臨床藥師對大量輸注患者的藥學監護

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［摘要］臨床藥師通過參與1例5－氟尿嘧啶（5－FU）短期大量輸注案例的藥學監護，結合患者臨床癥狀及不良反應為該患者提出合理用藥建議，保障患者安全用藥，為以后臨床類似案例提供參考。

［關鍵詞］氟尿嘧啶；大量輸注；不良反應；藥學監護

5－氟尿嘧啶（5－FU）為嘧啶類抗代謝藥，特異性抑制胸腺嘧啶核苷合成酶而發揮抗腫瘤作用。5－FU抗腫瘤譜廣，可單獨或與其他抗腫瘤藥物聯合應用，對結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效，是目前治療實體腫瘤的首選藥物。然而，5－FU在治療腫瘤的同時，也會因用量過大產生嚴重損害消化系統、神經系統、血液系統及黏膜系統的不良反應。本文以1例胃體低分化腺癌患者短期大量輸注5－FU的案例進行臨床治療的藥學監護為例，探討藥師針對此類不良事件如何開展藥學監護，保障患者安全合理用。

1臨床資料

1．1一般資料患者，男，72歲，體重42kg。因“確診胃癌7個月，化療后3個多月”于2019年11月5日入院。診斷為胃體低分化腺癌（HER－2陰性）cT4bN1MxⅢc－Ⅳ期。患者于2019年4月30日在胃腸外科行全身麻醉下行胃癌根治術，因術中探查見無法行根治術切除腫物，遂行腹腔鏡探查術＋腸粘連松解術，術后恢復可。3個多月前口服替吉奧第1～14天40mg，每3周1次化療，無明顯不良反應，但腹痛、納差無明顯改善。2＋周前患者癥狀加重，復查CT評價療效：穩定。13＋d前（2019年10月24日）行mFOLFOX6方案化療第1周期：奧沙利鉑85mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋亞葉酸鈣400mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋5－FU400mg／m2，靜脈推注，第1天＋5－FU2400mg／m2，持續靜脈泵入48h，第1、2天，每2周重復1次，該患者化療期間無明顯不良反應?；颊呷朐汉?1月6日查血常規：白細胞3．89×109L－1，中性粒細胞絕對值2．0×109L－1，血紅蛋白122．00g／L，血小板145．00×109L－1，肝腎功能、心肌酶、心電圖均無異常。于11月6日行第2周期mFOLFOX6化療方案：奧沙利鉑85mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋亞葉酸鈣400mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋5－FU400mg／m2，靜脈注射，第1天＋5－FU2400mg／m2，持續靜脈泵入48h，第1、2天，2周為1個周期?；颊?4：50給予5－FU3500mg入泵，泵速6．3mL／h，約17：20患者發現電子泵報警，值班護士調整恢復正常運行，18：30患者發現電子自動泵再次報警，護士查看電子自動泵，發現5－FU藥液已靜脈滴注完畢。