糖尿病慢性發癥分析論文

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論文關鍵詞：糖尿病；糖尿病腎病；糖尿病心臟病；糖尿視網膜病變；糖尿病神經病變

論文摘要：細胞凋亡是糖尿病慢性并發癥發病機制之一。糖尿病腎病(DN)、糖尿病心肌病、糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病神經病變等多種DM慢性并發癥的發生與細胞凋亡密切相關。其中凋亡相關基因BCL-2、Bax、Fas、BCL-XL、Pax-3及一些胞內信號轉導分子等可能對組織細胞的凋亡進行調控。

糖尿病慢性并發癥發病機制極為復雜，細胞凋亡是近年來關注的又一熱點。由糖尿病引起的細胞凋亡有3種途徑：一是有線粒體介導的內源性細胞凋亡激活途徑，二是由死亡配體和死亡受體結合的外源性細胞凋亡激活途徑，三是由內質網介導的細胞凋亡激活途徑。本文對糖尿病腎病(Diabeticnephropathy，DN)、糖尿病心肌病、糖尿病視網膜病變(Diabeticretinopatthy，DR)、糖尿病神經病變等多種糖尿病(DM)慢性并發癥與細胞凋亡的關系進行闡述，以期為中醫藥措施的干預治療提供參考。

1細胞凋亡與糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)是DM的主要慢性并發癥之一，超過了30%的終末期腎功能衰竭是由糖尿病腎病所致。腎小管上皮細胞在高血糖狀態下，抗凋亡基因BcL-2、BcL-x表達降低，而促凋亡基因Bax表達增加，從而使細胞凋亡數目增加，故認為DM高血糖狀態下的代謝紊亂改變了凋亡調節基因的表達，使細胞凋亡增加是發生DN的原因之一。近來的研究證實腎小球內足細胞的缺失是早期DN的特點，此特點也就決定了DN是一個逐漸加重的過程。那么在DN早期是什么原因引起了腎小球內足細胞的缺失呢?在1型DM(Ins2AkitaAkitamice)和2型DM(Leprdb/dbdb/dbmice)大鼠在高血糖狀態下足細胞的凋亡顯著增加。由葡萄糖誘導的活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)產物在體內及體外均激發了足細胞的凋亡和衰竭。這一結果暗示足細胞的凋亡和衰竭代表了1型DM和2型DM大鼠糖尿病腎病的一個新的早期的病理機制。首次證明過氧化物酶體增生物激活受體PPARa是核受體家族配體基因的一個成員，其可使過氧化物酶體增殖，這種增殖可在腎臟顯著的表達，并且在脂質代謝和血糖內環境的穩定起了很重要的作用。通過使用已敲除PPARa的大鼠及體外培養腎小球系膜細胞，證實PPARa在DN發病機制中的作用，發現PPARa的不足，加速了DN的進展，這是因為PPARa的不足引起了甘油三酯的濃度、循環游離脂肪酸、炎癥反應及胞外基質形成增加、腎小球的凋亡所致。提示促PPARa藥物可以作為治療1型糖尿病腎病的一個有效措施。研究發現還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的長期抑制阻止了腎小球足細胞的凋亡，改善了足細胞功能的衰竭、腎小球系膜間質的增厚及單側喪失排泄能力(VAE)(indb/dbmice)。另外足細胞的凋亡程度與尿蛋白漏出量相一致，并且足細胞的凋亡先于足細胞的丟失(inAkita減少37%，db/db減少27%)[1-2]。

2細胞凋亡與糖尿病心肌病

成年大鼠的心肌細胞對升高的血糖濃度和飽和的十六烷酸(軟脂酸)是敏感的。十六烷酸通過重新形成神經酰胺的結構和激活線粒體凋亡通路而誘發心肌細胞凋亡。高血糖和軟脂酸促進了肌纖維組織和肌原纖維節的混亂，就象在心衰性心肌病中看到的那樣。因此高糖和脂毒性在DM心肌細胞凋亡中起到了關鍵性作用。高血糖直接誘發了細胞凋亡，高血糖所引起的心肌細胞的凋亡至少部分是通過ROS(Reactiveoxygenspecies)刺激了細胞色素C激活caspase-3通路而形成的[3-4]。

