理化與生物毒素引發溶血性貧血

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化學、物理與生物毒素所致的溶血性貧血屬于紅細胞(RBC)外在因素導致的非免疫性溶血性貧血。本組疾病的臨床特點是溶血表現常與全身其他系統和器官的癥狀合并存在，但臨床醫生有時可能因患者心、肺、肝、腎等重要器官病變嚴重，忽視溶血的癥狀與體征，這種情況尤其多見于急癥搶救的患者［1］。因此，臨床工作者有必要提高對這類溶血性貧血診斷和治療的認識。

1常見化學物質所致的溶血性貧血

1.1鉛中毒鉛為灰白色的軟金屬，加熱至400℃以上即有大量鉛蒸氣產生，在空氣中迅速氧化為氧化亞鉛(Pb2O)，并凝集成鉛煙塵，成為重要的空氣污染源。金屬鉛不溶于水，但溶于稀鹽酸、碳酸和有機酸。當攝入量過大時可引起中毒。鉛中毒多由于職業接觸引起，少數發生于意外事故。鉛及其化合物主要經呼吸道吸入，也可經消化道進入體內。消化道吸收鉛較呼吸道慢，但在饑餓狀態下可加快。工業生產中所見的鉛中毒多為慢性中毒。急性中毒可因大量服用含鉛的中成藥或嬰兒啃吮含鉛的涂漆玩具，在我國南方有用鉛壺熱酒引起急性鉛中毒的病例報道。鉛吸收入血后，約6%在血漿中與轉鐵蛋白和白蛋白結合，其余90%以上與RBC結合，與RBC結合的鉛25%處于可移動狀態。溶血發生機制可能主要與鉛抑制某些巰基酶的活性有關，如鉛對卟啉代謝有關的酶的抑制作用。鉛不僅對血紅蛋白(Hb)合成途徑中酶的活性有不同程度的抑制作用，也通過誘導Hb氧化酶加速Hb分解。此外，鉛可抑制RBC膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，使RBC內K+外漏。RBC內過多的Ca2+與骨架蛋白結合使膜變硬，變形性降低，在一定外力下RBC容易破裂。另有人研究發現鉛作業工人的RBC帶3、帶4蛋白減少，使RBC內離子和水分丟失，從而使RBC壽命縮短。慢性鉛中毒貧血的程度多為輕至中度，在兒童中較重。貧血多屬正色素或低色素性，但患者血清鐵并不減低。RBC脆性可減低，網織RBC輕度增加，RBC壽命比正常縮短約20%。骨髓穿刺涂片可見增生活躍，可有環狀鐵粒幼細胞，血涂片中可見嗜堿點彩RBC。此外，在卟啉代謝及Hb合成過程中出現一系列中間產物:RBC內游離原卟啉增高，尿中排泄及糞卟啉也增多，血中脫水酶活性下降。由于鉛對珠蛋白合成亦有抑制作用，Hb電泳可顯示HbF增高。一般血膽紅素無明顯升高。治療主要針對鉛中毒治療，多采用驅鉛療法，依地酸二鈉鈣(CaNa2-EDTA)是目前驅鉛的首選藥物，但此藥在少尿或無尿情況下禁用。其次是對癥和支持治療，輕及中度貧血一般不需特殊治療。