由于輸入泵功能失調，理論上應繼續靜脈泵入48h，實際上不到220min泵入完畢?；颊咭话闱闆r尚可，稍感惡心，其余無特殊表現。臨床醫生立即給予相應處理：（1）亞葉酸鈣300mg解毒？（2）還原性谷胱甘肽1．2g保肝治療；（3）5％葡萄糖氯化鈉注射液500mL補液水化；（3）呋塞米10mg利尿。1．2藥學監護實踐不良事件發生第1天（11月7日），藥師查看患者，訴感惡心、嘔吐少量胃內容物，每天1～2次，其余無特殊表現。建議：（1）停用亞葉酸鈣；（2）泮托拉唑80mg，每天1次，抑酸護；（3）密切監測血常規、肝腎功、心肌酶、心電圖等。第2天（11月8日）查血常規＋肝腎功＋心肌酶＋心電圖均無異常，患者出現Ⅱ度惡心及Ⅰ度嘔吐，建議予甲氧氯普胺注射液10mg，每天1次，止吐治療，繼續予泮托拉唑抑酸護胃治療，囑患者加強營養，避免辛辣、刺激食物，避免受涼感冒及劇烈活動，臥床休息。第4天（11月10日）患者仍有惡心，進食量稍多后嘔吐清水樣物1次，量不多，同時訴雙手肢端麻木，觸碰冷水后加重。查血常規：白細胞3．09×109L－1，中性粒細胞絕對值1．28×109L－1，血紅蛋白126．00g／L，血小板144．00×109L－1?；颊唠p手肢端麻木為化療后神經毒性，建議給予口服維生素B1及甲鈷胺營養神經，囑患者注意保暖，避免接觸冰冷刺激；患者周圍血白細胞出現Ⅰ度減少，建議給予重組人粒細胞刺激因子100ug，皮下注射，每天1次，升高白細胞水平。第6天（11月12日）患者惡心、嘔吐癥狀同前，出現進食時梗塞感，伴有頻繁呃逆、無明顯哽噎痛，無反酸、上腹灼熱、腹痛等不適?；颊叱霈F進食時梗塞感，考慮化療藥物引起的黏膜損傷，予表皮生長因子外噴舌黏膜，蒙脫石散和鋁碳酸鎂口服保護胃食管黏膜。第10天（11月16日）患者消化道反應加重，嘔吐每日約2～3次，為胃內容物，伴有輕度上腹隱脹痛，進食梗塞感從咽喉部至食管下段處哽咽疼痛感。查血常規：白細胞1．30×109L－1，中性粒細胞絕對值0．22×109L－1，血紅蛋白107．00g／L，血小板58．00×109L－1，患者出現Ⅳ度骨髓抑制及粒細胞缺乏，建議予重組人粒細胞刺激因子300μg皮下注射，每天1次，升高白細胞水平，重組人白細胞介素－113mg皮下注射，每天1次，升高血小板水平治療；止吐、護胃治療同前。第13天（11月19日）患者惡心、嘔吐、進食梗塞感較前好轉，復查血常規：白細胞0．34×109L－1，中性粒細胞絕對值0．01×109L－1，血紅蛋白96．00g／L，血小板39．00×109L－1，繼續予重組人粒細胞刺激因子升白細胞，重組人白細胞介素－11升血小板治療。第17天（11月23日）無明顯惡心嘔吐及進食梗塞感，查血常規：白細胞3．03×109L－1，中性粒細胞絕對值1．85×109L－1，血紅蛋白83．00g／L，血小板78．00×109L－1，繼續同前治療。第22天（11月28日）查血常規：白細胞4．31×109L－1，中性粒細胞絕對值2．03×109L－1，血紅蛋白116g／L，血小板272．00×109L－1。患者病情穩定，無惡心、嘔吐等不適癥狀，予出院休息。

