金。患者每周堅持復(fù)診，肺功能評估示肺彌散量穩(wěn)定在40%左右。

參考文獻：

篇10

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性肺纖維化；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

文章編號：1009-5519（2007）16-2405-02 中圖分類號：R5 文獻標識碼：A

特發(fā)性肺纖維化（idiopalhia pulmonary fibrosis，IPF）是一組原因不明的間質(zhì)性肺疾病，以彌漫性肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化為特征，近年來發(fā)病率及病死率逐年增高。我院共收治42例患者，報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇：本病例為2000年1月~2006年12月我院的住院患者42例，其中男20例，女22例，發(fā)病年齡30~75歲，平均42歲，患病至就診時間3個月~5年，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會IPF診斷標準[1]。

1.2臨床表現(xiàn)：42例均有活動后呼吸困難（100%），咳嗽、咳痰36例（86%），發(fā)熱12例（30%），紫紺20例（48%），關(guān)節(jié)痛6例（14%），杵狀指36例（86%），兩下肺Velcro音40例（95%）。

1.3 胸部影像學(xué)：42例患者X線胸片示雙肺廣泛網(wǎng)織條索樣改變，以中下肺野為著，伴有不同程度的蜂窩樣改變，20例在蜂窩樣陰影之間出現(xiàn)栗粒樣小斑點陰影，斑點大小為1~4 mm，且有融合現(xiàn)象。30例行高分辨胸部CT（HRCT）檢查，均可見網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，并有蜂窩狀改變，病變多分布于兩中下肺野外帶，4例胸膜肥厚。

1.4 實驗室檢查：血白細胞計數(shù)5.0~10.0×109/L 9例，10.0~15.0×109/L 12例，血沉檢查42例，平均32 mm/h，類風濕因子（RF）陽性6例，12例患者乳酸脫氫酶升高。

1.5 血氣分析：動脈血氣分析，42例患者均有低氧血癥，其中32例PaO2

1.6 肺功能：肺功能測定呈限制性通氣功能障礙35例，混合性通氣功能障礙7例，彌散功能測定40例，均有輕至中度彌散功能障礙。支氣管肺泡灌洗液檢查：中性粒細胞百分比升高，占90%，淋巴細胞百分比降低。

1.7 治療及轉(zhuǎn)歸：42例中急性2例，因就診已屬晚期僅給對癥及搶救治療,1~2個月后死亡。慢性40例，激素+環(huán)磷酰胺治療16例，激素+環(huán)胞霉素+中藥丹參，銀杏制劑治療8例，治療6個月~1年，跟蹤觀察5年，10例存活，激素+富露施（N-乙酰半胱氨酸）+胸腺肽α1治療16例，用藥6個月~2年，（激素6~12月，富露施8周，胸腺肽α1（邁普新）1．6 mg皮下注射，每周2次，6月后改為每周1次，維持1~2年），跟蹤2~3年，存活14例，2例死亡。初步觀察，后一方案療效較好，因例數(shù)有限，有待進一步觀察。

2 討論

本病多為隱襲發(fā)病，呈慢性過程，盡管確診率在提高，慢性患者誤診率仍較高，往往被誤診為慢性支氣管炎、支氣管肺炎、肺結(jié)核、支氣管肺泡癌等，根據(jù)我們的經(jīng)驗提出以下幾點有助于本病早期診斷。（1）進行性呼吸困難加爆裂性音，以兩下肺野為著，具有表淺性和干裂性特點，持續(xù)時間長而固定，短期內(nèi)不會消失，而且不受治療的影響，多出現(xiàn)杵狀指，本組占86%。（2）胸部X線或CT呈彌漫分布的纖維條索或網(wǎng)狀陰影，以兩肺中下野為著，在網(wǎng)狀陰影之間可見粟粒狀或結(jié)節(jié)狀陰影及蜂窩狀改變，HRCT比常規(guī)CT在早期病灶診斷上更準確。（3）肺功能呈限制性通氣功能障礙為主伴彌散功能減退。（4）血氣分析示低氧血癥及呼吸性堿中毒。（5）支氣管肺泡灌洗液檢查中性粒細胞升高，可同結(jié)節(jié)病等鑒別。（6）在確定特發(fā)性肺纖維化時，尚需排除一些已知原因?qū)е碌姆卫w維化。（7）我們認為根據(jù)診斷標準、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、血氣及肺功能改變已經(jīng)可以診斷本病，如有條件，應(yīng)做纖支鏡檢查肺活檢，可以進一步明確診斷，也有利于病理分型，進一步指導(dǎo)臨床治療。

