中醫(yī)藥退熱機(jī)制研究論文

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【摘要】發(fā)熱是臨床上常見的一個(gè)癥狀，中醫(yī)對(duì)于發(fā)熱疾病的治療有一定的優(yōu)越性，而近年來學(xué)者們圍繞中醫(yī)藥退熱的機(jī)制展開了一系列深入的研究。本文僅從三個(gè)方面將近幾年的研究略作整理歸納，共同探討。

【關(guān)鍵詞】中醫(yī)藥退熱退熱機(jī)制

Abstract：Feverisacommonsymptomclinically,traditionalChinesemedicinehasthecertainsuperiorityintreatingfever.Inrecentyears,somescholarsthoroughlystudiedtheantifebricmechanismbytraditionalChinesemedicine.Abriefreviewfromthreeaspectsaboutthismechanismwasmadeinthispaper.

Keywords：traditionalChinesemedicine；pyretolysis；mechanismofpyretdysis

發(fā)熱是一個(gè)癥狀，可見于臨床上的諸多疾病。現(xiàn)代生理學(xué)和病理生理學(xué)認(rèn)為，發(fā)熱是在致熱原的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高。目前認(rèn)為，發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度是正、負(fù)兩種調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用的結(jié)果，即體溫調(diào)節(jié)性升高的機(jī)制及同時(shí)啟動(dòng)的限制發(fā)熱的機(jī)制（體溫上升被限定于一定高度，稱為熱限）［1］。在此基礎(chǔ)上，學(xué)者們對(duì)于發(fā)熱性疾病的解熱機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)其可在多個(gè)環(huán)節(jié)起作用，充分顯示了中醫(yī)藥退熱的優(yōu)越性。作者僅將近幾年的研究從三個(gè)方面略作歸納，整理如下。

1中藥組方退熱的機(jī)制研究

1.1桂枝湯

近年來對(duì)于桂枝湯的解熱機(jī)制研究的比較多［2］。桂枝湯在《傷寒論》中占有重要地位，大量研究證明，桂枝湯可通過多種途徑起到退熱作用，使發(fā)熱機(jī)體解熱。桂枝湯可對(duì)抗發(fā)熱激活物、內(nèi)生致熱源（EP）如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）的致熱作用，實(shí)驗(yàn)表明［3］，大鼠口飼桂枝湯均能使因腦室注射IL-1、IFN和TNF形成的發(fā)熱曲線下移，具有解熱作用。桂枝湯可調(diào)節(jié)前列腺素E2（PGE2）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、5-羥色胺（5-HT）等中樞發(fā)熱介質(zhì)和三磷酸肌醇等第二信使及內(nèi)源性降溫物質(zhì)精氨酸加壓素（AVP）的含量。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可使發(fā)熱動(dòng)物的PGE2水平下降，腦室注射PGE2可引起快速顯著的體溫升高，口飼桂枝湯20min內(nèi)即可降低其升溫反應(yīng)［4］。桂枝湯對(duì)酵母誘導(dǎo)的發(fā)熱大鼠（下丘腦中cAMP含量顯著升高）可顯著抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，從而使下丘腦cAMP合成減少，繼而達(dá)到降低該部位異常升高的cAMP含量，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)下移［5］。實(shí)驗(yàn)大鼠皮下注射酵母混懸液導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，在引起發(fā)熱的同時(shí)，下丘腦組織中5-HT含量也顯著升高，而桂枝湯有效部位A(Fr·A)在使動(dòng)物高體溫向正常水平起調(diào)節(jié)作用的同時(shí)，也使下丘腦5-HT含量趨于正常［6］。酵母致熱大鼠的下丘腦和隔區(qū)AVP含量明顯升高，提示內(nèi)源性降溫物質(zhì)AVP釋放增加和利用降低，F(xiàn)r·A則可促進(jìn)隔區(qū)AVP釋放，從而降低其含量，以至接近正常水平，表明腦中隔區(qū)AVP釋放的增加可能參與Fr.A解熱過程［7］。此外，桂枝湯的退熱作用還與熱休克蛋白（HSP）及蛙皮素等有關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，桂枝湯的解熱效應(yīng)通過干擾蛙皮素受體及其功能起作用［8］。Fr·A對(duì)酵母性發(fā)熱大鼠下丘腦HSP70含量升高有一定的拮抗趨勢(shì)，表明Fr·A對(duì)HSP70的調(diào)節(jié)可能是其降溫作用的機(jī)理之一［9］。桂枝湯對(duì)動(dòng)物發(fā)熱體溫降溫調(diào)節(jié)作用的研究報(bào)道目前已得到廣泛的關(guān)注，有關(guān)此作用更多的機(jī)制和原理還有待今后作進(jìn)一步的研究和探討。成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)