1.2銅中毒銅是一種有色重金屬，可溶于硝酸、濃硫酸、有機酸，加熱后易被氧化成氧化銅。急性中毒主要見于吸入氧化銅或碳酸銅細粉塵或煙霧，其他為經消化道或皮膚的攝入中毒。如進食含銅綠的銅器存放過的食物，誤服含銅農藥等。此外，臨床上常用硫酸銅作為催吐劑用于搶救服毒患者(一般催吐劑量為500mg)，若劑量大于1～2g即可引起銅中毒，人口服硫酸銅的致死劑量約為10g。又如皮膚受磷灼傷患者，臨床醫生常用5%硫酸銅清洗和濕敷創面，若用藥時間較長或面積較大，亦可經皮膚大量吸收而發生銅中毒。肝豆狀核變性(Wilson病)因先天性酶缺陷，肝內銅代謝異常，個別患者在疾病早期(兒童或青少年期)尚未被診斷時，因大量無機銅進入血液而發生急性溶血性貧血，成為疾病的首發癥狀，是人類疾病中無機銅引起溶血性貧血的代表性疾病［2］。正常人自腸道吸收的銅在血清中與白蛋白疏松結合并進入肝臟，大部分銅與α2球蛋白結合形成銅藍蛋白，一部分銅由膽管排泄，小量銅由尿中排出，很少一部分繼續留在血循環中。當攝入體內的銅超過肝臟的處理能力，銅就釋放入血。銅能使RBC內通過戊糖代謝途徑提供的還原型谷胱甘肽(GSH)減少，并可以嚴重抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)活性。由于RBC內存在的抗氧化物質減少，氧化自由基可對Hb及RBC膜造成損傷，使RBC可變形性降低，膜滲透性增加，因而使RBC壽命縮短。實驗室檢查可見Hb下降、血清結合珠蛋白降低，血漿游離Hb增多、血膽紅素增高、血網織RBC增多以及血紅蛋白尿、含鐵血黃素尿等表現。口服銅鹽急性中毒時，血清銅、銅藍蛋白及尿銅高于正常，而肝豆狀核變性患者的血清銅藍蛋白則降低。口服銅鹽中毒時應立即催吐、洗胃。洗胃前先給予用1%亞鐵氰化鉀溶液20mL口服，或用0.1%亞鐵氰化鉀溶液600mL加入洗胃液，使生成難溶的亞鐵氰化銅。洗胃后再給予蛋清、牛乳等保護胃黏膜，用鹽類導瀉劑導瀉。解救治療可采用CaNa2-EDTA每日1g，加入50%葡萄糖溶液或生理鹽水注射液20～40mL中靜脈注射，也可溶于5%～10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，連續3d。青霉胺0.2～0.3g，口服，每日3次。此外，應加強對癥治療如輸液、維持水電解質平衡、保護肝腎功能等。肝豆狀核變性患者合并溶血，其發作通常是短暫的，并且有自限性，但個別患者溶血表現嚴重，并反復發作。

1.3砷化氫(AsH3)中毒砷化氫又名砷化三氫(胂)，是一種無色稍有大蒜味的氣體，在水中迅速水解生成砷酸和氫化物。遇明火易燃燒，并生成三氧化二砷。砷化氫是強烈的溶血性毒物，主要經呼吸道吸入，隨血循環分布至全身各器官，其中以肝、肺、腦含量較高。人脫離接觸后，砷化氫部分以原形自呼氣中排出;如腎功能未受損，砷－血紅蛋白復合物及砷的氧化物可自尿排出。臨床表現主要為不同程度的急性溶血和腎臟損害。中毒程度與吸入砷化氫的濃度密切相關。輕度中毒有頭暈、頭痛、乏力、惡心、嘔吐、腹痛、關節及腰部酸痛，皮膚及鞏膜輕度黃染。RBC及Hb降低。尿呈醬油色，隱血陽性，蛋白陽性，有紅、白細胞。血尿素氮增高。可伴有肝臟損害。重度中毒有寒顫、高熱、昏迷、譫妄、抽搐、紫紺、鞏膜及全身重度黃染。貧血嚴重，網織RBC顯著增多。尿隱血強陽性，血尿素氮明顯增高，嚴重者出現急性腎功能衰竭。外周血片檢查可見RBC碎片，并有明顯的大小不一和畸形的RBC。RBC內變性珠蛋白小體(Heinz小體)可見增多，但RBC滲透脆性正常。砷化氫引起的溶血機制尚不十分清楚，一般認為血液中砷化氫90%～95%與Hb結合，形成砷－血紅蛋白復合物，通過谷胱甘肽氧化酶的作用，使還原型谷胱甘肽氧化為氧化型谷胱甘肽，RBC內還原型谷胱甘肽下降，導致RBC膜Na+-K+泵功能障礙，進而使RBC膜破裂，發生急性血管內溶血。處理原則為立即讓患者脫離接觸，給氧，保護肝、腎功能和支持、對癥治療。為減輕溶血反應及其對機體的危害，應早期使用大劑量腎上腺糖皮質激素，并用堿性藥物使尿液堿化，以減少Hb在腎小管的沉積。也可早期使用甘露醇以防止腎功能衰竭，重度中毒腎功能損害明顯者需用透析療法。根據溶血程度和速度，必要時可采用換血療法。應注意巰基類解毒藥物并不能抑制溶血，反而會加重腎臟負擔，故應在中毒后數日溶血反應基本停止后再使用。

2常見物理因素所致的溶血性貧血

2.1燒傷面積達15%以上的Ⅱ、Ⅲ度燒傷即可引起急性溶血性貧血，多在燒傷后24～48h內發生。其機制可能與血清中游離脂肪酸增加，RBC膜乙醇胺磷脂(PE)含量明顯降低有關。由于PE在膜脂與膜骨架的連接中有重要作用，PE含量降低可引起RBC易于破壞。此外，高溫可影響RBC膜的鈣泵的功能，使細胞內鈣濃度增高，過多的Ca2+與骨架蛋白結合，使膜變硬或變脆而易于破壞。燒傷后的溶血量及貧血程度與燒傷面積平行，嚴重者多達30%的循環RBC破壞。外周血中可見到球形細胞，棘細胞和破裂的RBC及其碎片。RBC滲透脆性和機械脆性升高。治療與急性血管內溶血的處理原則一致。貧血嚴重者可給予輸血。

