道德與法治學(xué)習(xí)計劃范文

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關(guān)鍵詞： 中學(xué)化學(xué)教學(xué) 教學(xué)方法 素質(zhì)教育

一、實施素質(zhì)教育，增強(qiáng)學(xué)生的環(huán)保意識

當(dāng)前，我國環(huán)境問題形勢非常嚴(yán)峻，人們的環(huán)境保護(hù)意識仍需增強(qiáng)。面對嚴(yán)峻的現(xiàn)實環(huán)境，加強(qiáng)環(huán)保意識教育和環(huán)保法制的教育特別重要。為強(qiáng)化素質(zhì)教育，在初中化學(xué)教學(xué)過程中，必須改變傳統(tǒng)教學(xué)方法，把學(xué)生學(xué)習(xí)化學(xué)知識同環(huán)境保護(hù)意識結(jié)合起來，才能達(dá)到較好的教學(xué)效果。在化學(xué)教學(xué)中，要加強(qiáng)化學(xué)與人類生活、社會、化學(xué)與生產(chǎn)活動的關(guān)系的教學(xué)，強(qiáng)化人文理念的培養(yǎng)，重視化學(xué)教學(xué)與環(huán)保意識的結(jié)合。當(dāng)前，水污染、空氣污染和土壤污染是世界三大污染問題，防治污染是環(huán)境保護(hù)的重要內(nèi)容，當(dāng)今世界各國都面臨這一環(huán)境問題。環(huán)境的污染、治理和保護(hù)已列入我國的基本國策，它關(guān)系人類的生存，關(guān)系國計民生。為了教育學(xué)生，強(qiáng)化環(huán)保意識，在化學(xué)教學(xué)中，教師要讓學(xué)生深刻認(rèn)識化學(xué)與環(huán)境的關(guān)系，了解環(huán)境污染的原因，可能造成什么樣的惡果，以及如何保護(hù)環(huán)境，深入淺出地闡明環(huán)保工作的重要意義。為了做好環(huán)保教育工作，化學(xué)教師平時應(yīng)多收集、積累環(huán)保信息和先進(jìn)科技成果，把材料自然滲透到教學(xué)中，使化學(xué)課堂教學(xué)氣氛生動活潑。增強(qiáng)學(xué)生環(huán)保意識，有利于激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，養(yǎng)成良好的學(xué)習(xí)習(xí)慣。

二、廣泛應(yīng)用現(xiàn)代信息技術(shù)，促進(jìn)化學(xué)教學(xué)改革

現(xiàn)代多媒體信息技術(shù)的廣泛應(yīng)用正在對化學(xué)實驗教學(xué)產(chǎn)生積極影響，教師可以針對實驗課程內(nèi)容、實驗教學(xué)重點，設(shè)計相對應(yīng)的多媒體課件，輔助化學(xué)實驗教學(xué)，使之能夠順利而且有效完成。初中化學(xué)課程應(yīng)提倡實現(xiàn)現(xiàn)代信息技術(shù)與實驗課程內(nèi)容的有機(jī)整合。現(xiàn)代多媒體教學(xué)與化學(xué)教學(xué)整合的基本原則應(yīng)該以提高素質(zhì)教育和優(yōu)化實驗教學(xué)環(huán)境為基本要求，進(jìn)一步激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)化學(xué)的興趣，以提高化學(xué)實驗教學(xué)質(zhì)量為目的。實現(xiàn)教學(xué)資源整合有利于學(xué)生形象化地理解化學(xué)知識，通過多媒體輔助化學(xué)實驗教學(xué)，有利于學(xué)生認(rèn)識和理解化學(xué)概念的形成過程。初中化學(xué)作為一門基礎(chǔ)性很強(qiáng)的學(xué)科，其教學(xué)過程應(yīng)該是雙向、互動的，尤其是在化學(xué)實驗教學(xué)中，一定要發(fā)揮學(xué)生的主觀能動性，充分利用多媒體輔助教學(xué)的優(yōu)勢，突破教學(xué)難點，突破條件限制。隨著多媒體技術(shù)的廣泛應(yīng)用，可以把一些被學(xué)生認(rèn)為單調(diào)、乏味的化學(xué)實驗變得更加生動、活潑，既提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，又增強(qiáng)學(xué)生對化學(xué)新知識的探究信心。在化學(xué)實驗中應(yīng)用多媒體輔助教學(xué)，可以做好鋪墊，迅速集中學(xué)生的注意力，通過預(yù)設(shè)的一些相關(guān)教學(xué)情境視頻，把學(xué)生引入學(xué)習(xí)這一節(jié)課的能動思維中。首先能很快、很方便地為學(xué)生展現(xiàn)情境、畫面，或是圍繞一些很重要的化學(xué)知識，或是我們身邊不容易被重視的現(xiàn)象，學(xué)生觀看以后提出必須解答的問題，只有在完成此項化學(xué)實驗以后才能得到很好的解釋。這樣對于學(xué)生探究新知識，認(rèn)真做好每一個化學(xué)實驗都有很重要的促進(jìn)作用。在化學(xué)實驗教學(xué)中，教師借助已經(jīng)準(zhǔn)備好的多媒體教學(xué)課件，通過網(wǎng)絡(luò)等多媒體對相關(guān)化學(xué)問題進(jìn)行有效的歸納后，需要在實驗過程中探究相關(guān)問題，啟發(fā)學(xué)生積極思考探索化學(xué)實驗中的重點和難點，有利于構(gòu)建研究探討性化學(xué)實驗課堂。隨著現(xiàn)代科技的迅猛發(fā)展，化學(xué)教學(xué)面臨新的挑戰(zhàn)，教師要充分利用多媒體技術(shù)，以高度的注意力和極強(qiáng)的邏輯思維能力分析化學(xué)實驗中存在的問題。

