研究生藥物相互作用分析課程的實踐

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[摘要]當前藥學研究生教育中存在過于注重精細化的實驗方向問題，導致藥學專業研究生對藥物發現的起點-藥物靶點作用理論認識不足。針對這一現狀，我們在研究生中開設了藥物靶點相互作用分析課程，探索通過一系列教學方法、教學設計等加強學生對藥物靶點知識體系的認識和理解，幫助學生更加深刻地理解即將從事的藥物研究工作，培養真正能將實驗成果轉化為有益于人民健康的藥學人才。

[關鍵詞]藥學；研究生教育；藥物靶點

藥學是一門以藥物研發和指導臨床用藥需求為導向、多學科融合的交叉性學科[1]。近年來，我國藥學專業研究生人數不斷增長，藥學專業培養體系逐步合理，藥學教育質量穩步提高，為我國藥學學科發展和新藥研發事業輸送了大批合格的教學和科研人才。藥學專業自身的特殊性和復雜性，決定了對藥學研究生培養具有更高的要求。現有的研究生教學不能完全適應學科快速發展和新藥研發的重要需求，其中，較為突出的問題就是大多數藥學研究生在3年的培養期間只能專注做某一個方向的單一對象或單一方法研究開發，缺乏對商品市場上藥物、作用機制和在研狀況的深入認識和正確理解，對所從事的藥學科研工作片面地理解為科研論文的發表。我們通過在軍醫大學開設面向各個學科的研究生一年級的藥物靶點相互作用分析課程，試圖探索解決以上所述問題的方法，整個探索過程，我們分為課前準備(前)、教學實施(中)、教學反思(后)三個階段展開。

1課程開始前的準備

1.1明確教學對象

依托于我中心大型儀器共享平臺及多年的藥物分析實踐經驗，2021年我中心新開設了研究生前沿課程-藥物靶點相互作用分析課程。該課程面向的是藥學、醫學、麻醉、生物學等專業的一年級研究生，設置為不超過50人的小班課。在課程開始之前，為方便課堂文獻研讀和匯報考查，需將學生分成10組，并收集他們具體所屬學科、專業、導師等信息，方便進行課程的實時反饋和后期優化。

1.2學情分析

初步的信息統計發現，選擇這門課的學生大多是醫藥、生命科學相關專業的研究生。在此之前，他們已經完成了本科階段全面系統的專業知識體系的學習，對很多基礎課程，比如有機化學、無機化學、生物化學、生理學、病理學、分子生物學等均具有扎實的基礎。我們開設藥物靶點相互作用分析課程，試圖嘗試從藥物靶點的角度綜合各個學科知識，理清其中的邏輯框架，便于研究生了解藥物作用的途徑和發揮療效的機制。

1.3教學設計安排

我們通過集體備課的方式，確定課程設置為10次課，每次4個學時且均為理論課。在綜合考量了本中心儀器平臺的條件下，將課程主題分別設計為：(1)基于生物色譜的藥物-靶點相互作用分析，其重難點在于生物色譜的特點及相關分析技術的應用；(2)基于系統生物學的藥物靶標篩選分析，其重難點在于代謝組學的研究方法、模式識別方式；(3)基于表面等離子共振的藥物-靶點相互作用研究，其重難點在于表面等離子共振的親和力分析；(4)天然活性產物靶標蛋白的鑒定，其重難點在于逆向策略和正向策略的研究路線和靶點鑒定輔助技術；(5)基于生物質譜的非標記藥物靶標鑒定分析，其重難點在于生物質譜特點、一般結構以及非標記藥物靶標鑒定方法；(6)基于核磁共振的藥物靶標相互作用分析，其重難點在于蛋白質-配體相互作用強度及涉及的化學交換反應類型、用NMR譜型識別化學交換反應類型并評估相互作用強弱的方法、用于研究蛋白質-配體相互作用的生物NNR技術及其實例；(7)基于網絡藥理學的復雜體系藥物靶標相互作用分析，其重難點在于分子對接方法、化學相似性方法以及數據庫查詢方法獲取中藥有效成分的靶點；(8)基于標記探針的藥物靶標鑒定分析，其重難點在于實驗設計和優化；(9)藥物靶點的生物學驗證，重難點在于藥物靶點驗證的原理及適用范圍以及激光共聚焦和免疫沉淀技術在藥物靶點驗證中的應用；(10)文獻匯報。這9個主題分別由不同的具有相關經驗的老師主講，讓學生從多維度、多方法深刻理解藥物作用的機制以及與靶點相互作用的模式。基于以上課程主題，在開課之前我們確定了教學標準及教學計劃，將教學要素有序地進行安排布置、優化。老師們分別基于自己的主題，撰寫各自的教案，并互相取長補短、精益求精，以求達到最好的教學效果。

