新生兒藥學監護研究

導語：新生兒藥學監護研究一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:目的:探討臨床藥師在新生兒真菌性肺炎抗感染治療中的作用。方法:回顧性分析臨床藥師參與1例新生兒真菌性肺炎繼發感染患兒的治療過程。結果:臨床藥師積極參與臨床治療，協助臨床醫師制訂和完善了治療方案，患兒病情好轉后出院。結論:導致新生兒肺炎的原因包括真菌及細菌感染，應正確把握用藥時機，明確診斷，抗感染治療時應充分衡量獲益和風險。臨床藥師積極發揮專業優勢，參與臨床治療，可促進合理用藥。

關鍵詞:臨床藥師;真菌性肺炎;藥學監護

新生兒肺炎如治療不及時，可導致敗血癥、心力衰竭及呼吸衰竭等嚴重并發癥。但治療時也需特別注意藥物的選擇及其用法與用量，避免藥物蓄積［1］。現分析1例新生兒真菌性肺炎的抗感染治療過程，探討臨床藥師的作用，報告如下。

1病例資料

某新生兒，出生后5min即出現呻吟，呼吸不規則，持續呼吸急促10min后給予氣管插管，氣管內加壓給氧后膚色轉紅潤，為進一步檢查治療，于12月7日2:05收入深圳市龍崗區婦幼保健院(以下簡稱“我院”)新生兒科。體格檢查:體溫36.5℃，脈搏145次/min，呼吸65次/min，體質量1.5kg，心率145次/min;腎功能基本正常(肌酐41.8μmol/L，尿素氮8.45mmol/L)。患兒神志清楚，反應尚可，早產兒外貌，胎齡評估29周;全身皮膚發紺，臀部及四肢皮膚淤青，額部及軀干部皮膚可見散在點狀充血疹;前囟平軟，大小約1.0cm×1.0cm;雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏;口唇發紺，頸軟，氣管居中，呼吸急促，不規則，吸氣三凹征(+)，雙肺呼吸音減低，未聞及啰音;心音有力，未聞及雜音;腹軟，肝右肋下1cm，質軟緣銳，脾未觸及;四肢肌張力低，毛細血管充盈時間約2s。血常規檢查:白細胞計數(WBC)25.34×109/L，紅細胞計數(RBC)4.71×1012/L，血紅蛋白(HGB)159g/L，中性粒細胞百分比(N%)69.1%，血小板計數(PLT)282×109/L，血細胞比容(HCT)47.2%，C反應蛋白(CRP)1mg/L;血型檢查:B型，RH(D)陽性。凝血功能檢查:未見異常。急查胸部X線:兩肺野透亮度普遍偏低，雙肺野呈毛玻璃樣改變，雙側肺野見彌漫細小顆粒狀密度增高影，雙下肺野內似見樹枝狀支氣管充氣征。入科診斷:早產兒，低出生體質量兒，新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS)，新生兒感染?