三、結(jié)合現(xiàn)實生活，提高學(xué)生的實踐應(yīng)用能力

在化學(xué)教學(xué)中培養(yǎng)安全文化意識是一項集科學(xué)性、系統(tǒng)性、長期性于一體的教學(xué)任務(wù)，要把教學(xué)過程中的總結(jié)與反思當(dāng)做培養(yǎng)安全意識、提高綜合素養(yǎng)的重要教學(xué)內(nèi)容，深刻分析發(fā)生問題的綜合因素，有的放矢地做好安全教學(xué)與實踐的每一個環(huán)節(jié)的預(yù)防工作，認(rèn)真做好調(diào)查研究，弄清問題的根本原因，制定切實可行的安全措施，才能真正確保未來參與實踐中的安全能力和素質(zhì)。要提高化學(xué)學(xué)科教學(xué)質(zhì)量，必須激發(fā)學(xué)生的興趣，提高學(xué)生綜合素質(zhì)。當(dāng)前在教學(xué)實踐中，加強(qiáng)安全文化建設(shè)是構(gòu)建社會主義和諧社會的迫切需要。堅持“以人為本”，高度重視做好全民安全教育工作，任何科學(xué)知識的利用都是在排除安全隱患的前提下實施的，化學(xué)教學(xué)同樣如此。可以說化學(xué)知識的應(yīng)用與實踐是非常有價值的，但安全意識需要學(xué)生在充分掌握化學(xué)知識的同時逐步樹立。教育學(xué)生在運用科學(xué)技術(shù)發(fā)展生產(chǎn)的過程中，始終把保護(hù)自己和人民的健康與生命安全作為安全工作的出發(fā)點和落腳點，著力提高人的安全文化素質(zhì)、啟發(fā)人的安全覺悟、調(diào)動人的積極性，這既是安全文化建設(shè)的重要內(nèi)容，又是落實科學(xué)發(fā)展觀、構(gòu)建社會主義和諧社會的內(nèi)在需要。越是加快科學(xué)發(fā)展推進(jìn)和諧建設(shè)，越要深入開展安全文化建設(shè)。在化學(xué)教學(xué)中，積極運用多種文化資源，充分發(fā)揮化學(xué)學(xué)科的功能和作用，促使學(xué)生樹立正確的安全價值觀、效益觀、榮辱觀，引導(dǎo)學(xué)生正確處理安全與效益、科學(xué)發(fā)展與安全建設(shè)的關(guān)系，激發(fā)學(xué)生在運用化學(xué)知識解決實際問題時的安全意識，調(diào)動積極性和主動性，把思想和行動凝聚到確保安全與和諧的教學(xué)過程與實踐過程中，為構(gòu)建社會主義和諧社會多作貢獻(xiàn)。加強(qiáng)安全文化建設(shè)是國家實現(xiàn)安全生產(chǎn)長治久安的迫切需要，培養(yǎng)安全意識是一切教育工作的前提和基礎(chǔ)，直接決定未來各項工作的健康有序發(fā)展。

在化學(xué)教學(xué)中，我們應(yīng)促使學(xué)生養(yǎng)成良好的思維習(xí)慣，學(xué)習(xí)科學(xué)的思維方法。化學(xué)教師應(yīng)利用化學(xué)與生活、化學(xué)與社會、化學(xué)與環(huán)境和化學(xué)趣味實驗等有利條件，為提高學(xué)生素質(zhì)奠定基礎(chǔ)。實施信息技術(shù)與化學(xué)課程整合成為初中化學(xué)教學(xué)的發(fā)展趨向，尤其是自實施新課改以來，為強(qiáng)化學(xué)生素質(zhì)教育，充分發(fā)揮學(xué)生的主觀能動作用，更加重視教與學(xué)的互動。

參考文獻(xiàn)：

[1]李俊.素質(zhì)教育觀下的理科課堂教學(xué)特征[J].北京教育，1999（12）.