3細胞凋亡與糖尿病視網膜病變

DR的發生發展與視網膜毛細血管內皮細胞、周細胞、神經細胞的凋亡有著密切的聯系。

凋亡相關基因BCL-2和Bax在早期DM大鼠視網膜血管和神經細胞的表達隨病程的進展逐漸增強，二者在糖尿病視網膜細胞凋亡中起到重要作用。AR(AlclseRecluctase)在早期DR發病機制中起著主要作用，引起了一系列視網膜損害，包括周細胞(pericytes，PCs)丟失，視網膜神經細胞凋亡，神經膠質再激活以及新血管形成等。周細胞的凋亡是DR的早期事件。PCs的凋亡被認為是持續高血糖的結果。研究發現在高糖狀態下培養周細胞7天，發現細胞凋亡顯著。為進一步檢查軟脂酸濃度的升高對DR細胞凋亡的影響，有人用0.4mmol/L軟脂酸培養24h周細胞，觀察視網膜細胞的氧化應激及細胞凋亡的情況，結果發現軟脂酸誘導的PCs細胞凋亡與NAD(D)H氧化酶、NF-Kb激活及神經酰胺的增多有關，這些分子之間的更精確的關系有待進一步的研究。

另外DR患者的結構性視網膜胰島素受體(AKt)信號傳導通路逐漸受到損傷，這種變化是通過AKt激酶的激活而引起，并暗示信號傳導通路的喪失多發生在DR初期階段[5-8]。

4細胞凋亡與糖尿病神經病變

大約50%～80%DM患者都伴有一定的神經性疾病，這主要是由于DM所引發的神經細胞凋亡所致，其中包括大腦中樞神經細胞和外周神經細胞的凋亡。

DM會促進大腦神經細胞的凋亡，凋亡主要發生在大腦局部缺血的陰影區(ischemicpenumbralzone，IPZ)以及大腦中線區域。糖尿病神經病變患者血清中的免疫球蛋白對成神經細胞瘤NIE-115細胞具有毒性作用，病變以細胞凋亡的形式發生，NIE-115細胞膜中包含Fas，糖尿病神經病變患者血中包含Fas調節的凋亡的激活因子，可能參與糖尿病神經病變的發病機制。

糖尿病患者背根神經節(DRG)中神經元細胞凋亡的數目顯著增加，認為細胞凋亡同樣發生于DM周圍神經病變中。通過實驗發現DM神經病變患者神經元細胞中BCL-2水平顯著下降，而BCL-XL和Bax水平與正常人相比沒有什么顯著變化，同時伴隨著神經元細胞色素C從線粒體向胞質的易位。所有這些變化都聯系著線粒體的功能異常[9-11]。

5其他

糖尿病除了會引發上述組織細胞凋亡外，還會引發外周血細胞、性腺細胞、肝細胞和脾細胞等組織細胞的凋亡。把肝細胞和脾細胞分別培養在正常血糖物質的量濃度(5.5mmol/L)和高血糖物質的量濃度(25mmol/L)培養液中96h后進行檢測，發現在高濃度葡萄糖培養液中的肝細胞和脾細胞凋亡顯著增加，同時BCL-2基因及與其相關的BCL-x基因的表達明顯下降，引發肝和脾組織的病變。細胞凋亡也是胚胎形成的一個重要調節機制，某些凋亡調節基因的表達發生變化可導致先天性畸形或其他病理狀態[12-13]。

總之，細胞凋亡在糖尿病慢性并發癥中發揮著重要的作用，但其機制未完全闡明，凋亡相關基因BCL-2、Bax、Fas、BCL-XL、Pax-3及一些胞內信號轉導分子等可能對組織細胞的凋亡進行調控。但其研究大多只限于動物實驗階段，其具體機制尚待進一步探討。

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