急性肝損傷藥學干預監護路徑

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【摘要】目的探討臨床藥師對藥物性肝損傷患者的監護路徑。方法臨床藥師參與1例腦挫傷患者致急性肝損傷的診治過程，參與并有效干預患者藥物治療過程。結果患者肝功能恢復正常，臨床藥師對藥源性肝損傷診斷和藥物治療有了進一步的認識。結論臨床藥師發揮自身優勢，可減少同類藥源性損害的發生。

【關鍵詞】藥學干預；依達拉奉；藥物性肝損傷；監護路徑

依達拉奉作為新型自由基清除劑，可通過抑制血管內皮細胞損傷及改善神經損傷而發揮神經保護作用，是目前臨床研究證實唯一有效的自由基清除劑。因其作用機制不是通過纖溶作用，故可用于治療具有出血傾向的腦栓塞和腦血栓[1]。藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[2]。本文通過1例硬膜下血腫患者使用依達拉奉適應狀況及藥物不良反應關聯性給予評價，探索循證建立標準化藥學監護路徑及方案，充分發揮臨床藥師指導合理用藥的作用。

1臨床資料

病歷簡介：患者女性，67歲，因外傷致頭痛、頭暈23h于2018年11月3日入院。CT提示顱內挫傷出血，予以止血、營養神經輸液治療，患者頭痛無好轉，復查頭顱CT示“挫傷伴血腫較前變化不大”，提示病情無進展變化。查體：BP：137/75mmHg；GCS：14分，輔助檢查：頭顱CT：雙側額葉腦挫傷伴血腫形成，周圍水腫，右額顳部少許硬膜下血腫，右頂少許硬膜下血腫，左顳部少許硬膜下血腫，少許蛛網膜下腔出血，左側頂骨骨折，枕骨骨折。患者主訴無高血壓、糖尿病、心臟病及肝腎病史。11月3日，纖維蛋白原降解產物45.71mg/L↑，D-二聚體3.048mg/L↑，嗜酸性粒細胞0.01↓，總膽紅素（TBiL）9.75μmol/L。入院為了減輕腦水腫，予以依達拉奉及預防消化道出血藥奧美拉唑。11月8日，患者GCS14分，生命體征正常，訴頭痛；復查頭顱CT示額葉挫傷血腫較前無增加，水腫加重。11月12日，患者意識障礙同前，瞳孔光反應正常，額葉挫傷、血腫。雙側額葉血腫較前吸收，周圍水腫較前片稍明顯。右顳頂部少量硬膜下血腫較前片已吸收，蛛網膜下腔少許較前明顯吸收。ALT304IU/L↑，AST150IU/L↑，TBiL21.57μmol/L。予以停用可疑藥物、保肝藥物應用。患者出現乏力、食欲減退、厭油、肝區腫脹及上腹部不適等消化道癥狀。11月17日，患者意識清楚、回答切題，近兩日輸液門冬氨酸鳥氨酸時患者惡心嘔吐、心慌，不能排除藥物不良反應引起，予以停用后患者癥狀消失。TBiL7.13μmol/L。11月20日，患者生命體征平穩，復查生化轉氨酶較前改善。11月23日，患者顱內血腫、水腫減輕，硬膜下積液增多，脫水藥物減量。11月29日，藥物減量，TBiL5.97μmol/L。12月4日，復查頭顱CT示：雙側額葉腦挫傷伴血腫形成，雙側額葉血腫較前明顯吸收好轉。左側額部及大腦鐮旁少量硬膜下積液，較前變化不大。好轉出院。入院診斷：雙側額葉腦挫傷，右額顳、右頂、左顳部急性硬膜下血腫，創傷性蛛網膜下腔出血，左側頂骨、枕骨骨折，枕頂部頭皮挫傷。出院診斷：雙側額葉腦挫傷，右額顳、右頂、左顳部急性硬膜下血腫，創傷性蛛網膜下腔出血，左側頂骨、枕骨骨折，枕頂部頭皮挫傷。