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[關(guān)鍵詞] 疏血通注射液；HIS安全性再評價；傾向評分加權(quán)；ALT；臨床真實世界

中藥注射液具有作用迅速、療效提高等特點，但是近年來，對應(yīng)用中藥注射劑時出現(xiàn)毒副作用的報道逐漸增多，某些中藥注射劑引起的肝損害已引起了國內(nèi)外學(xué)者的高度重視[1-2]。因此，對中藥上市后的安全性再評價（safety re-evaluation of post-marketing traditional Chinese medicine patent prescription， SRPTCM）已刻不容緩。疏血通注射液具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)以及明顯的抗凝、促進(jìn)纖溶且改善血液流變的作用，廣泛用于腦動脈粥樣硬化、腦血栓、心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈硬化、急性腦梗死等疾病。隨著上市后時間的延長和用藥人群的擴(kuò)大，相關(guān)不良反應(yīng)和新的不良反應(yīng)逐步地被報道和發(fā)現(xiàn)，但關(guān)于它可能對肝功能的損害目前還沒有文獻(xiàn)報道[3-4]。本研究選取全國18家大型三甲醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中的中藥注射劑臨床使用信息，旨在對臨床真實世界使用疏血通注射液是否可能對患者肝功能造成損害，以及哪些因素可能導(dǎo)致患者肝功能損害進(jìn)行相關(guān)研究，為疏血通注射液安全應(yīng)用于臨床提供指導(dǎo)。

本研究以谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為肝功能評價指標(biāo)，用實例闡述generalized boosted models（GBM）傾向評分加權(quán)法的優(yōu)勢及應(yīng)用過程，基于GBM傾向評分加權(quán)法，對提取的非隨機(jī)觀察性數(shù)據(jù)中存在的大量混雜因素進(jìn)行偏倚平衡，利用多元Logistic回歸估計使用疏血通注射液對ALT指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)，即探討臨床真實世界中使用疏血通注射液是否對人體的肝功能有損害，以及導(dǎo)致ALT指標(biāo)異常變化的可能影響因素，為臨床安全使用疏血通注射液提供指導(dǎo)。本研究的觀察性數(shù)據(jù)中存在大量混雜因素（也稱協(xié)變量），其在使用疏血通注射液（下面簡稱“用疏血通”）和未使用疏血通注射液（下面簡稱“未用疏血通”）的患者間的基線分布差異會影響研究的真實性，但是GBM傾向評分加權(quán)估計可以減少或消除大多數(shù)協(xié)變量在組間的差異，同時，“用疏血通”組和傾向評分加權(quán)后的“未用疏血通”組的比較結(jié)果提供了“用疏血通”相對于“未用疏血通”對ALT指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)，并在幾乎沒有混雜的情況下本質(zhì)上修改了“用疏血通”對ALT指標(biāo)異常變化的影響即處理效應(yīng)，使結(jié)果更加貼近于臨床真實情況。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于北京市18家大型三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中的部分“用疏血通”和“未用疏血通”的住院患者信息，共包括5個部分信息表：患者一般信息、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、醫(yī)囑記錄、實驗室理化指標(biāo)檢查[實驗室指標(biāo)信息系統(tǒng)（laboratory information management system， LIS）]。其中“用疏血通”的患者共54 254位，“未用疏血通”患者共40 472位，篩選其中至少具有2次ALT檢測指標(biāo)的患者，并根據(jù)下面數(shù)據(jù)分析的提取標(biāo)準(zhǔn)，從中提取ALT指標(biāo)發(fā)生指定變化的患者作為研究對象，與相同條件下“未用疏血通”的患者進(jìn)行對比分析。

1.2 數(shù)據(jù)提取原則

1.2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化 在提取分析數(shù)據(jù)之前，需要對HIS和LIS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)準(zhǔn)化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重復(fù)數(shù)據(jù)、信息表不一致的數(shù)據(jù)、無用醫(yī)囑記錄、醫(yī)囑名稱的標(biāo)準(zhǔn)化、中西醫(yī)診斷名稱的標(biāo)準(zhǔn)化、用藥劑量單位的標(biāo)準(zhǔn)化以及理化指標(biāo)檢測值的標(biāo)準(zhǔn)化等[5]。目的是確保被研究患者的唯一性；確保各信息表之間具有相關(guān)性；確保醫(yī)囑和診斷名稱的一致性；確保用藥劑量單位和理化指標(biāo)結(jié)果的有效性。基于這4個方面的原則，對數(shù)據(jù)庫的信息進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，形成完整有效的分析數(shù)據(jù)。