1.2銀翹散

組方：銀花，連翹，竹葉，蘆根，黃芩，石膏（先煎），荊芥，豆豉，桔梗，蟬蛻，僵蠶，大黃。頭痛身痛者加白芷、葛根；咽痛者加射干、板藍(lán)根；咳嗽、胸痛者加半夏、瓜蔞；尿頻、尿急、尿痛者加滑石、前仁。方中所用的銀花、連翹、黃芩、竹葉等均為較強(qiáng)的廣譜抗菌中藥，對(duì)金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、溶血性鏈球菌、傷寒桿菌等有明顯的抑制作用；大黃不僅是一味較強(qiáng)的廣譜抗菌藥，還對(duì)流感病毒有抑制作用，而且能增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能；石膏可抑制發(fā)熱時(shí)過度興奮的體溫調(diào)節(jié)中樞，有強(qiáng)而快的退熱作用；荊芥、豆豉有發(fā)汗解熱作用；蟬蛻、僵蠶有催眠、抗驚厥及抗過敏作用。諸藥合用，集西藥抗菌、抗病毒、抗過敏、退熱、發(fā)汗作用于一方，故對(duì)感染性發(fā)熱疾病效果甚好［10］。

1.3荊防散加味

組方：荊芥，防風(fēng)，板藍(lán)根，貫眾，生石膏，知母，連翹，蟬蛻，藿香，薄荷，苡仁。現(xiàn)代藥理證實(shí)石膏、知母能抑制炎癥反應(yīng)，減少血液、中樞神經(jīng)內(nèi)的炎癥介質(zhì)，從而起到退熱消炎作用；而板藍(lán)根、貫眾、連翹，已證實(shí)具有重要的抗病毒、消炎功效［11］。

1.4加味桑菊飲

組方：桑葉，菊花，桔梗，連翹，杏仁，薄荷（后下），蘆根，生甘草，荊芥，黃芩。現(xiàn)代研究證明，寒涼藥物治療各種原因引起的發(fā)熱，主要是通過對(duì)病原微生物的作用，及對(duì)機(jī)體的免疫功能和腎上腺皮質(zhì)功能的影響而達(dá)到退熱目的。現(xiàn)代中藥藥理研究證明，荊芥水煎劑可增強(qiáng)皮膚血液循環(huán)，增加汗腺分泌，有微弱解熱作用。薄荷油內(nèi)服通過興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，促進(jìn)汗腺分泌，增加散熱；能促進(jìn)呼吸道腺體分泌而對(duì)呼吸道炎癥有治療作用，并有廣譜抗菌作用。鮮桑葉煎劑體外試驗(yàn)對(duì)金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌等多種致病菌有抑制作用。黃芩煎劑在體外有較廣的抗菌譜，對(duì)流感病毒等有抑制作用。石膏對(duì)內(nèi)毒素發(fā)熱有明顯的解熱作用，在體外培養(yǎng)上，石膏的Hank液能增強(qiáng)家兔肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)白色葡萄球菌及膠體金的吞噬能力，并能促進(jìn)吞噬細(xì)胞的成熟。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究及發(fā)熱機(jī)理分析加味桑菊飲的退熱作用是綜合作用的結(jié)果，抑制病原微生物及其代謝產(chǎn)物的釋放；抑制炎性滲出；增加吞噬細(xì)胞的吞噬能力，提高機(jī)體免疫力以及中樞性退熱作用［12］。

1.5清解湯

溫氏［13］用清解湯（由荊芥穗、柴胡等藥組成）治療小兒發(fā)熱。實(shí)驗(yàn)證明，本方能明顯的降低由巴豆油引起的小鼠耳部炎癥灶毛細(xì)血管通透性，以及抑制大鼠由明膠液引起的白細(xì)胞游出，從而表明其有抗炎作用。

1.6新加香薷飲

組方：香薷，銀花，鮮扁蘭花，厚樸，連翹。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，香薷、銀花、連翹、厚樸、扁豆均對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌及流感病毒、腺病素、柯薩奇病毒、腸道輪狀病毒、肺炎支原體等有較強(qiáng)的抑制作用［14］。