IPF發(fā)生的機制至今仍不清楚，能特異性治療IPF的方法相當有限。腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑仍是主要的治療藥物，因肺纖維化發(fā)生的基礎(chǔ)是炎癥和組織損傷，早期激素治療可阻止肺泡炎的發(fā)展，預(yù)防新的纖維化形成，被稱為傳統(tǒng)的抗炎治療。隨著對IPF發(fā)病機制的研究，現(xiàn)認為IPF發(fā)病過程中炎癥相對較輕，而纖維化占主導(dǎo)地位，無論是糖皮質(zhì)激素還是免疫抑制劑的療效都不令人滿意，根據(jù)最近文獻報導(dǎo)[2]，皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺均不能延長患者的生存時間，因此我們選用皮質(zhì)激素+富露施+胸腺肽α1（邁普新）治療，皮質(zhì)激素的作用已經(jīng)明確，而富露施即N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前最具活力的抗氧化藥物，其作用有：（1）它可以在細胞內(nèi)生成半胱氨酸，從而促進谷胱甘肽（GSH）的生成，因此具有抗氧化作用。（2）NAC可以減輕吸煙導(dǎo)致的中性粒細胞（PMN）、巨噬細胞（AM）、成纖維母細胞及上皮細胞的異常。（3）NAC還可以抑制雪茄煙導(dǎo)致的大鼠分泌細胞增生，并抑制次氯酸（HOCL）介導(dǎo)的α1-蛋白酶抑制因子的滅活，從而改善體內(nèi)氧化―還原系統(tǒng)。胸腺肽α1（Tα1）是人工合成的高純度乙酰化的小分子多肽[3]，是胸腺肽第V組分中最具免疫活性的成分，它可增強NK細胞、TH1細胞的數(shù)量與功能，誘導(dǎo)T細胞的分化成熟，調(diào)節(jié)成熟T細胞的多種功能，從而調(diào)節(jié)胸腺依賴性免疫應(yīng)答，提高細胞免疫和體液免疫功能，使機體免疫系統(tǒng)得以平衡。同時，Tα1可以促進機體產(chǎn)生α干擾素（INF-α）。在有絲分裂原刺激的外周血淋巴細胞或大單核細胞中，Tα1可以增強高親和性白細胞介素2（IL-2）受體的表達，提高IL-2的水平。與此同時，國內(nèi)外研究表明[4]，肺內(nèi)成纖維細胞（FB）向肌成纖維細胞（MFB）轉(zhuǎn)化是肺纖維化（PF）發(fā)生的關(guān)鍵因素，許多因子參與了這一過程。γ干擾素（INF-γ）是一種抗纖維化的細胞因子，能對抗肺損傷因子的作用，從而阻滯PF的發(fā)生，因此我們認為Tα1可以激活體內(nèi)INF-α的產(chǎn)生，這種內(nèi)源性INF-α比外源性具有更好的適應(yīng)性，因此皮質(zhì)激素、富露施、Tα1三者有機組合具有抗炎、抗肺損傷、抗纖維化的作用，在我們臨床實踐中也取得了較好的治療效果，值得進一步推廣。

參考文獻：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25（7）：387.

[2] Harold R．Collard Jay H Ryu Combined Corticosteroid and Cyclopho-sphamide Therapy Does Note Alter Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J].CHEST,2004，1（8）：486.

[3] 黃登鵬，楊 鳴.胸腺肽α1對危重病人氣管切開肺部感染的防治作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，26（1）：128.