神經干細胞的臨床應用透析

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摘要：干細胞是上世紀生物醫學領域的重大發現，是當前生命科學的研究熱點，為世人矚目。神經干細胞(NeuralStemCell，NSC)是其中最有發展前景的重要分支，它具備未分化特性、增殖和自我更新以及分化產生中樞神經系統主要類型細胞的能力。Mckay將NSC的概念概括為：能無限增殖，具有分化為神紹元、星形膠質細胞、少突膠質細胞的能力，能自我更新并提供大量腦組織細胞的細胞。

關鍵詞：神經干細胞臨床應用

1NSC的來源

據來源部位的不同，可分為胚胎來源及成體來源，分別稱為胚胎干細胞(EmbryonicStemCell，ESC)及成體干細胞(AdultStemCell，ASC)。ESC來源于胚胎胚泡階段，即胚胎發育過程中植入于宮壁內之前階段。ASC來自于成體組織，能在很長一段時間內準確復制自己，進行自我更新，能生長成成體的細胞類型，具有一定形態特征和指定的功能。由于ESC研究與應用面臨倫理、宗教、法律、免疫排斥和潛在致瘤性等問題，在實際操作上仍有一定困難。而ASC“可塑性”的發現及相關研究在不同程度上避免了這些問題，是細胞替代治療和基因組織工程研究的熱點之一。

2臨床應用

對于神經系統退行性病變及嚴重損傷，NSC移植有可能替代衰老、變性和死亡的神經細胞，重建神經網絡，恢復受損的腦功能。這種治療方法具有以下的特點：a.NSC在腦中能根據周圍環境的誘導而分化成相應的細胞類型，其形態功能與附近原有細胞非常類似。b.免疫源性弱，免疫反應小。c.低毒性，致瘤性弱。

3細胞替代治療

傳統觀點認為中樞神經系統神經元的產生只發生于胚胎期及出生后的一段時間，成熟的神經元很難或不能分裂，各種原因造成神經元的變性壞死，其缺失將是永久性的，只能由膠質細胞來替換。

NSCSHASC可朔性的發現，使神經系統疾病的治療進入了新的時代。細胞替代治療策略包括：a.利用調控手段刺激、促進內源性NSC更新修復，產生神經細咆替代變性、壞死的神經細胞，從而達到修復神經功能的目的。b.移植外源性和內源性NSC，使其生長、分化為神經元和神經膠質細胞進行修復。需要說明的是這兩種方法并非孤立，而是可以同時使用并互相促進的。NSC移植方法包括：a.細胞懸浮液立體定位注射法；b.膠原基質包埋移植法；c.生物材料(PGA、PLA等)吸附移植法；d.靜脈內細胞懸液輸入法；e.腦室內或腰穿細胞懸液注射法。從來源上看，細胞替代治療包括以下幾方面。

3.1ESC：主要來源于早期胚胎(桑椹胚一胚泡)，在有分化抑制因子的條件下分化為NSC。

3.2異體NSC：主要來自流產的胎腦室管膜組織，越早期的胎兒NSC的比例越高。

3.3自體NSC：臨床志愿者術中腦組織碎片分離得到的NSC或是收集腦室周圍的NSC在體外培養擴增后植入患者體內，或是運用藥物刺激內源性NSC增殖分化(如把TGF-a注射到帕金森病模型中，發現動物側腦室和海馬齒狀回的NSC增殖并遷移到受損區域，分化為多巴胺神經細胞，引起癥狀的改善)。

3.4MSC：來源廣泛，免疫源性弱，注入人體后，無明顯的炎癥反應和淋巴細胞浸潤，同時植入后沒有觀察到神經膠質細胞增生和腫瘤細胞的發生。

3.5HSC：用于造血系統疾病的治療已取得了滿意的效果。研究發現HSC在星形膠質細胞條件培養液中分化的細胞GFAP、NSE和Nestion陽性表達。Borila等發現成人骨髓的HSC在體外培養條件下可分化為不同的神經細胞，將HSC移植入新生兒體內，一個月后在腦室區和腦室下區檢測到了NSC，并進而分化為功能性的少突膠質細胞和神經元。

4基因或藥物治療

載體NSC的應用中樞神經系統損傷后神經修復困難的原因之一，是中樞神經系統內沒有穩定的適合神經元軸突再生的微環境，包括膠質細胞增生形成疤痕，對神經元軸突再生形成空間障礙、促神經生長因子或神經營養因子的缺乏和神經元軸突生長抑制因子的存在等。NSC作為基因載體是近幾年研究的新方向，其獨有的生物學特性：a.良好基因可操作性，可攜帶多個外源基因，轉染后可在體內、外穩定表達；b.具有遠距離遷徙能力；d.對外源性基因容受性強；e.免疫源性弱；f.體外易于保持微分化狀態；g.隨微環境作相應分化的特點能實現神經移植區域的細胞替代等，使其成為中樞神經系統疾病基因治療的理想載體。轉基因NSC一方面分泌細胞因子，產生對NSC和神經元的營養、保護、抗凋亡作用；另一方面，NSC分化的細胞將產生神經元、神經膠質細胞等，有望實現受損細胞結構的重建與替代。同時，作為基因載體，NSC還可通過基因修飾產生特殊的蛋白質，用于神經系統腫瘤和其他疾病的治療。

5組織培養在適當的條件作用下，NSC有可能在體外培養體系中形成神經組織，如果此目標實現，將大大推進NSC的臨床應用。

6病毒致神經疾病機制研究NSC已用于鼠的致腫瘤病毒的神經疾病發病機制的研究。通過將病毒轉染到NSC中，利用NSC的生物學特性，使病毒在試驗動物腦內擴散，觀察其神經毒力。

7NSC聯合生物材料應用通過在損傷的神經組織中植入生物材料“支架”，保護了神經組織不受進—步的損害，減少疤痕和空洞的形成，在一定程度上促進和引導了神經軸突的再生和延伸。Suzuki等使用藻酸鹽為載體填充損傷的脊髓后，將胚胎海馬源性的NSC植入損傷部位，2周后發現NSC明顯移行，并整合入受者脊髓中；不使用藻酸鹽，移植細胞成活很少。目前這方面的研究不多。可應用的生物材料主要有：a.天然聚合物：藻酸鹽水凝膠、Ⅰ型膠原等；b.合成生物可降解材料：聚乳酸等；c.合成生物非降解聚合物：聚甲基丙烯酸羥乙酯等；d.可降解材料復臺物：聚羥基丁酸鹽與藻酸鹽水凝膠復合物等；e.非降解材料復合物導管：丙烯酸聚合物或PNA/PVC的共聚物制成的導管。Borgens等報道，用聚乙烯二醇能使脊髓損傷部位的神經沖動傳導恢復，從而恢復脊髓功能。

8問題和展望

雖然NSC應用于臨床有廣闊的前景，但目前仍有很多問題急需解決，如ESC研究引起法律、生物醫學、神學、社會學和倫理道德方面的爭議。以及其致畸性，制約著ESC的基礎研究和應用。NSC的定向誘導分化，永生化NSC的致瘤性，轉染的目的基因長期穩定表達及調節，iNSC遷移的機制和調控，以及基因工程細胞技術中如何選擇合適的啟動子、基因和移植物以及移植位點的確定等等。但這些并沒有影響其臨床應用的步伐，相信隨著NSC基礎和臨床研究的不斷深入，NSC在臨床上的應用將取得突破性的進展。

參考文獻

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