1.4教學目標

通過該課程的學習，我們希望學生了解藥物研發的完整過程以及目前熱門靶點和在研藥物的情況，掌握藥物-靶點相互作用鑒定的傳統和前沿方法，并創新性的運用這些方法引入到自己的課題研究中，從而在未來的藥物研發相關工作中培養自己科學的藥物發現思維。

2教學過程中的策略

2.1以經典藥物的發現做課程導入，吸引學生興趣

[2]藥物和靶點的概念以及相互作用理論本身比較簡單枯燥，在實際課堂教學中，我們通過以大家耳熟能詳的經典藥物導入，來激發學生的興趣，提高他們的課堂參與度。比如我們通過經典解熱鎮痛抗炎藥—阿司匹林為例，它的發現和研究歷程讓學生認識藥物作用的機制和靶點的概念。阿司匹林的發現最早可追溯到19世紀49年代，最初，作為消毒防腐劑使用的苯酚，它的作用用途相當于我們現在使用的福爾馬林。隨著化學工業的發展，1860年，經柯爾伯-施密特(Kolb-Schmitt)反應，對苯酚進行結構改造，獲得了鄰羥基苯甲酸。由于從柳樹樹皮中分離的水楊苷的苷元在體內經過水解及氧化代謝后可轉化為鄰羥基苯甲酸，因此，鄰羥基苯甲酸也叫水楊酸。水楊酸具有抗炎殺菌的效果，但局部刺激性比較大，一般外用居多。為改善水楊酸胃腸耐受性差的問題，德國拜爾公司于1896年通過醋酐乙酰化的方法，屏蔽了其化學結構中的酚羥基，以減少刺激性，獲得了乙酰水楊酸，在研究過程中發現，乙酰水楊酸對于牙痛患者具有意外的止痛效果，為此，拜爾以阿司匹林作為乙酰水楊酸的商品名稱上市銷售。雖然阿司匹林的解熱陣痛抗炎作用很早就為人所熟知，但是其發揮作用的藥理作用的本質直到1971年才被解開。乙酰水楊酸阻斷的是前列腺素合成通路中的環氧合酶，又稱為COX。我們從前列腺素合成通路中可以知道，細胞損傷后釋放的磷脂酶A2，轉化為花生四烯酸，花生四烯酸在COX的作用下生成PGH2，這是一種前列腺素。之后，在各種前列腺素合成酶的作用下，產生具有致炎、致疼痛、以及產生體溫升高的各種類型的前列腺素。從信號通路上可以看到，如果能夠阻斷COX的活性，就能夠阻斷花生四烯酸到PGH2的過程，而下游各種產生炎癥、疼痛及發燒的前列腺素的合成都會收到影響。在阿司匹林發揮解熱鎮痛以及抗炎作用的原因所在，當然，這也是目前市場上非甾體類抗炎藥所共同具有的作用機制。而被阿司匹林所抑制的環氧合酶就是我們今天所謂的阿司匹林的藥物靶點。由此，過渡到靶點的概念，通過設問-目前家里老人常用的“三高”藥物對應的靶點類型？引申到目前市場上在售藥物的靶點類型和研究現狀，進而激發學生內在的興趣和求知欲。

2.2以科學奇才的故事，闡述藥物靶點理論的發展歷程

在整個藥物靶點相互作用課程中，涉及到很多技術方法的發明、突破，通過講述這些科學家的科學思維和科學精神，加深學生對相關方法技術的理解。比如瑞典科學家PehrEdman(1950年)通過Edman降解測序法實現了對蛋白質一級結構的測序，并沿用至今。2002年諾貝爾化學獎授予85歲的美國科學家約翰·芬恩(JohnB.Fenn)、43歲的日本科學家田中耕一(KoichiTanaka)和64歲的瑞士科學家庫爾特·維特里希(KurtWuthrich)，以表彰他們發明了對生物大分子進行識別和結構分析的方法，他們在質譜離子化模式上的突破，使如今基于蛋白質組學篩選靶標成為可能。為了闡明靶點理論誕生的“前世今生”，我們按照時間線，給學生講述了德國醫學家PaulEhrlich這一科學奇才的輝煌人生。19世紀末，PaulEhrlich博士畢業后在一家醫院從事染色工作，他對白血球進行鑒別染色，創立了著名的三元酸染色法，并提出嗜酸性白血球、嗜堿性白血球和嗜中性白血等術語。以杰出的染色工作為起點，PaulEhrlich后來轉向免疫學的科學研究。1908年，因對免疫學的貢獻他獲得諾貝爾生理與醫學獎。另外，他發明了第一個能夠有效治療梅毒的藥物-砷凡納明，被公認為是化學療法之父。除了在免疫學和化學的杰出成就外，他更為人所知的是提出了一套側鏈理論，該理論認為藥物通過作用于人體細胞上面的側鏈，發揮疾病治療的作用，這就是我們今天所看到的靶點概念的雛形。1900年，他將側鏈理論進一步完善成為了受體的概念，當藥物只與病原體上有，但是人體宿主細胞上沒有的受體發生相互作用的時候，就能夠實現只攻擊病原體而對健康人體組織細胞不會產生不良作用的目的，這也是將藥物稱為“魔法子彈”(MagicBullet)的起源，由此延伸出靶點理論的概述。從PaulEhrlich傳奇的人生歷程中，激發學生內在的科學熱情，讓學生理解科學研究中堅持創新的重要性，進而讓他們在人文精神和理性邏輯間自主吸收科學養分。