2主要治療經過

患兒入科時呼吸急促、不規則，經皮血氧飽和度(SpO2)約為70%，給予常壓吸氧后不能緩解，吸氣性三凹征明顯，給予氣管插管，接同步間歇指令通氣呼吸機模式輔助呼吸后SpO2＞90%。臨床醫師綜合患兒病情，給予豬肺磷脂注射液240mg改善肺順應性;注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉0.11g，每12h給藥1次，靜脈滴注抗感染;多巴胺注射液11mg，0.5ml/h微量恒速泵入改善循環;光療退黃及保暖等對癥治療。12月7日22:00時，WBC48.54×109/L，危急值。為加強免疫支持，靜脈滴注人免疫球蛋白32ml，同時完善胃液培養等各項檢查。12月8日7:00，體溫升至37.6℃后自行降至37.2℃，氣管插管內吸出淡黃色分泌物，較黏稠，臨床醫師考慮為新生兒敗血癥，故將原抗感染方案更改為注射用美羅培南0.015g，每12h給藥1次，靜脈滴注。12月9日，胃液培養檢查:大量熱帶假絲酵母菌生長;17:00行胸部X線檢查:雙肺透亮度有所改善，雙肺彌漫細小顆粒影減少，右下肺片狀高密度影;血常規檢查:WBC54.42×109/L，N%76.1%，CRP＜0.5mg/L;體格檢查:雙肺呼吸音粗，可聞及少許中粗濕性啰音。補充診斷:右下肺炎，并完善痰培養等檢查。12月11日，痰培養檢查:大量熱帶假母絲酵母菌生長，結合12月9日胃液培養結果考慮為真菌感染，故停用注射用美羅培南，將抗感染治療方案更改為氟康唑注射液0.009g，每2d用藥1次，靜脈滴注。12月13日，改用經鼻持續氣道正壓通氣輔助通氣，拔除氣管導管，取導管末端行真菌及細菌培養，右眼偶可見少許分泌物，亦取之行真菌及細菌培養(未培養出真菌及細菌)。12月15日，血常規檢查:WBC37.03×109/L，RBC3.85×1012/L，HGB121g/L，N%62.7%，PLT401×109/L，HCT38.0%，CRP＜0.5mg/L，白細胞計數較前降低，導管末端細菌及真菌培養均呈陰性。12月21日，復查血常規:WBC26.44×109/L，HGB106g/L，N%48.8%，CRP＜0.5mg/L，不排除合并院內細菌感染可能，給予亞胺培南西司他丁0.03g，每8h給藥1次，靜脈滴注，聯合氟康唑注射液(用法與用量同上)抗感染治療，并完善咽拭子細菌培養。12月22日，患兒發熱，體溫最高38.3℃，可自行緩解至正常，雙眼可見少許分泌物，眼分泌物培養檢查結果為金黃色葡萄球菌(12月19日送檢)。12月24日，復查血常規:WBC14.8×109/L，RBC3.45×1012/L，HGB105g/L，N%31.6%，PLT414×109/L，CRP＜0.5mg/L，基本恢復正常;咽拭子細菌培養檢查:可見大腸埃希菌生長，對注射用亞胺培南西司他丁鈉敏感。12月25日，停用輔助通氣，后SpO2偶有下降，改箱內給氧后緩解。1月3日，復查血常規及CRP:HGB112g/L，余均在正常范圍，故停用注射用亞胺培南西司他丁鈉。1月16日，將抗感染治療方案更改為氟康唑注射液0.0125g，1/4膠囊內容物與水適量混勻后經胃飼管給藥(氟康唑膠囊規格為0.05g/粒，患兒當日體質量約為2.17kg，給藥劑量約為1/4粒膠囊)，繼續抗真菌治療。1月22日，停用氟康唑注射液。1月28日，患兒一般情況穩定，達到臨床出院標準，準予辦理出院。