2.2血液低滲淡水中溺水者若有500～600mL水進入血液循環，即可由于低滲作用而發生血管內溶血。實驗室檢查除血和尿中出現大量游離Hb外，還常伴有高鉀血癥。此種情況亦見于用大量蒸餾水沖洗手術創面或傷口、誤以蒸餾水做靜脈滴注等。

2.3心臟瓣膜手術1961年Sayed等首先報道了應用Teflon補片修補原發孔型房間隔缺損術后出現溶血的病例，隨后其他學者相繼報道了主動脈瓣、二尖瓣換瓣術后的瓣周漏引起血液動力學改變，繼而出現溶血的病例。文獻報道血管內溶血在機械瓣膜置換術后的發生率可達30%。但由于在心瓣膜功能正常的情況下，血管內溶血多位亞臨床狀態，易被醫生和患者忽視。有學者提出二尖瓣術后溶血的機制包括:(1)RBC與瓣周突出的縫合組織碰撞;(2)殘余的腱索樣組織自由飄動形成“鞭樣運動”直接擊打RBC;(3)反流束撞擊部分裂開的二尖瓣成型環;(4)反流束撞擊未裂開的剛性環體或者墊片的交界處。其中，二尖瓣反流是形成溶血的必要條件。關于主動脈瓣置換術后發生溶血的機制主要為左心室收縮時，左心室和主動脈內的壓力突然升高，血流在此處出現湍流，湍流所產生的剪切力如超過RBC能承受的閾值(300Pa)，即可導致RBC破裂。此外，人工心臟瓣膜所用材料及其表面的粗糙程度也與溶血的發生有關［3－5］。臨床所見多為慢性溶血癥狀。急性溶血多因瓣膜撕裂、脫漏或心輸出量短時間內急劇增加所致。實驗室檢查貧血一般為正細胞正色素性。常有輕度的網織RBC增多。外周血中出現許多破碎RBC是本病的一個突出特點，破碎細胞的多少可反映溶血程度。骨髓穿刺檢查顯示紅系增生明顯活躍。長期溶血患者可同時有缺鐵的相應表現。如果貧血輕微，對于心臟功能沒有明顯不利影響，可不予處理。有些患者在缺鐵被糾正后，貧血可有所改善。嚴重急性溶血時可適量輸血。手術后若有明顯貧血、人工瓣撕裂、周圍有滲漏、或放置不妥等情況，宜盡快重新手術治療。

2.4行軍性血紅蛋白尿癥本病因1881年Fleis-cher首先報道1例長途行軍后的士兵發生血紅蛋白尿而得名。以后類似的病例也見于正步訓練的軍人、長跑或競走運動員、手鼓及京劇武生演員等職業者。由于發病與體力活動有關，故也稱為運動性血紅蛋白尿癥。患者多為青年男性，臨床上甚為少見。但因輕癥或亞臨床的病例不易被發現，所以實際發病率可能被低估。發病機制可能是患者體內的RBC流經腳掌、手掌等部位的表淺血管時，受到機械性損傷所致。同時不能排除這些部位的表淺微血管也可能受到損傷，微血管變窄、粗糙，使流經的RBC受到過多的推擠、撕裂，從而引起溶血。由于本病發病率很低，自報道第一例患者以來，國外迄今不過百余例，國內報道83例，這些患者是否存在存在某種易感因素，如RBC膜存在缺陷，或血清結合珠蛋白水平低而使游離Hb結合能力不足等。目前尚無確切結論。運動后出現血紅蛋白尿常常是患者的惟一表現。一般在運動后0.5～5.0h發生，持續6～12h后尿色即可恢復正常。發生血紅蛋白尿時，可伴有腰部酸脹不適等癥狀。溶血多能在停止運動后自行消失。實驗室檢查可有血管內溶血的實驗室證據，如游離Hb升高、結合珠蛋白降低、總膽紅素輕度升高、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高(尤其是LDH1)、尿潛血陽性等。反復發生溶血者，外周血中可有輕度的網織RBC增多。尿中可出現含鐵血黃素顆粒。依據運動后發生血管內溶血的臨床特點，本病診斷并不困難。本病目前尚無有效治療方法，應以預防為主。患者今后參加運動宜穿著有彈性的厚度合適的運動鞋、選擇適當的場地、糾正不良的運動姿勢、減少運動量。