2討論

亞葉酸鈣主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解救劑。而亞葉酸鈣和5－FU聯合使用時，亞葉酸鈣主要作用是增強5－FU在腫瘤治療中的療效。5－FU抗腫瘤作用主要是通過在體內參與核苷酸的合成，阻斷核苷酸的正常轉化，從而抑制DNA的合成。5－FU在體內代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結合并抑制胸苷酸合成酶，而阻滯腫瘤細胞的DNA合成，誘導癌細胞凋亡，有效抑制癌細胞增殖。亞葉酸在體內很容易轉化成5，10－亞甲基四氫葉酸，該轉化物能夠穩定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，進而增強對該酶的抑制作用，從而促進5－FU對DNA的抑制。與此同時，亞葉酸鈣在增強5－FU的同時也會增加其毒性，因此，對于短期大量輸注5－FU再使用亞葉酸鈣是毒藥而非解藥。針對該患者情況，醫生在患者短期大量輸入5－FU后給予亞葉酸鈣治療，會加重5－FU的不良反應，建議停用亞葉酸鈣。根據文獻報道，靜脈滴注5－FU所致的不良反應主要為消化系統和血液系統不良反應，較少出現神經系統毒性、黏膜損傷、皮膚過敏、咳嗽等不良反應［1］。靜脈滴注5－FU相關不良反應的發生與年齡、療程、劑量強度具有相關性。針對該案例，臨床藥師對該患者的不良反應進行如下藥學監護：（1）消化系統不良反應。5－FU最為常見的化療毒性是消化系統毒性，以惡心、嘔吐、腹瀉等為主要表現。該患者短時間大量泵入5－FU后，當天訴感惡心、嘔吐少量胃內容物，每天1～2次；之后逐漸加重，第10天嘔吐每天約2～3次，均為胃內容物，并伴有輕度上腹隱脹痛。治療上予以甲氧氯普胺注射液止吐，泮托拉唑抑酸護胃，囑患者加強營養，避免辛辣、刺激食物。同時需注意監測電解質，以免因嘔吐過于頻次導致脫水、電解質紊亂等。（2）血液系統毒性。5－FU化療后常引起骨髓抑制、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少等血液系統不良反應，其中以骨髓抑制為代表，3～4級骨髓抑制會導致化療方案減量或者中斷，嚴重影響臨床療效和患者的生存質量［2－3］。該患者使用5－FU后第4天出現白細胞、中性粒細胞絕對值、血小板減少，然后逐漸加重，第10天出現Ⅳ度骨髓抑制及粒細胞缺乏，建議使用重組人粒細胞刺激因子升高白細胞，重組人白細胞介素－11水平升高血小板治療后，第22天患者白細胞、粒細胞、血小板水平均恢復正常。（3）其他。在5－FU化療過程中，除了常見的消化系統毒性和血液系統毒性之外，患者還可能會出現手足綜合征、神經系統毒性、黏膜系統損害、心臟毒性、咳嗽等不良反應［4］?；颊呤褂?－FU第4天后出現雙手肢端麻木，屬于神經毒性，患者該反應較輕，經對癥治療，囑患者注意冷刺激后3d癥狀消失?；颊呤褂?－FU第6天后出現進食時梗塞感、胃黏膜毒性，癥狀逐漸加重，經對癥處理后7d后逐漸好轉。同時密切監測患者心臟毒性，該患者未出現該反應。該患者化療方案中除了5－FU外，還有奧沙利鉑。神經毒性和過敏類反應是奧沙利鉑的主要不良反應，另外，還有血液毒性、腎毒性和心臟毒性等；涉及多個系統損害，以呼吸系統損害、全身性損害及中樞及外周神經系統損害為主，臨床表現復雜多樣。不良反應用藥前30min內更易發生，6h內發生的占85％以上［5］。奧沙利鉑最嚴重可出現過敏性休克，多數發生在多次化療后，多數患者在靜脈滴注奧沙利鉑2～30min內出現［6］。該患者在用藥6h內均未發生相關不良反應，但后期出現的血液毒性、神經毒性也可能與奧沙利鉑有一定的相關性。為有效減低奧沙利鉑不良反應的發生，應注意藥學監護并注意以下幾點：（1）用藥前仔細詢問患者的過敏史，對鉑類化合物過敏者禁用；（2）用藥時需減慢滴速，延長滴注時間，降低不良反應發生率；（3）警惕奧沙利鉑過敏性休克的發生，特別是用藥前30min內，加強監護，密切觀察，備好搶救設備及藥品；（4）用藥期間注意保暖，避免各種冷刺激，減少神經毒性發生。5－FU靜脈給藥后，藥物在人體內的PK參數符合二室開放模型，并呈一級動力學消除［7－8］。其半衰期為10～20min，消除半衰期為20h，是細胞周期特異性藥物，其作用具有時間依賴性。經研究證實，5－FU持續靜脈滴注的方式較靜脈注射有更好的療效和更低的毒性反應發生率［9－10］。目前，在臨床治療中，5－FU通常以持續靜脈輸注方式給予，最好能夠維持24h持續泵入。靜脈滴注時間不得少于6～8h。本案例因輸入泵故障導致患者輸注5－FU時理論上需持續泵入48h，實際輸注時間不到220min，大劑量短期內輸注5－FU導致血藥濃度急劇增加，因5－FU呈時間依賴性，增加藥物劑量或者加快給藥速度一般不會提高療效，反而會增加藥物的毒性，比如消化道反應、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應。針對該不良事件，臨床藥師積極參與臨床，協助醫師制訂治療方案，并對該患者出現的不良反應進行藥學監護，為保障患者安全合理用藥提供幫助。

作者：吳運莉 潘道葦 敖曼 盧蕾 單位：貴陽市第一人民醫院