方案對兒童急性淋巴細胞白血病的療效

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【摘要】目的探討CCLG-ALL-2008方案對兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)的療效及對熱休克蛋白90(Hsp90)表達的影響。方法回顧性分析82例ALL患兒臨床資料，依據化療方法的不同將其分為兩組，將接受CCLG-ALL-2008方案治療的41例患兒納入觀察組，將接受常規多藥聯合化療治療的41例患兒納入對照組。比較兩組臨床療效、Hsp90表達、不良反應、總體生存率(OS)及無事件生存率(EFS)。結果觀察組治療總有效率(RR)高于對照組，Hsp90mRNA與Hsp90蛋白表達水平低于對照組，OS與EFS高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05);兩組不良反應總發生率對比，差異無統計學意義(P＞0．05)。結論在ALL患兒中采用CCLG-ALL-2008方案治療有利于抑制Hsp90的表達，提高患兒OS與EFS，且并未增加不良反應，臨床應用安全可靠。

【關鍵詞】急性淋巴細胞白血病;CCLG-ALL-2008方案;熱休克蛋白90;生存率

急性淋巴細胞白血病(ALL)屬于兒童最為常見的惡性腫瘤，發生率約占兒童急性白血病的70%～85%，對患兒身心健康及生命安全影響較大［1］。中國兒童白血病協作組(CCLG)將國內前期經驗及國外先進理念相融合，制定出CCLG-ALL-2008方案，能夠將白血病細胞殺死，緩解患兒病情［2-3］。鑒于此，本研究將探討CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL的療效及對熱休克蛋白90(Hsp90)表達的影響，并與常規多藥聯合化療進行比較，以優化ALL患兒治療方案。現報告如下。

1資料與方法

1．1一般資料回顧性分析2018年3月至2019年3月我院治療的82例ALL患兒臨床資料，依據化療方案的不同將其分為兩組，將接受CCLG-ALL-2008方案治療的41例患兒納入觀察組，將接受常規多藥聯合化療治療的41例患兒納入對照組。獲醫學倫理委員會批準。觀察組:男性21例，女性20例;年齡2～14歲，平均年齡(8．34±1．62)歲;其中低危型、中危型、高危型各有20、13、8例。對照組:男性23例，女性18例;年齡3～14歲，平均年齡(8．30±1．63)歲;其中低危型、中危型、高危型各有20、14、7例。兩組一般資料相比，差異無統計學意義(P＞0．05)。1．2入選標準納入標準:①患兒臨床資料較為完整;②符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議》［4］ALL診斷標準，且均經骨髓穿刺檢查確診;③均為初診ALL。排除標準:①既往接受過化療治療;②患有精神疾病;③凝血異常;④肝、腎功能嚴重損傷。1．3方法1．3．1對照組采用常規多藥聯合化療治療口服潑尼松片(Pred)(河北醫科大學制藥廠，國藥準字H13022753)60mg/(m2·d)治療，連用7天，第8天繼續給予Pred治療，第29天開始減量，7天后減停;靜滴柔紅霉素(DNR)(瀚暉制藥有限公司，國藥準字H33020925)30mg/m2治療d8～d9;靜滴長春新堿(VCR)(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)1．5mg/m2治療第8d、15d、22d、29d;靜滴左旋門冬酰胺酶(L-ASP)(北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20057369)5000U/m2，1次/3d。1．3．2觀察組采用CCLG-ALL-2008方案治療口服60mg/(m2·d)Pred治療第1～7d;第8d口服地塞米松(Dex)(石家莊市協和藥業有限公司，國藥準字H13021141)治療，第29d開始減量，9d減停;靜滴30mg/m2的DNR治療第8d、15d;靜滴5000U/m2的L-ASP第8d、15d、22d、29d;靜滴1．5mg/m2的VCR治療第8d、11d、14d、17d、20d、23d、26d、29d;鞘內注射1～5g/m2的甲氨蝶呤(MTX)(山西普德藥業有限公司，國藥準字H20066518)第1d、15d、33d，治療期間密切監測患兒腎功能，依據血清肌酐值(Scr)對MTX使用劑量進行調整。1．4評價指標臨床療效:化療3個月后評估療效。臨床癥狀消失，血小板(PLT)≤100×109/L，血紅蛋白(Hb)≥100g/L，中性粒細胞絕對值≥1．5×109/L，原始粒細胞≤5%，白細胞及巨核細胞正常，外周血分類無白血病細胞為完全緩解;骨髓原粒細胞＞5%、≤20%，血象及臨床癥狀中有1項未完全達標為部分緩解;臨床癥狀、血象及髓象未達部分緩解標準為未緩解。治療總有效率(RR)依據部分緩解及完全緩解病例計算。Hsp90表達:化療3個月后留取兩組化療后骨髓液4mL，將4mL淋巴細胞分離液加入，2000rmp離心20min，提取單個核細胞，分別采用RT-PCR法、Westernblot法檢測Hsp90mRNA、Hsp90蛋白表達水平，分別將Hsp90mRNA與β-actin、Hsp90與β-actin蛋白灰度值作為Hsp90mRNA、Hsp90蛋白表達水平。不良反應:腹瀉、感染及惡心等。統計兩組2年總體生存率(OS)及無事件生存率(EFS)。1．5統計學方法應用SPSS22．0軟件分析數據，計數資料以百分數和例數表示，用χ2檢驗;計量資料用“x±s”表示，用t檢驗;以P＜0．05為差異有統計學意義。

