短期抗甲狀腺藥物治療分析論文

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【論文關鍵詞】甲狀腺功能亢進癥；抗體，抗核；甲狀腺拮抗藥

【論文摘要】目的探討甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）患者治療前后抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)檢出情況及其與短期抗甲狀腺藥物治療的關系。方法將60例初診Graves病甲亢患者治療前作為未治療組(n=60)，治療后歸為治療組(n=10)，40例非甲亢健康人群作為對照組(n=40)。用間接免疫熒光法(IIF)檢測血清ANCA及抗核抗體(ANA)。結果2例初診未治療甲亢患者ANCA-IIF陽性，10例治療前ANCA陰性患者藥物治療6個月后及健康人群未檢測出ANCA，患者與健康人群差異無統計學意義(P>0．05)。所有血清ANA均陰性。結論ANCA與Craves病本身可能無關，以及短期抗甲狀腺藥物治療可能不誘發ANCA。

Thepreliminarystudyonrelationbetweenshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugandagainstneutrophilcytoplasmicantigens

XUHua,CHILian-xiang,WENXing-zhu,etal.DepartmentoftheFhirdSurgerythePeoplesHospitalofBao’anShenzhen,ShenzhenGuangdongProvicne518101,China

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【Abstract】ObjectiveToinvestigatethedetectionofAgainstNeutrophilCytoplasmicAntigens(ANCA)beforeandaftertreatmentinpatientswithhyperthyroidism,andtherelationwithshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrug.Methods60caseswithgravesdiseasebeforetreatmentwasuntreatedgroup(n=60),aftertreatingbyanti-thyroiddrugthese10caseswouldbeastreatmentgroup(n=10),40healthypeopleservedascontrolgroup(n=40).ANCAandANA(AntinuclearAntibody)weredetectedbyindirectimmunofluorescence(IIF)experiments.Results2caseswithgravesdiseasewhowerenewlydiagnosedwereANCA-IIF(+).ANCAhadnotbedetectedinboth40healthypeopleandthe10caseswhowereANCA-IIF(-)beforetreatingbyanti-thyroiddrugfor6months.ANAhadnotbedetectedinthese3groups.ConclusionANCAmayirrelevantwithgravesdisease,andshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugmaynotinduceANCA.

【Keywords】

Hyperthyroidism;Antibody;Antinuclear;Thyroidantagonists

國內外近10余年的報道提示抗甲狀腺藥物，尤其丙基硫氧嘧啶(PTU)可誘導產生抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)，并可導致自身免疫性血管炎[1,2]。后者雖然發生率極低，但若不予以重視將導致嚴重不良后果，甚至危及生命。他巴唑(MMI)是否誘發ANCA產生或促使ANCA陰轉作用[3，4]？以及Graves病甲亢本身是否伴發ANCA[5,6]？結論不一。本研究對初診甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）患者治療前及治療后(PTU或MMI)2~6個月進行觀察，檢測血清ANCA，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOA)及甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，探討ANCA與甲狀腺疾病本身及抗甲狀腺藥物的關系。

1資料與方法

1．1一般資料選擇我院內分泌科2005年6月至2005年12月初診甲亢門診患者為研究對象，除外患有其他可引起ANCA陽性疾病(如系統性紅斑狼瘡，潰瘍性結腸炎等)的患者及合并嚴重感染或腫瘤的患者。將所有對象初診未治療時劃為未治療組(n=60)，其中女43例，男17例，年齡12~54歲，平均(31．62±8．95)歲，再隨機分配到PTU組(PTU治療)與MMI組(MMI治療)，每組30例。因統計資料時抗甲亢藥物治療6個月以上僅10例，均歸治療組（n=10)。50例不足6個月者，未納入治療組資料分析，繼續隨訪所有研究對象2年，再進行資料分析。以本院2005年健康體檢者40例(排除甲狀腺疾病、風濕病及內分泌疾病，無自身免疫性疾病及內分泌疾病家族史)為對照組，女28例，男l2例，年齡20~65歲，平均(37．49±9．50)歲。

1．2方法于07：00時采非抗凝血5ml，室溫靜置30~60min，離心4000r/min，5min，取上層血清，-20℃以下凍存待測定各項指標。

1．2．1激素測定FT3、FT4、TSH采用化學發光酶免疫測定法，TPOA及TGA采用放射免疫分析方法(RIA)測定。

1．2．2ANCA檢測對所有血清標本用第1次ANCA國際工作會議制定的標準IIF方法進行ANCA檢測。依據熒光顯微鏡下觀察的結果分為胞漿型(c-ANCA)、核周型(p-ANCA)及均質型(x-ANCA)，添加猴肝細胞基質及人上皮細胞(Hp-2)區分P-ANCA與抗核抗體(ANA)。每次IIF檢測同時用試劑盒內陽性和陰性樣本進行陽性與陰性對照。