1.2.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)劃化的準(zhǔn)則，納入HIS和LIS數(shù)據(jù)庫中所有“用疏血通”和“未用疏血通”的住院患者，且在LIS數(shù)據(jù)庫中至少有2次ALT檢測指標(biāo)的患者。排除不符合數(shù)據(jù)規(guī)范化的住院患者。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取標(biāo)準(zhǔn)及安全性結(jié)局 由于HIS數(shù)據(jù)庫收集和存儲的數(shù)據(jù)非常龐大和結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而且沒有直接對不良事件的記錄，故需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、清理、轉(zhuǎn)換和標(biāo)準(zhǔn)化之后，才能提取研究所需要分析的指標(biāo)[5-6]。本研究需要提取2類人群①在所有“用疏血通”的住院患者中，提取具有ALT檢測指標(biāo)的患者，將其“用疏血通”前7 d內(nèi)的最近1次指標(biāo)值定義為“用藥前ALT值”。然后考慮用藥后的ALT檢測指標(biāo)值，若當(dāng)次用藥期間及用藥停止后7 d內(nèi)的所有ALT指標(biāo)觀測都正常，則記錄該患者為“ALT用藥后正常變化”；若這段時間只要有1次指標(biāo)觀測異常，則記錄該患者為“ALT用藥后異常變化”，并記錄第1次異常前患者的所有混雜因素情況。需要注意的是：①若患者在醫(yī)囑開始前沒有做ALT指標(biāo)檢測，則將醫(yī)囑開始當(dāng)天的檢測值定義為“用藥前ALT值”，若當(dāng)天也沒有檢測，此患者不屬分析對象；②在所有“未用疏血通”的患者中，提取具有ALT檢測指標(biāo)的患者，將其入院后的第1次ALT檢測值定義為“用藥前ALT值”，其他情況和①的提取原則一樣。但必須確保第一次異常值出現(xiàn)在使用了某種用藥之后。從而得到分組變量“是否用疏血通”，“用疏血通”組記為1，“未用疏血通”組記為0；安全性結(jié)局變量為“用藥后ALT是否異常變化”，用藥后異常變化記為1，用藥后正常變化記為0。

由于不同醫(yī)院ALT指標(biāo)的正常范圍不同，因此，需要搜集各家醫(yī)院ALT指標(biāo)范圍并根據(jù)不同醫(yī)院分別考慮異常值情況。首先，把ALT指標(biāo)達(dá)到正常范圍上限的200%（即高于正常值上限2倍）定義為臨床異常；然后，再根據(jù)用藥前后是否臨床異常的變化，來定義本研究的安全性結(jié)局。按照數(shù)據(jù)提取的原則，最終提取的ALT指標(biāo)的人群分布見表1。

1.3 數(shù)據(jù)提取結(jié)果

在“用疏血通”的54 254位患者中，有4 991位患者（約9.20%）滿足上述ALT指標(biāo)的數(shù)據(jù)提取原則，其中用藥前后ALT指標(biāo)發(fā)生異常變化的人數(shù)為358人（約7.17%）；在“未用疏血通”的40 472位患者中，有2 678位患者（約6.62%）滿足ALT指標(biāo)的數(shù)據(jù)提取原則，用藥前后ALT未發(fā)生異常變化的人數(shù)為158人（約5.60%）。最終得到符合數(shù)據(jù)分析條件的2組人群分布如表1所示。

1.4 混雜因素

根據(jù)提取的HIS數(shù)據(jù)的實際情況以及醫(yī)學(xué)背景，考慮57個與分組變量和安全性結(jié)局（用藥后ALT是否異常變化）可能有關(guān)的所有混雜因素。具體變量包括性別、年齡（分段處理）、職業(yè)、醫(yī)院、住院科室、醫(yī)療費用類別 （醫(yī)療保險、公費、地方普通、新農(nóng)合、自費、醫(yī)療照顧）、入院方式、入院病情（危、急、一般）、出院方式、住院費用（萬元）（分段處理）、病危天數(shù)、ICU天數(shù)、病重天數(shù)、住院天數(shù)（分段處理）、合并疾病、合并用藥（共41種）等，見表2。由于合并用藥的數(shù)量及名稱類別太多，需要對其進(jìn)行清理合并與標(biāo)準(zhǔn)化，選取頻數(shù)最多的前41種合并用藥。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

依據(jù)文獻(xiàn)Rosenbaum和Rubin[7]以及Hirano和Imbens[8]，本研究利用虛擬事實（counterfactuals）定義觀察性研究中接受處理和未接受處理（即對照）間的處理效應(yīng)。假定總體人群中每個個體都有2個潛在的結(jié)局值（potential values for any outcome）；一個是個體被分配或接受處理條件時的結(jié)局值y1，一個是個體被分配或接受對照條件時的結(jié)局值y0。對每個個體而言，這2個值僅有1個被觀察到，另一個虛擬結(jié)局是不可能被觀察到的。那么，處理組的平均處理效應(yīng)（average treatment effect on the treated），記為ATE1[9]。令z為處理分配指標(biāo)；如果個體接受處理，則z=1，否則z=0。從而，E（y1|z=1）就是處理組個體接受處理條件后的平均結(jié)局值，E（y0|z=1）就是處理組個體接受對照條件后的平均結(jié)局值。那么，處理組平均處理效應(yīng)ATE1=E（y1|z=1）-E（y0|z=1），它的估計在本研究中很有意義，因為筆者特別關(guān)注在使用了疏血通注射液的患者中“用疏血通”的處理效應(yīng)，即理想上期望“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對ALT指標(biāo)異常變化的影響更小或影響不顯著。本研究關(guān)鍵是估計ATE1[9]。結(jié)局值y0對每個接受處理的個體而言是無法觀測到的，所以E（y0|z=1）必須從對照組的數(shù)據(jù)中估計得到。然而，Rosenbaum和Rubin[7]討論過，如果多個協(xié)變量在處理組和對照組之間存在差異的話，則此估計值是有偏的，從而ATE1的估計也會有偏，因此可以考慮利用傾向評分來調(diào)節(jié)這些差異[10]。