2結果

2．1臨床療效觀察組治療RR高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)。2．2Hsp90表達觀察組Hsp90mRNA與Hsp90蛋白表達水平低于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)。2．3不良反應及OS、EFS觀察組OS與EFS高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05);兩組不良反應總發生率對比，差異無統計學意義(P＞0．05)，見表3。

3討論

ALL屬于一組造血系統惡性增生性疾病，多由于造血干/祖細胞惡變后，造成細胞增殖、分化及凋亡異常，使白血病細胞增加大量，抑制正常造血途徑［5］。目前ALL治療方法多樣，主要包括多藥聯合化療、生物治療及造血干細胞移植等，其中多藥聯合化療方案在ALL治療中使用較為廣泛［6-7］。CCLG-ALL-2008方案為多藥聯合化療，主要包括DNR、VCR、L-ASP等，有利于殺滅白血病細胞，抑制患兒病情進展［8-9］。本次研究探討CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL的療效及安全性，研究結果顯示，觀察組治療RR及OS、EFS高于對照組;兩組不良反應總發生率對比相近。提示出與常規多藥聯合化療相比，CCLG-ALL-2008方案能夠增強ALL近期療效，提高患兒OS、EFS，且并未增加不良反應發生率，臨床應用安全有效。分析原因可能為CCLG-ALL-2008方案治療ALL時Pred未全程使用，在第8d時采取Dex替代Pred，Dex半衰期長，高劑量Dex的使用能夠降低耐藥現象，且鞘內注射未選用3藥聯合，僅將MTX單藥鞘內注射3次，能夠減少不良反應的發生［10-11］。Hsp90為Hsp家族中成員，是一類重要的分子伴侶蛋白，在調控細胞增殖、凋亡中發揮重要作用，參與腫瘤的發生及發展［12-13］。Hsp90在腫瘤細胞中表達顯著升高，可通過調節癌蛋白參與腫瘤細胞的存活、增殖及侵襲等過程［14］。本次研究結果顯示，觀察組Hsp90mRNA與Hsp90蛋白表達低于對照組。由此可見CCLG-ALL-2008方案治療在降低Hsp90的表達方面效果更佳，有利于抑制Hsp90表達，阻斷Hsp90對白血病細胞蛋白的釋放，增強ALL治療效果。綜上所述，CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL效果確切，有利于抑制Hsp90的表達，提高患兒OS與EFS，且不良反應并未增加，是一種治療ALL的安全、有效方案。

作者：周令 李戰華 李運玲 徐學聚 張園