1．2．3隨訪每1~3個月檢查FT3、FT4、TSH，血、尿常規，記錄臨床癥狀和體征。于初診時及藥物治療后6個月進行ANCA、ANA檢測。

1．3統計學處理計數資料以百分數表示，用χ2檢驗。檢驗水準α=0．05(雙側)。

2結果

各實驗組在性別上差異無統計學意義(P<0．05)。3．3％(2/60)的初診未治療甲亢患者檢測出ANCA(均為c-ANCA型)，2例陽性患者因治療時間不足6個月，尚未復查ANCA。10例治療前ANCA陰性患者治療后及甲狀腺功能正常對照人群血清未檢測出ANCA。初診未治療甲亢患者與健康人群(0/40，0．01%)ANCA陽性率差異無統計學意義(P<0．05)。所有血清ANA均陰性。TPOA及TGA分別在56．7％(34/60)的Graves病甲亢患者中檢出，明顯高于健康對照組(P<0．01)。

3討論

自從1992年Stankus和Johnson[1]報道PTU誘發的表現為呼吸衰竭的抗中性粒細胞胞漿抗體陽性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等[2]從PTU治療的甲狀腺功能亢進癥發生小血管炎患者血清中檢測出ANCA，國內外陸續報道抗甲狀腺藥物治療甲亢患者檢出ANCA及發生相關小血管炎。所有報道均指出PTU治療患者可檢出ANCA，發生ANCA相關小血管炎。并因停用PTU后ANCA轉陰或滴度下降[8]，小血管炎的臨床癥狀迅速緩解，推斷ANCA檢出與PTU有關，PTU是致病的重要原因。隨后橫斷面臨床對照研究均提示，PTU治療患者ANCA陽性率明顯高于MMI或其他方法治療患者ANCA陽性率。前瞻性研究極少，僅有的研究亦提示：PTU可使ANCA轉陽，無轉陰作用[9]，MMI使ANCA轉陰作用明顯大于轉陽作用[10]。因相關研究少和研究樣本小，以及缺乏MMI與PTU的前瞻性隊列研究，PTU與MMI誘發ANCA有無差異目前尚缺乏前瞻性研究結論。橫斷面研究顯示，ANCA多發生于長期藥物治療患者，尤其是治療2年以上的患者，但亦有治療時間僅數月(8個月)患者檢測出ANCA。本研究因隨訪時間僅6個月，雖然無論PTU或MMI治療患者均未檢測出ANCA，以及無血管炎發生。尚不能定論抗甲狀腺藥物不誘發ANCA。正如國內外報道，可推斷短期抗甲狀腺藥物誘發ANCA可能性較小。尚有待繼續長期觀察藥物治療對ANCA的影響。

目前橫斷面研究指出，初診未治療甲亢患者血清中亦可檢測出ANCA，差異較大(0．0％~67．0％)。小樣本研究結論不一，0．0％~67．0％[3,11]。大樣本研究中，結論比較一致，0．0％~6．0％[5,9]。本研究ANCA陽性率為3．3％(2/60)，與國內外大樣本研究結論一致。可以推定初診未治療甲亢患者檢測出ANCA可能性較小。各種研究結果差異較大除與有的研究樣本量小有關外，可能與種族差異、實驗檢測水平、及試劑盒來源不一等因素有關。

本研究提示ANCA與甲狀腺疾病本身可能無關，短期的抗甲狀腺藥物治療可能不誘發ANCA。

參考文獻

1SJStankus,NTJohnson.Propyhhiouracil-inducedhypersensitivityvasculitispresentingasrespiratoryfailure.Chest,1992,102：1595-1596.

2DolmanKM,GansRO,VervaatTJ,etal.Vasculitisandantineutrophilcytoplasmicautoantibodiesassociatedwithpropyhhiouraciltherapy.Lancet,1993,342：651-652.

3GumaM，SalinasI，ReverterJL,etal.Frequencyofan-tineutrophilcytoplasmicantibodyinGravesdiseasepatientstreatedwithmethimazole.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2003,88(5)：2141-2146.

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5SlotMC,LinksTP,StegemanCA,etal.Occurrenceofantineutrophilcytoplasmicantibodiesandassociatedvasculitisinpatientswithhyperthyroidismtreatedwithantithyroiddrugs：along-termfollow-upstudy.ArthritisRheum,2005,53(1)：108-113.

6GumaM,SalinasI,ReverterJL,etal.FrequencyofantineutrophilcytoplasmicantibodyingravesdiseasepatientsTreatedwithmethimazole.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2003,88(5)：2141-2146.

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8TanemotoM,MiyakawaH,HanaiJ,etal.Myeloperoxidase-antineutrophilcytoplasmicantibody-positivecrescenticglomerulonephritiscomplicatingthecourseofGraves’disease：reportofthreeadultcases.AmericanJoumalofKidneyDiseases,1995，26：774-780.

9NohJY,AsariT,HamadaN,etal.Frequencyofappearanceofmyeloperoxidase-antineutrophilcytoplasmicantibody(MPO-ANCA)inGravesdiseasepatientstreatedwithpropylthiouracilandtherelationshipbetweenMPO-ANCAandclinicalmanifestations.ClinicalEndocrino1ogy(Oxf),2001,54(5)：651-654.

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11徐旭東,趙明輝,章友康,等.丙基硫氧嘧啶導致的抗中性粒細胞胞質抗體陽性小血管炎及其靶抗原研究.中華內科雜志，2002,41(6)：404-407.