3藥學監護

3.1針對豬肺磷脂注射液、注射用多巴胺等的藥學監護患兒入院后考慮為NRDS，故給予豬肺磷脂注射液改善肺順應性;注射用多巴胺改善循環。3.1.1豬肺磷脂注射液:目前多認為添加外源性肺表面活性物質對于預防和治療NRDS療效確切。豬肺磷脂注射液的說明書(2014年11月13日版)及相關文獻［2-3］推薦首次劑量為100～200mg/kg。但有證據顯示，200mg/kg豬肺磷脂注射液可能對NRDS患兒有更好的療效。該患兒當時體質量1.5kg，推薦給藥劑量為150～300mg，豬肺磷脂注射液的規格為120mg/瓶，臨床醫師綜合成本-效果考慮該患兒的首次劑量為240mg，通過氣管插管直接注入。臨床藥師表示理解并同意，并進行用藥宣教:應用豬肺磷脂注射液前應充分吸痰，清理呼吸道以避免黏液堵塞氣管內插管，用藥后6h內禁止吸痰;用藥后2h內，氧分壓可能會迅速升高，需注意及時下調吸入氧體積分數和吸氣峰壓，以免用藥后發生高氧性損傷和肺容量傷;患兒可能會有心動過緩、低血壓、SpO2下降及暫時性腦電活動減弱等不良反應，應加強監護。用藥后，患兒心電監護等各項指標水平波動均在正常范圍內。3.1.2注射用多巴胺:該藥對血管刺激性強，新生兒血管細、血管壁薄，更易出現血管缺氧性壞死。臨床藥師查閱文獻后［4］建議，護士應建立2條靜脈通道交替使用，每個用藥部位持續用藥時間≤2h，以減輕對局部血管的不良刺激，并做好預防局部組織壞死的措施，如皮膚變白、皮溫降低時可予酚妥拉明稀釋液(將注射用甲磺酸酚妥拉明10mg加入至0.9%氯化鈉注射液20ml中)局部濕敷。該患兒用藥過程中曾出現皮膚蒼白、皮溫降低現象，更換輸液部位，對原輸注部位進行酚妥拉明稀釋液濕敷后好轉，且更換后的輸注部位預防性應用酚妥拉明稀釋液濕敷，未再出現皮膚刺激癥狀。3.2抗感染治療方案的藥學監護新生兒肺炎為較嚴重的呼吸系統疾病［1］。其發生原因為新生兒呼吸系統尚未發育完善，氣管及支氣管管腔相對狹窄，其上有豐富的黏膜血管;新生兒喉部較軟，容易發生變形，纖毛運動差，黏液分泌少;新生兒不能有效地咳嗽，異物清除能力弱等。肺炎發生后，易致呼吸道阻塞，造成肺不張，甚至危及患兒生命，其主要致病菌包括細菌、病毒、真菌和非典型病原體等。其中，細菌性肺炎最為常見，常見致病菌包括肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌等，多為非流行性;真菌性肺炎的病原體則包括念珠菌、隱球菌、曲霉菌及毛霉菌等。3.2.1注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉:該患兒為早產低體質量兒，為新生兒肺炎易感人群;出生后5min即出現氣促、發紺、呼吸困難且WBC升高(25.34×109/L)，考慮為宮內感染引起的肺炎(懷疑為細菌性右下肺炎，但不能確診)。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為含β-內酰胺酶抑制劑的β-內酰胺類抗菌藥物，抗菌譜基本覆蓋導致宮內感染性肺炎的常見致病菌(革蘭陰性菌、陽性菌及厭氧菌)，作為初始抗感染治療方案是合理的。該藥的說明書(2013年12月4日版)對2個月以下兒童的用藥劑量未做推薦，但2～9個月的兒童推薦劑量為(哌拉西林80mg/他唑巴坦10mg)/kg，每8h給藥1次。臨床藥師考慮該患兒為新生兒，對藥物的清除率較2～9個月的兒童慢，故同意臨床醫師給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉0.11g，每12h給藥1次，靜脈滴注的用藥方案。3.2.2氟康唑注射液:新生兒真菌感染較為少見，多發于早產兒，與長期使用抗菌藥物、機械通氣、行經外周靜脈穿刺中心靜脈置管術及住院時間長等因素有關。該患兒痰液標本中分離出了熱帶假母絲酵母菌，但根據《肺真菌病診斷和治療專家共識》［5］的相關規定，該指標并不足以作為診斷依據。該患兒胃液亦培養出大量熱帶假母絲酵母菌生長，廣譜抗感染治療5d后效果仍不理想;且為低出生體質量的早產兒，各免疫系統發育不成熟，故臨床醫師考慮患兒真菌感染的可能性較大。熱帶假絲酵母菌是條件致病菌，當機體免疫功能低下或正常寄居部位的微生態環境失調時，可導致局部或全身感染［6］。調查結果顯示，熱帶假絲酵母菌對兩性霉素B和氟胞嘧啶具有較好的敏感性，耐藥率較低，但兩性霉素B的不良反應較多，氟胞嘧啶又易產生耐藥性，故兩者均不適宜作為首選治療藥物［7］。近年來，熱帶假絲酵母菌對唑類抗真菌藥的耐藥率升高，雖然與氟康唑和伊曲康唑相比，其對伏立康唑的耐藥率較低，但伏立康唑不在我院的藥品目錄內，故排除伏立康唑。臨床藥師考慮我院為婦幼專科醫院，抗真菌藥使用率低，且氟康唑的全身作用較好，故仍推薦將氟康唑注射液作為抗真菌治療的初始方案。氟康唑主要以原形經腎臟排出，最低抑菌濃度為0.5μg/ml，血漿半衰期長。調查結果顯示，氟康唑在新生兒體內的分布較廣，血漿半衰期達30～180h，用藥間隔時間隨胎齡而異［8］。《美國新生兒藥物治療手冊》推薦用法為:首劑12mg/kg，后改為1次6mg/kg;早產兒胎齡≤29周，出生14d以內，每隔2d給藥1次，14d以上者每隔1d給藥1次［9］。氟康唑膠囊的說明書(2015年12月1日版)對系統性念珠菌感染的日推薦劑量為6～12mg/kg，≤2周的患兒每72h給藥1次。《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009年版)》［10］建議給藥時間持續6～12周，不宜過短。因此，臨床藥師建議將氟康唑注射液的首次劑量定為0.009g，靜脈滴注(30min滴注完畢)，每隔2d給藥1次，療程持續至癥狀消失，或合格痰標本真菌培養連續2次陰性，且至少持續4周。臨床醫師采納。臨床藥師同時進行用藥宣教:氟康唑注射液可致肝損傷，原則上不推薦用于6個月以下患兒［11］，但該患兒情況較為特殊，故建議治療過程中嚴密監測肝功能及生命體征。臨床醫師采納。該患兒用藥前后丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶水平均正常;新生兒總膽紅素生理性異常，12月17日開始亦基本恢復正常。3.2.3注射用亞胺培南西司他丁鈉與注射用美羅培南:患兒給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后癥狀繼續惡化，出現體溫升高，氣管插管內吸出黏稠的淡黃色分泌物，全身散在出血點，伴腫脹，WBC48.54×109/L(危急值)。臨床醫師考慮不能排除耐藥革蘭陰性菌感染的可能性，故將抗感染藥改為注射用美羅培南(0.03g，每8h給藥1次，靜脈滴注)。其為廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，主要經腎臟排泄，是治療重度和混合性細菌感染的首選藥物之一。研究結果顯示，美羅培南對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌及銅綠假單胞菌的敏感率均高于第3代頭孢菌素［12］。注射用美羅培南的說明書(2016年7月18日版)指出，其在2歲以下兒童中的血漿半衰期為1.5～2.3h，藥動學參數在劑量10～40mg/kg范圍內呈良好的線性關系;3個月～12歲兒童推薦劑量為1次10～20mg/kg，每8h給藥1次。該案例中，臨床醫師給予注射用美羅培南0.03g，1日1次，靜脈滴注，但臨床藥師綜合患兒病情(日齡2d，體質量約1.5kg;腎功能基本正常，1日1次給藥，在腎功能正常的條件下會導致無法維持有效血藥濃度)，為保證療效、避免藥物蓄積，建議給予注射用美羅培南0.015g，每12h給藥1次，靜脈滴注。臨床醫師采納。后結合12月11日檢查結果，考慮患兒可能同時存在真菌感染。由于雙重感染常發生于營養和免疫功能低下或長期應用抗菌藥物的患者，且常為耐多藥菌感染并合并多種基礎性疾病、涉及多個部位。該患兒為低體質量早產兒，自出生后未給予母乳喂養，故雙重感染的發生概率較高［13］。給予患兒氟康唑注射液抗真菌治療后癥狀逐漸好轉，12月21日，患兒再次發熱，細菌培養結果可見金黃色葡萄球菌。由于患兒曾應用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及注射用美羅培南等，為保證抗感染治療效果，臨床藥師仍建議給予注射用美羅培南，但我院注射用美羅培南為進口藥，臨床醫師從療效及經濟角度綜合考慮，并與患兒家屬商量后，給予國產注射用亞胺培南西司他丁鈉。亞胺培南西司他丁鈉與美羅培南同屬碳青霉烯類抗菌藥物，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌和脆弱擬桿菌等感染的效果均較好。該藥的說明書(2014年12月31日版)建議用法與用量為0.03g，每8h給藥1次，靜脈滴注(體質量＜40kg者給予15mg/kg，每6h給藥1次)。臨床藥師認為用藥合理;同時給予用藥宣教:注射用亞胺培南西司他丁鈉與注射用美羅培南可能導致驚厥等嚴重中樞神經系統不良反應，應加強用藥監護;控制滴注速度，以免發生血栓性靜脈炎;可引起氨基轉移酶、膽紅素或堿性磷酸酶升高，用藥時應監測肝功能;可引起血肌酐和血尿素氮升高，用藥時應監測腎功能。用藥過程中及治療后，該患兒未見明顯不良反應。