2.3充分利用多媒體手段，調動課堂氣氛

整個課程中，關于靶標鑒定方法較多，容易造成混淆。我們在PPT授課的基礎上，結合板書，講明鑒定原理，并適時的加入一些動畫、視頻，讓學生更直觀地感受這些鑒定方法地差異。比如，在講基于生物色譜的藥物-靶點相互作用分析課程時，生物色譜分為親和色譜、細胞膜色譜、常規色譜。在講各類色譜的原理時，我們就播放一個生物色譜的動畫，讓學生快速掌握色譜結合方式。又比如，在講Edman降解測序技術時，由于其步驟繁瑣，我們通過在板書將操作流程簡圖簡單畫出，并結合動畫，闡明該方法采用了一系列化學反應來去除并鑒定在多肽鏈N端，即具有游離α-氨基的氨基酸殘基。當序列中的下一個殘基得以暴露，再進入同下一輪化學反應，重復該過程可揭示多肽的完整序列信息。讓學生基于步驟和原理討論該方法的優缺點，以充分調動教學力量，烘托課堂氣氛。

2.4匯報考查

每組學生在課堂文獻研讀的基礎上，自己上網查閱文獻、搜集資料，查找所在學科領域的高水平論文，用5~10分鐘時間簡要介紹背景，重點介紹其中有關藥物-靶點相互作用的方法、原理、結果等，最后簡要講述未來在自己科研課題中的應用可能性。通過匯報考查，讓學生總結自己課堂所學，并結合科研課題的實際情況加以應用。

3教學反思

3.1創新驅動下的藥學研究人才培養

隨著中國醫藥產業逐漸從仿制藥領域向創新藥物領域轉型，創新型藥學人才成為醫藥企業健康穩定發展的迫切需求[3]。藥物靶點相互作用研究生課程教學，一方面，可以培養學生了解前沿藥物的研究現狀，樹立理論聯系實際應用的意識，引導學生更加注重科研成果的可轉化性，確定具有科學意義的科研方向。另一方面，該課程也是打通藥學二級學科間的貫通渠道，不再將學生框定在藥理學、藥物化學、藥物分析學等二級學科框架下，為培養他們成為優秀的藥學研究或管理人才奠定基礎。綜上，進行藥物靶點相互作用課程的教學，不僅有利于學生從多角度理解藥物研究、打破學科定勢，前瞻性地全面了解藥物開發過程，也有利于培養他們的合作意識和創新精神。

3.2問題反饋

通過課堂反應和學生反饋，我們也發現，使用純理論的方式進行該門課程的教學仍存在一些問題，比如①課時長，授課內容多，學生難以快速消化吸收；②學生感興趣的點有所差異，老師無法及時捕捉到學生的需求；③課堂文獻研讀時間較短，難以理解文獻中的亮點工作的科學內涵。對于以上問題，我們也在反思，如何講好一門學科交叉背景下的藥物靶點相互作用分析課程，這是一場漫長的探索過程，希望這個探索過程與教育模式、教學設計、科學問題等共同前進，來適應新時代教育、教學、科研、臨床的要求。

參考文獻

[1]柯博文．基于轉化醫學理念的藥學研究生教學[J]．藥學教育，2021，36(2)：41-44．

[2]姚倩，郭曉強，漆文勝，等．基于藥物發現史的課程思政在《藥物化學》教學中的應用[J]．廣東化工，2021，48(15)：318-319．

[3]馬俊杰，黃坤，倪欣，等．以培養創新型人才為導向的藥物化學課程教學[J]．藥學教育，2020，36(2)：37-40．

[4]張妍，李根林，李寧，等．基于中醫藥文化基因傳承的“課程思政”建設研究[J]．教育教學論壇，2019(52)：48-49．

[5]劉燕莉，楊涓，劉濤．藥學研究生“課程思政”設計及實施效果研究—基于“CPU大講堂”個案分析[J]．藥學教育，2019，35(6)：40-44．

[6]韓健，趙幗英，黃卓，等．香港高校藥學研究生教育的特點及啟示藥學教育[J]．藥學教育，2021，37(5)：6-10．

作者：郭丹丹 呂狄亞 王輝 陳嘯飛 單位：海軍軍醫大學藥學院藥物分析測試中心