1.7補(bǔ)中益氣湯

補(bǔ)中益氣湯對(duì)正常家兔和脾氣虛家兔發(fā)熱均有解熱作用，尤以后者作用明顯，能明顯降低脾氣虛致熱組家兔血漿中PGE2含量，提示補(bǔ)中益氣湯能較好的調(diào)節(jié)機(jī)體低水平的免疫狀態(tài)，提高機(jī)體免疫功能的水平，促進(jìn)免疫系統(tǒng)功能的發(fā)揮。其作用機(jī)制可能是通過阻礙巨噬細(xì)胞、花生四烯酸、PGE2產(chǎn)生等途徑而減少致熱介質(zhì)PGE2在中樞的合成與釋放［15］。

1.8抗病毒退燒飲

馬氏［16］等通過對(duì)白細(xì)胞致熱源性發(fā)熱（LP）家兔使用抗病毒退燒飲（由黃芩、滑石等藥組成）發(fā)現(xiàn)，其方在抑制LP家兔發(fā)熱同時(shí)，也抑制了下丘腦cAMP含量的增多，其退熱機(jī)理可能是通過抑制下丘腦cAMP含量增多，進(jìn)而使體溫調(diào)定點(diǎn)下移而退熱。

2單味中藥及其有效成分退熱的機(jī)制研究

2.1大黃

高熱是臨床上常見的一種急癥。近年來中醫(yī)急癥的進(jìn)展，提出了濁毒是致熱、致變、致急的具體因素。大黃味苦性寒，有攻積導(dǎo)滯、瀉火涼血、通腑逐瘀、促進(jìn)濁毒外排之效。近年來，國內(nèi)外對(duì)大黃的藥理與臨床的研究成果，為大黃的臨床應(yīng)用提出了理論依據(jù)，擴(kuò)大了大黃的臨床應(yīng)用范圍。大黃能恢復(fù)腸粘膜毛細(xì)血管的通透性和單核細(xì)胞吞噬功能，有效地避免腸源性內(nèi)毒素的吸收，使?jié)岫就馀拧⑿叭フ龔?fù)，陰陽得以平衡［17］。2.2川芎

川芎為川產(chǎn)道地藥材，性溫味辛，主要功效活血行氣，祛風(fēng)止痛。含揮發(fā)油、生物堿類、酚類、有機(jī)酸類及中性化合物等化學(xué)成分。體溫調(diào)節(jié)的單胺學(xué)說認(rèn)為5-HT和去甲腎上腺素（NE）在量上的動(dòng)態(tài)平衡可保持體溫的相對(duì)恒定。李氏等研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油（CH）具有解熱作用，其在發(fā)揮解熱作用的同時(shí)，能使家兔下丘腦5-HT與NE的比例關(guān)系發(fā)生明顯變化，這可能是其解熱機(jī)理之一。5-HIAA含量也降低，可能是由于川芎揮發(fā)油抑制了單胺氧化酶使5-HT代謝率降低所致。研究表明多巴胺參與體溫調(diào)節(jié)作用，能降低大鼠體溫，但其降溫效應(yīng)必須有5-HT的參與，它的作用部位在下丘腦前區(qū)和視前區(qū)，且存在著一條DA-5-HT鏈環(huán)。李氏發(fā)現(xiàn)CH在發(fā)揮解熱作用的同時(shí)，能使下丘腦組織中的DA和5-HT顯著升高。因此，CH解熱作用的機(jī)理之一可能是通過影響DA-5-HT鏈環(huán)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起體溫調(diào)定點(diǎn)下移所致。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量改變是川芎揮發(fā)油解熱作用的機(jī)理之一［18］。

2.3野黃芩甙

野黃芩甙是傳統(tǒng)中藥黃芩莖葉提取物中的主要有效成分，屬黃酮類。趙氏等通過對(duì)內(nèi)毒素（ET）性發(fā)熱家兔的模型觀察中發(fā)現(xiàn)，野黃芩甙能抑制ET所致的下丘腦和腦脊液中cAMP含量的升高，從而發(fā)揮其解熱作用［19］。