傾向評分法將多個混雜變量綜合為一個變量即傾向評分，通過平衡兩對比組的傾向評分而有效地均衡混雜變量的分布，從而達(dá)到控制混雜偏倚的目的[7，11]。由于經(jīng)典的傾向評分方法缺乏靈活性，需要進(jìn)行協(xié)變量選擇，即都是使用帶參數(shù)的Logistic回歸線性模型或通過變量選擇技術(shù)挑選出交互項或非線性項來估計傾向評分，這樣很可能會遺漏對處理選擇很重要的協(xié)變量或者錯誤指定了模型中協(xié)變量與處理選擇之間關(guān)系的函數(shù)形式[12-14]。因此，需要更加靈活的方法，本研究利用一種多元非參數(shù)回歸技術(shù)GBM估計傾向評分，它可以自動的根據(jù)數(shù)據(jù)利用自適應(yīng)算法去估計所關(guān)注的處理變量和大量混雜變量（或協(xié)變量）之間的非線性關(guān)系，特別是當(dāng)模型中協(xié)變量很多、協(xié)變量與處理變量之間線性、非線性或交互效應(yīng)等函數(shù)形式無法確定時，此方法最具優(yōu)勢[10]。

GBM估計傾向評分的過程中，通過使K-S統(tǒng)計量達(dá)到最小，不斷加權(quán)調(diào)整模型，使得“用疏血通組”和加權(quán)的“未用疏血通組”的混雜因素達(dá)到很好的平衡。為了找到使K-S統(tǒng)計量達(dá)到最小的迭代次數(shù)，理論上需采用很大的迭代次數(shù)，但迭代次數(shù)越多，模型估計的時間越長，所以實際應(yīng)用中可以只選擇較大的迭代次數(shù)，如果無法使得K-S統(tǒng)計量達(dá)到最小，再加大迭代次數(shù)，或考慮其他的估計方法。本研究設(shè)定迭代次數(shù)為2萬。為確保模型形式的正確識別和模型的精確估計，取一個折中的4階交互項，即在每次迭代中，考慮所有協(xié)變量的4階交互項來最優(yōu)化對數(shù)似然函數(shù)。一般來說，除非研究樣本足夠的大，一般不太可能去考慮5階或更高階的交互項。另外，在GBM估計傾向評分過程中還需要考慮一個足夠小的收縮系數(shù)λ（本研究取值0.000 5），它用于排除模型中大多數(shù)不相關(guān)的協(xié)變量、產(chǎn)生一個僅體現(xiàn)最重要作用的協(xié)變量和交互項的稀疏模型[15]。另外，處理效應(yīng)估計的標(biāo)準(zhǔn)差利用leave-one-out刀切法（jackknife）進(jìn)行估計。算法的實現(xiàn)利用R統(tǒng)計軟件中的gbm，survey和Twang等[16]編程實現(xiàn)。

2 實例結(jié)果分析

2.1 GBM估計傾向評分的非線性特點

根據(jù)GBM估計的過程，算法迭代直到7 322次時使得K-S統(tǒng)計量達(dá)到最小。算法自動的根據(jù)57個協(xié)變量對模型對數(shù)似然度整體改善的貢獻(xiàn)，來測量并排序每個協(xié)變量對處理分配的重要程度。可以用偏依賴圖（partial dependence plots）[17]來探索每個變量的邊際分布。當(dāng)對其他56個協(xié)變量分布邊際積分以后，患者被分配到“用疏血通”組的對數(shù)優(yōu)勢比與每個協(xié)變量之間的關(guān)系為非線性的，見圖1。這種非線性體現(xiàn)了GBM方法的優(yōu)勢。而且，從圖1可以直觀看出，在對其他協(xié)變量邊際化后，使用奧拉西坦或入院病情危險等患者被分配到“用疏血通”組的可能性更大。