3常見生物毒素引起的溶血性貧血

3.1蛇毒毒蛇有毒牙、毒腺，人被毒蛇咬傷后，其毒液經毒牙注入傷口，經淋巴和血液循環擴散，分布到全身各組織器官。蛇毒由肝臟分解代謝，經腎臟排泄。蛇毒的成分十分復雜，主要有近30種酶、多肽、糖蛋白和金屬離子等組成。蛇毒通常分為神經毒及血循環毒。血循環毒的作用包括影響心臟、血管和血液。其中磷脂酶可水解RBC膜的磷脂和使卵磷脂轉化為溶血卵磷脂，使RBC膜破裂而發生溶血。某些蛇毒中可能還含有直接引起溶血的因子，可直接破壞RBC的脂質雙層結構。毒蛇咬傷后發生溶血性貧血的報道不多，遠比引起神經癥狀或彌散性血管內凝血者少，可能患者溶血的表現往往被其他重要器官的嚴重癥狀所掩蓋，也有人認為可能是由于蛇毒在血液循環中直接與RBC接觸的量很少。毒蛇咬傷是臨床急癥，除緊急綁扎阻止靜脈和淋巴回流外，應盡快清創排毒。抗蛇毒血清是中和蛇毒的特效解毒藥，單價特異性抗蛇毒血清療效最好，如不能確定蛇毒的種類，可使用多價抗蛇毒血清。此外，臨床實踐證明中醫中藥在搶救毒蛇咬傷方面積累了相當豐富的經驗，較有代表性的如南通蛇藥片、上海蛇藥片、廣州蛇藥片等均可用于當地毒蛇咬傷的治療。

3.2蜂毒常見蜇人的毒蜂主要為蜜蜂、黃蜂、大黃蜂等。毒蜂腹部末端生有蜇刺，與體內的毒腺相連，某些蜂蜇亦可以引起溶血。蜂毒的成分比較復雜，含有蟻酸、鹽酸、神經毒堿性物質、組胺以及5-羥色胺、膽堿酯酶等。其中蜂毒肽和磷脂酶A2具有強烈溶血作用。四川漢中地區醫院曾報道1例男性青年被馬蜂蜇傷發生溶血性貧血而死亡的報道。以往認為蜂蜇引起的溶血性貧血較罕見，但最近四川省綿陽市中心醫院報道了2000年9月至2008年4月血漿置換術搶救25例患者臨床資料，三峽大學第一臨床醫學院報道了2004—2006年被胡蜂蜇傷出現血管內溶血的18例患者，可見此病并非罕見［6－7］。蜂蜇引起的溶血性貧血的搶救措施包括立即拔出毒蜂蜇刺，緊急應用抗過敏藥物和糖皮質激素，必要時給予透析治療，此舉有利于蜂毒素的迅速清除。

3.3蜘蛛毒素蜘蛛屬于蜘蛛綱真蛛目，約有3萬余種，多數對人類危害不大。已知世界上毒性較強的蜘蛛有:球腹蛛科的地中海黑寡婦蛛，甲蛛科的褐平甲蛛，天疣蛛科的澳洲漏斗蛛、櫛足蛛科的黑腹櫛足蛛、捕鳥蛛科的澳洲捕鳥蛛。中國毒性較強的蜘蛛有以下幾種:產于廣西、云南、海南等地的捕鳥蛛;分布于上海、南京、北京、東北等地的紅螯蛛;分布于新疆、陜北、河北、長春等地的穴居狼蛛;常見于臺灣中南山地的赫毛長尾蛛;福建的黑寡婦蛛。蜘蛛的毒液中含有蜘蛛毒素，根據其化學結構可分為兩大類:一類是分子質量較大的蛋白質與多肽類神經毒素，另一類是分子質量較小的非肽類神經毒素。有些蜘蛛所產毒素有溶血作用。黑寡婦毒蛛叮咬皮膚后，可產生彌漫性肌肉痛及肌肉強直，雖可發生溶血，但并不常見。棕色隱士蛛叮咬后24～48h可發生溶血及彌散性血管內溶血，后者可加重RBC破壞。溶血發病早晚不一，可在被咬傷后數小時至數天。多數患者的溶血常在1周內逐漸自行消失。嚴重病例可發生彌散性血管內凝血及急性腎功能衰竭，甚至死亡。外周血中可見球形細胞、點彩RBC及大小不等、形態不規則的RBC。RBC滲透脆性可升高。少數患者Coombs試驗陽性。