4問題與對策

4.1真菌感染性肺炎的診斷不及時，用藥時機的把握不恰當新生兒真菌感染性肺炎較為少見，由于該患兒感染初期無特異性表現，早期病原學檢查結果未得到重視，故早期抗感染治療效果不明顯，患兒癥狀逐漸加重。該患兒為低體質量早產兒，有高危因素，胃液培養可見熱帶假絲酵母菌，美羅培南抗感染效果不理想時即應考慮熱帶假絲酵母菌感染的可能性，及時給予氟康唑抗真菌治療。4.2對新生兒用藥劑量、頻次、療程的掌握有所欠缺新生兒的藥動學特征及對藥物的反應與其他人群差別較大，相關藥品說明書的推薦可能不詳細，常無關于新生兒用藥劑量及頻次、療程的內容。另外，臨床藥師的藥學監護多集中于長期醫囑的藥物應用，多巴胺注射液、豬肺磷脂注射液等臨時醫囑的用藥時間較短，故易被忽略。因此建議:(1)臨床藥師應積極參與臨床用藥方案的制訂，協助臨床醫師及護士規避用藥風險，保證用藥安全。(2)臨床藥師應加強對臨時醫囑中高危藥品的關注，較為全面地進行合理用藥監護。

總之，醫院藥學已全面進入以“合理用藥”為核心的臨床藥學服務階段，臨床藥師應積極發揮自身優勢，促進合理用藥。

作者:祁兢晶 邱雙鳳 羅德鳳 單位:深圳市龍崗區婦幼保健院藥劑科