D102.奧拉西坦；V18.入院病情（1.缺失，2.急，3.危，4.一般）；V12.住院科室（1.缺失，2.CCU，3.ICU，4.兒科，5.耳鼻喉科，6.放射治療科，7.風(fēng)濕病科，8.干部病房，9.骨科，10.呼吸內(nèi)科，11.急診科，12.老年病科，13.理療科，14.內(nèi)分泌科，15.其他科室，16.神經(jīng)科，17.腎臟病科，18.外科，19.消化內(nèi)科，20.心血管內(nèi)科，21.血液病科，22.眼科，23.中醫(yī)科，24.腫瘤科）；V31.住院總費用。

2.2 混雜因素的平衡

在對照組個體進(jìn)行傾向評分加權(quán)之前，協(xié)變量之間的均值差可以直接被觀測到。從表2“ALT未加權(quán)”欄下的第1列百分比中可以查看“用疏血通”組的患者人群的特征，比如，年齡在18～45歲段（占28.60%）和46～65歲（占36.00%）的患者比例要明顯更高。從表2“ALT傾向評分加權(quán)”欄下的第1列百分比中可以發(fā)現(xiàn)，在利用傾向評分給對照組個體進(jìn)行加權(quán)之后，2組協(xié)變量之間的差異被大大減小。K-S統(tǒng)計量平均值由0.037減小到0.019，減小了50%。2組具體協(xié)變量的差異情況可查看表2。筆者只在表2中列出影響模型似然度變化比較大且2組間差異明顯的協(xié)變量分布情況。

經(jīng)過傾向評分加權(quán)后，2組間57個協(xié)變量的差異接近于隨機(jī)分配的結(jié)果，見圖2。給定原假設(shè)：“用疏血通”組與“未用疏血通”組之間協(xié)變量的均值無差異。P為原假設(shè)成立的獨立性檢驗的值，它服從[0，1]均勻分布。圖2顯示了加權(quán)前后的P與均勻分布值的比較圖。加權(quán)前（紅色的實心圈），許多協(xié)變量在2組間有顯著的差異，故拒絕原假設(shè)，從而，許多P接近于0。加權(quán)后（白色的空心圈），大多數(shù)協(xié)變量在2組間的差異不顯著，故P都沿著45度的直線即[0，1]均勻變量的累積分布分散開，這就如在1個隨機(jī)試驗中通過檢驗接受2組協(xié)變量的無差異的P服從[0，1]均勻分布一樣。加權(quán)前后每個協(xié)變量均值無差異檢驗的具體P見表2。

多分類變量都經(jīng)過啞變量編碼處理，P依賴于協(xié)變量的屬性，若是連續(xù)變量，則它為t檢驗值，若是分類變量，則它為卡方檢驗值。

2.3 安全性結(jié)局分析

本研究重點探討“用疏血通”對肝功能ALT指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)。即分析“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對ALT指標(biāo)異常變化的影響。筆者建立ALT指標(biāo)異常變化關(guān)于分組變量“是否用疏血通”的Logistic回歸模型，則分組變量的系數(shù)值即為處理組平均處理效應(yīng)的估計值，見表3。未加權(quán)Logistic回歸分析表明“用疏血通”導(dǎo)致ALT發(fā)生異常變化的對數(shù)優(yōu)勢比大于0（0.013），即“用疏血通”比“未用疏血通”導(dǎo)致ALT發(fā)生異常變化的可能性要大，且具有統(tǒng)計顯著性（P=0.034）；但經(jīng)過GBM傾向評分加權(quán)后，雖然Logistic回歸分析也表明“用疏血通”導(dǎo)致ALT發(fā)生異常變化的對數(shù)優(yōu)勢比大于0（0.011），即“用疏血通”比“未用疏血通”導(dǎo)致ALT發(fā)生異常變化的可能性要大，但估計的處理效應(yīng)減小且不具有統(tǒng)計顯著性（P=0.104）。說明“用疏血通”對ALT異常變化的影響分析結(jié)論需要謹(jǐn)慎對待。

為了獲得雙穩(wěn)健（doubly robust）的處理效應(yīng)估計，有專家推薦利用傾向評分加權(quán)和協(xié)變量調(diào)節(jié)相結(jié)合的方法來估計處理效應(yīng)會更加有效[18-20]。如果傾向評分估計正確或回歸模型指定正確，則它們的估計是一致的。例如，在對ALT指標(biāo)分析時，注意到傾向評分加權(quán)后，雖然使得患者年齡、入院病情、住院總費用以及個別合并用藥等協(xié)變量分布在2組間更接近，但還是存在很明顯的差異，如“用疏血通”組中28.60%的患者處在18～45歲，而“未用疏血通”組中只有20.60%的患者處在18～45歲。所以，把“患者年齡”等協(xié)變量加入到估計處理效應(yīng)的Logistic回歸模型中，可以適當(dāng)調(diào)節(jié)存在的組間差異，從而得到更穩(wěn)健的處理效應(yīng)估計。協(xié)變量調(diào)節(jié)后的處理效應(yīng)減小到0.008，且更不具有統(tǒng)計顯著性（P=0.273）。