2分析與干預

2.1藥物性肝損傷的判定及評估。患者雙側額葉腦挫傷，主訴無高血壓、糖尿病、心臟病及肝腎史。入院前肝功能示正常范圍。血清ALT、ALP、GCT和TBiL改變是判斷肝功能損傷的主要實驗室指標。DILI的臨床表現沒有特異性，差異較大，可表現為肝臟生化指標升高但無明顯癥狀，或伴隨過敏現象，如發熱、皮疹癥狀、外周血嗜酸性粒細胞升高。臨床表現及分型DILI可分為急性和慢性兩大類，其中急性DILI是最常見的發病形式，占90%以上，多發生在用藥后5～90d[3]。根據受損的靶細胞，將急性DILI分為3型：①肝細胞損傷型：臨床表現類似病毒性肝炎，ALT＞2倍正常上限或R≥5，R＝ALT/ALP；②膽汁淤積型：主要表現為黃疸和瘙癢，ALP＞2倍正常上限或R≥2；③混合型：臨床和病理兼有肝細胞損傷和淤膽的表現，ALT和ALP均＞2倍正常上限，且R介于2～5之間[4]。國際上專家推薦用因果關系評估來診斷DILI，臨床上進行DILI診斷時首選RUCAM評分表。國際上通用的諾氏不良反應評估法，因DILI自身特點及特殊性不再適用[5]。此模式也解決了臨床評估不能明確量化的問題。RUCAM對3種DILI模式的因果關系進行評估，這3種DILI模式的區分臨床上通常根據血清ALT、ALP和R值進行斷。計算R值所需的ALT和ALP以初診時的測定值為準；若已采用糖皮質激素、熊去氧膽酸及其他降酶保肝藥物治療，則R值的計算和意義不再準確。本例患者評估前未使用上面藥物。RUCAM量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級。極可能＞8分；很可能6～8分；可能3～5分，不太可能：l～2分；可排除≤O分[6]。對該病例進行量化評估，根據其7條評判參數逐一打分[2]，該病例從初次服用可疑藥物至出現肝功能異常，時間為10d（得2分）；停藥后10d內AKP下降≥50%ULN（得2分）；年齡≥55歲（得1分）；有合并用藥且時間具有提示性（扣1分）；完全排除各類肝炎、膽道梗阻、新近發生過低血壓以及排除巨細胞等病毒感染（得2分）；肝損傷反應已在產品介紹中標明（得2分）；再用藥反應（0分）。總分為8分。最后診斷結果為：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM8分（很可能），嚴重程度2級；臨床藥師判斷很可能為依達拉奉引起的藥物性肝損傷。臨床藥師循證查找文獻：急性藥物性肝損傷患者中，以肝細胞型急性藥物性肝損傷最多見，膽汁淤積型和混合型少見。膽汁淤積型和混合型相比，肝細胞型的RUCAM評分為“極可能”和“很可能”兩個級別的診斷例數較多[7]。2.2藥學監護。2.2.1依達拉奉的藥學干預。藥源性因素：臨床藥師藥學查房時，患者否認既往病史和用藥史，也否認自發病來在入院前曾服用藥物，另外肝功能指標異常發生在入院第10天，初入院時肝功能各項指標均正常，因此主要考慮院內治療藥物對肝功能造成的影響。循證文獻報道及說明書，有超過1100種藥物可能引起DILI。如心血管用藥，鈣離子拮抗劑、蛇毒抗栓酶、依達拉奉等[8-10]。臨床藥師循證并提醒醫生關注依達拉奉潛在的肝損傷，并明確告知依達拉奉適應證僅適用于腦梗死急性期患者使用。本例用藥為超說明書用藥，應充分評估有效性與風險性的利害后使用。醫師采納臨床藥師的意見停用該藥。臨床藥師經過參與該病例的診治，提示應詳細了解患者的用藥情況及藥物不良反應狀況，關注特殊患者的肝功能，尤其對肝功能損害的患者，避免再次使用同類藥物而導致藥物性肝損。2.2.2藥物肝損傷的治療。DILI的基本治療原則是：①及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同一生化家族的藥物；②應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；③根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療[2]。患者出現肝損傷后，確認為依達拉奉引起，根據《藥物性肝損傷診治指南》推薦的治療方法，立即停用該藥物。應用具有補充肝內SH基團，有利于藥物的生物轉化還原性谷胱甘肽，促進藥物的代謝和肝功能的恢復[11-12]，注射用門冬氨酸鳥氨酸降低血氨，減輕腦水腫及恢復肝功能治療。處理措施合理，患者肝功能好轉，TBiL指標由高時的21.57μmol/L降為正常值的5.97μmol/L，病情穩定。

3小結

近年隨著醫改推進及臨床藥學的深入，合理用藥理念滲入到臨床各科室的方方面面。我國人口眾多，臨床不規范用藥現象較為普遍，臨床關注點及公眾對DILI的認知警惕性不高。筆者通過1例腦挫傷伴血腫住院期間出現急性肝損傷時，臨床藥師協助醫生診斷為藥物性肝損傷、判斷并停用可疑藥物、參與完善護肝治療方案的過程，體現了臨床藥師在藥物治療團隊中的作用。并以此次常見問題做一總結，探索本方案標準的監護路徑，以便于全院推廣規范使用。

作者:孫偉 孫藝文 單位:豐縣人民醫院藥劑科