3中成藥退熱的機(jī)制研究

3.1新博柴黃沖劑

許氏［20］在新博柴黃沖劑（由柴胡、黃芩等藥組成）對(duì)急性呼吸道感染患兒體溫干預(yù)機(jī)制的初步研究中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，柴黃治療組各細(xì)胞因子的下降水平更為明顯，從而提示其可能是通過抑制內(nèi)生致熱原白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α的升高而發(fā)揮其解熱作用。

3.2痰清注射液

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，痰清注射液能夠有效地減輕模型動(dòng)物大鼠急性肺損傷的肺泡滲出和間質(zhì)水腫，對(duì)肺泡壁毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)與功能具有保護(hù)作用，從而改善血流狀態(tài)，使肺泡換氣功能得到有效的提高；同時(shí)，能夠降低模擬內(nèi)毒素血癥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，同時(shí)伴有的抗炎反應(yīng)及超敏反應(yīng)等一系列損傷性反應(yīng)，提高抗炎因子的表達(dá)，并且對(duì)于中樞發(fā)熱介質(zhì)PGE2和cAMP的升高具有顯著的抑制作用，因此有較好的解熱作用，并能夠減輕肺泡滲出和間質(zhì)水腫，加強(qiáng)對(duì)肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成與功能的保護(hù)，阻斷纖維組織增生。近年藥理研究表明，清熱解毒藥在體外的抑菌、殺菌、中和細(xì)菌毒素和抗病毒作用的有效濃度是體內(nèi)難以達(dá)到的，其治療作用是抗感染、抗炎、解毒、促進(jìn)機(jī)體免疫功能的共同結(jié)果。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)的改善有良好影響，從而不利于病原微生物的生長，有助于抗感染免疫功能的發(fā)揮［21］。

3.3雙黃連粉針劑

急性上感是鼻腔咽或喉部的急性炎癥，常見病因?yàn)楦腥静《荆贁?shù)由細(xì)菌引起，發(fā)熱為其常見癥狀，雙黃連粉針劑是由金銀花、黃芩及連翹提取物精制而成的無菌粉針，其有效成分為黃芩甙、綠原酸、咖啡酸等，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，可增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)生α干擾素的能力，具有鎮(zhèn)靜、退熱、降溫作用，具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化作用，能減輕自由基損害，具有明顯的抗病毒、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等多重作用［22］。

3.4中藥清毒退熱煮散劑（QDP）

薛氏在對(duì)內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，中藥清毒退熱煮散劑（由金銀花、黃芩、大青葉、藿香等藥組成）能明顯抑制內(nèi)毒素引起的體溫升高，同時(shí)伴有家兔腦腹中隔區(qū)（VSA）和血漿中AVP含量明顯增加，但對(duì)正常體溫?zé)o影響，提示中藥清毒退熱煮散劑可能參與了發(fā)熱時(shí)體溫的負(fù)調(diào)節(jié)，通過刺激內(nèi)源性調(diào)節(jié)性多肽AVP的釋放而發(fā)揮降溫作用［23］。

3.5腦熱清（NRQ）口服液

許多研究發(fā)現(xiàn)AVP是一種內(nèi)源性解熱物質(zhì)。劉氏等在對(duì)內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，腦熱清（NRQ）口服液（由黃芩、藿香、人工牛黃等組成，具有清熱利濕、健脾和胃的作用）一方面通過抑制下丘腦cAMP的生成與釋放，降低腦脊液（CSF）中的含量；另一方面通過促進(jìn)VSA中AVP的釋放，這兩種途徑對(duì)發(fā)熱體溫發(fā)揮正負(fù)調(diào)節(jié)作用［24］。

3.6清開靈（QKL）注射液

蔣氏等在對(duì)內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，清開靈注射液能顯著抑制下丘腦內(nèi)生致熱原IL-1β的生成以及發(fā)熱介質(zhì)cAMP合成，減少中樞cAMP的釋放，降低CSF中cAMP的含量，與此同時(shí)VSA中AVP含量接近正常，說明VSA中AVP的釋放增加。提示清開靈注射液的解熱機(jī)制與其抑制EP和中樞發(fā)熱介質(zhì)的生成，同時(shí)加強(qiáng)中樞解熱物質(zhì)的釋放有關(guān)［25］。

綜上所述，近年來學(xué)者們無論是在組方或是單味藥的有效成分上對(duì)于退熱的機(jī)制都展開了一系列的研究，從而揭示了中醫(yī)藥治療發(fā)熱性疾病的優(yōu)越性與組方的合理性，無疑為今后的深入研究提供了新的途徑。

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