一般來說，處理效應(yīng)的估計對傾向評分模型以及回歸模型形式很敏感，但對很強(qiáng)的處理效應(yīng)，其估計的結(jié)果應(yīng)該是一致的。上面對ALT指標(biāo)的分析出現(xiàn)不一致的情況，說明本研究中“用疏血通”的處理效應(yīng)并不是很強(qiáng)。綜合上面的結(jié)論，筆者保守的認(rèn)為使用了疏血通注射液的患者中“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對肝功能ALT指標(biāo)異常變化的影響不顯著。

McCaffrey等[10]用實例說明GBM能提供更精確的傾向評分的估計；GBM對2組協(xié)變量均值平衡的更好；估計出來的處理效應(yīng)要更小且具有更小的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

2.4 敏感性分析

傾向評分加權(quán)可以調(diào)節(jié)可觀測到的變量，但不能調(diào)節(jié)未觀測到的因素即潛在偏倚。潛在偏倚的存在會導(dǎo)致這樣1種現(xiàn)象的發(fā)生：具有相同協(xié)變量觀測值的個體卻具有不同的處理分配概率，即處理分配依賴于未觀測到的協(xié)變量。例如，2個研究個體具有相同協(xié)變量觀測值，但是由于存在一些潛在的協(xié)變量沒有被觀測到，即在這些潛在變量上的取值可能是不同的，那么研究個體被分配到處理組的概率也不同。從而，估計出來的權(quán)重和平均處理效應(yīng)就會有誤差。潛在偏倚是無法從數(shù)據(jù)中估計的，但是可以通過敏感性分析[19-20]來檢驗或評估研究結(jié)果對潛在偏倚的敏感程度。

潛在偏倚的存在意味著：研究個體被分配到處理組的真實優(yōu)勢比（即真實權(quán)重）不是wi=w（Xi），而是w′i=w（Xi，Hi），這里H表示無法觀測到的因素即潛在偏倚。為了檢驗ATE1對潛在偏倚的敏感性，需要檢驗：隨著傾向評分加權(quán)wi的變化，ATE1變化的敏感性。令αi=w（Xi，Hi）/w（Xi），用不同的αi值改變傾向評分加權(quán)αiw（Xi），來測量ATE1的變化。由于模型中的變量太多，在不影響分析結(jié)果的情況下，部分重要變量的敏感性分析結(jié)果見表4。第1列Var表示從傾向評分模型中移除的協(xié)變量名稱；第2列E0表示排除Var后由傾向評分模型估計的E（y0|z=1）；第3列range（αi）表示排除Var中對應(yīng)變量后得到的1組αi值的范圍（最小值和最大值）；第4列observed（ρ）表示第3列αi的值與結(jié)局yi計算的相關(guān)系數(shù)cor（αi，yi）=ρ；第5列range（ρ）表示從第3列αi值的經(jīng)驗分布中找到的盡可能最大的和最小的ρ；第6列range（E0）表示使得ρ盡可能最大和最小的多組αi值，代入估計得到E（y0|z=1）的最大值和最小值。第7列為bread even（ρ）。

表4的結(jié)果表明，大多數(shù)協(xié)變量的range（E0）與E0比較，變化都不大，且它們對應(yīng)的bread even（ρ）都很小，則說明ATE1對潛在偏倚不敏感，即表4暗示著本研究可能不存在沒有觀測到的變量。

3 討論

3.1 GBM傾向評分法的優(yōu)勢與劣勢

由于中藥注射劑上市后數(shù)據(jù)難以收集且存在眾多的混雜因素，分析困難，因此在現(xiàn)有研究中鮮有涉及，尤其很少見到利用HIS數(shù)據(jù)庫信息對上市后中藥注射劑進(jìn)行安全性評價。基于HIS數(shù)據(jù)庫中非隨機(jī)化的觀察性數(shù)據(jù)特點：存在大量混雜因素（也稱協(xié)變量），患者間的基線分布差異會影響研究的真實性。本研究利用傾向評分調(diào)整相關(guān)混雜因素，使得“用疏血通”與“未用疏血通”的分配接近隨機(jī)分配試驗設(shè)計的效果，從而，可以有效的分析“用疏血通”對肝功能ALT指標(biāo)異常變化的影響。GBM傾向評分估計方法非常具有吸引力，它提供一種自適應(yīng)、自動的估計傾向評分的方法，特別適合帶有很多協(xié)變量和多種類型變量（連續(xù)的、名義的或有序的）的數(shù)據(jù)。雖然，GBM提供了很多相對于其他模型的優(yōu)勢，但分析者在分析的過程中必須適當(dāng)?shù)恼{(diào)整模型。比如，4階交互項的限制說明模型中不能包含更高階的交互項；又如，迭代次數(shù)和收縮系數(shù)，都會影響模型的擬合，雖然，足夠大的迭代次數(shù)（本研究為2萬）和足夠小的收縮系數(shù)（本研究為0.000 5）能夠提供更好的模型，但是卻大大增加了計算復(fù)雜度，且同時減小協(xié)變量對模型的邊際改善，可能導(dǎo)致算法不收斂。而且需要嚴(yán)格的假設(shè)條件，即盡可能地納入所有與預(yù)測變量和結(jié)局變量都有關(guān)的所有混雜因素，無法消除未知混雜因素的影響。

隨著中藥上市后臨床再評價的開展，觀察性數(shù)據(jù)無論是數(shù)量還是準(zhǔn)確性都在不斷增加。因此，傾向評分法在觀察性研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。但與此同時，作為中藥上市后臨床再評價的一種新方法，還需要在今后的研究中得到進(jìn)一步驗證和探索。

3.2 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析未發(fā)現(xiàn)“用疏血通”對ALT異常變化有顯著影響

本研究數(shù)據(jù)中包含大量的協(xié)變量且它們和處理變量的關(guān)系存在非線性的情況，見圖1，體現(xiàn)了GBM用于傾向評分估計的優(yōu)勢。雖然處理組和對照組的多數(shù)協(xié)變量在加權(quán)前存在較大差異，但經(jīng)過加權(quán)平衡以后，幾乎模型中所有協(xié)變量組間均值差異被消除（表2），這些協(xié)變量的組間差異會影響處理效應(yīng)的估計。GBM提供更精確的傾向評分估計，對2組協(xié)變量均值平衡的更好。

本研究重點探討“用疏血通”對肝功能ALT指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)。即分析“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對ALT指標(biāo)異常變化的影響。GBM傾向評分加權(quán)后，Logistic回歸分析表明：“用疏血通”導(dǎo)致ALT發(fā)生異常變化的對數(shù)優(yōu)勢比大于0（0.011），即“用疏血通”比“未用疏血通”導(dǎo)致ALT發(fā)生異常變化的可能性要大，但不具有統(tǒng)計顯著性（P=0.104），這在本質(zhì)上修改了“用疏血通”對ALT指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)估計，使結(jié)果更加貼近臨床真實情況。但本研究發(fā)現(xiàn)，通過GBM傾向評分加權(quán)并不能移除數(shù)據(jù)中每個協(xié)變量在2組間的差異，即使存在的差異并不大，且它們在2組的分布基本接近，但為了獲得雙穩(wěn)健的處理效應(yīng)估計，筆者利用傾向評分加權(quán)結(jié)合線性回歸調(diào)節(jié)的方法對估計處理效應(yīng)再進(jìn)行估計，結(jié)果表明，在ALT指標(biāo)的分析中，協(xié)變量調(diào)節(jié)后得到的處理效應(yīng)減小到0.008，卻不具有統(tǒng)計顯著性（P=0.273），且患者年齡、入院病情、住院總費用以及個別合并用藥等依然可能是影響ALT指標(biāo)異常變化的因素。一般如果存在很強(qiáng)的處理效應(yīng)，其估計的結(jié)果應(yīng)該是一致的，本研究對ALT指標(biāo)的分析的不一致性說明“用疏血通”的處理效應(yīng)并不是很強(qiáng)。因此，筆者保守認(rèn)為在使用了疏血通注射液的患者中“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對肝功能指標(biāo)異常變化的影響不顯著。

本研究是基于北京市18家大型三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中的部分?jǐn)?shù)據(jù)得出的結(jié)論，未納入其他地區(qū)和其他等級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，具有一定的局限性，僅能作為參考，需要通過對更多臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)收集做更進(jìn)一步的分析。

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Impact analysis of Shuxuetong injection on abnormal changes of

ALT based on generalized boosted models propensity score weighting

YANG Wei1， YI Dan-hui2， XIE Yan-ming1*， YANG Wei1， DAI Yi2， ZHI Ying-jie1， ZHUANG Yan3， YANG Hu2

（1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. Statistical Institute of Renmin University， Beijing 100872， China； 3.The PLA Navy General Hospital， Beijing 100048， China）

[Abstract] Objective： To estimate treatment effects of Shuxuetong injection on abnormal changes on ALT index， that is， to explore whether the Shuxuetong injection harms liver function in clinical settings and to provide clinical guidance for its safe application. Method： Clinical information of traditional Chinese medicine（TCM） injections is gathered from hospital information system （HIS） of eighteen general hospitals. This is a retrospective cohort study， using abnormal changes in ALT index as an outcome. A large number of confounding biases are taken into account through the generalized boosted models （GBM） and multiple logistic regression model （MLRM） to estimate the treatment effects of Shuxuetong injections on abnormal changes in ALT index and to explore possible influencing factors. Result： The advantages and process of application of GBM has been demonstrated with examples which eliminate the biases from most confounding variables between groups. This serves to modify the estimation of treatment effects of Shuxuetong injection on ALT index making the results more reliable. Conclusion： Based on large scale clinical observational data from HIS database， significant effects of Shuxuetong injection on abnormal changes in ALT have not been found.