臨床藥師藥學監護研究

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摘要:目的：探討臨床藥師對特殊生理或病理狀態患者的藥學監護方法，為臨床合理用藥提供參考。方法：對1例腎移植術后4年發生急性非ST段抬高型心肌梗死患者從藥物選擇、相互作用、代謝、排泄等方面進行全程的藥學監護，為醫師的藥物治療提供合理化用藥建議。結果：通過藥師積極參與下的藥學監護，患者好轉出院。結論：臨床藥師參與臨床藥物治療過程，為患者制定個體化的藥物治療和監護方案，可以有效保障患者用藥安全，提高個體化用藥水平。

關鍵詞:臨床藥師;急性心肌梗死;腎移植術后;藥學監護

1病例資料

患者，男，54歲，身高175cm，體重75kg。主因“間斷胸痛20d，再發10h”入院。患者20d前于活動后出現心前區悶脹樣疼痛，程度劇烈，伴全身大汗及雙上肢無力，癥狀持續不緩解。就診于中日友好醫院急診，心電圖示Ⅰ、aVF導聯ST段抬高0.2~0.3mv，V1-V6導聯ST段抬高0.3~0.6mv，cTnI13ng/ml。行冠脈造影及支架植入術，于左前降支（LAD）置入支架1枚。術后給予阿司匹林腸溶片100mgqd、氯吡格雷75mgqd抗血小板，依諾肝素6000IUq12h皮下注射抗凝，阿托伐他汀20mgqn調脂、穩定斑塊，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mgqd抗心肌缺血，泮托拉唑鈉腸溶膠囊80mgqd保護胃黏膜。7d前再次于回旋支（LCX）置入支架1枚。經治療，患者好轉出院。出院后規律服用藥物。10h前患者起床后無明顯誘因再次出現心前區壓榨樣疼痛，伴胸悶、大汗，休息后癥狀稍緩解。再次入中日友好醫院急診，查心電圖示V1-V4導聯QS波，V2-V4導聯ST段抬高伴T波倒置，cTnI0.72ng/ml。患者既往2012年因“多囊腎”于空軍總醫院行腎移植術，術后規律口服環孢素75mgbid、麥考酚鈉腸溶片540mgbid、醋酸潑尼松5mgqd、百令膠囊2gbid。入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Ⅰ級（Killip分級），廣泛前壁心肌梗死恢復期，冠狀動脈支架植入術后狀態，竇性心律，心臟擴大；②多囊腎，腎移植術后，腎功能不全。

2治療經過

入院第1天，查體血壓108/76mmHg，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心界向左擴大，心率87次/min，律齊，心音較低鈍，各瓣膜區未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。心電圖較入院時無明顯變化。cTnI3.6ng/ml。血生化示：糖8.2mmol/L，肌酐109.9mmol/L，估算腎小球濾過率65.56ml/min，尿酸541mmol/L，鉀3.6mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）1.45mmol/L。給予原劑量口服阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀鈣片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊、環孢素、麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松、百令膠囊，加用培哚普利片2mgqd抑制心肌重構。入院第2天，查血栓彈力圖示AA抑制率98.9%，ADP抑制率23.7%。提示阿司匹林抗血小板作用較強，但氯吡格雷抗血小板療效不足。臨床藥師建議將該患者的氯吡格雷換為替格瑞洛，給予起始負荷劑量180mg，維持劑量90mgbid，醫生采納建議。同時，藥師建議行CYP2C19基因檢測。入院第3天，CYP2C19基因檢測結果示CYP2C19基因檢測G681A*1/*1，CYP2C19基因檢測G636A*1/*1，為藥物快代謝型。排除患者氯吡格雷中、慢代謝可能?；颊呷朐阂詠硌獕壕S持在（90～100）/（60～70）mmHg，今停用培哚普利片。入院第9天，患者使用替格瑞洛片第7天復查血栓彈力圖，ADP抑制率95.7%，AA抑制率96.9%，提示目前抗血小板治療效果好。經治療，患者未再出現胸痛、胸悶等不適，血壓108/76mmHg，心率86次/min，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。血生化示：谷丙轉氨酶（ALT）20IU/L，谷草轉氨酶（AST）18IU/L，糖5.32mmol/L，肌酐81mmol/L，估算腎小球濾過率94.81ml/min，尿酸344mmol/L，LDL-C1.37mmol/L，鉀4.1mmol/L?；颊吆棉D出院。

3分析與討論

3.1影響患者抗血小板治療的可能因素。該患者在行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后規律服用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療，仍反復出現胸痛、胸悶等缺血癥狀，測血栓彈力圖示ADP抑制率23.7%，提示氯吡格雷對于ADP2Y12受體的抑制作用較差，抗血小板效果差，患者可能存在“治療中血小板高反應性”。在植入了支架的患者中，治療中血小板高反應性與復發性缺血事件強烈相關[1,2]。氯吡格雷在抗血小板治療中存在的差異可能與CYP2C19基因多態性、藥物間相互作用及患者等多種因素有關。氯吡格雷是一種前體藥物，需要被肝臟CYP450代謝為具有生物活性的代謝產物。肝臟的生物轉化包括2步過程。第1步，氯吡格雷的噻吩環被CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6氧化為2-氧基-氯吡格雷。第2步，經CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和CYP2C9催化形成活性代謝產物。CYP2C19是氯吡格雷活性代謝產物生成過程中的主要酶[3]。CYP2C19基因多態性對CYP2C19活性起著決定性作用。根據患者CYP2C19基因檢測結果，為藥物快代謝型，排除CYP2C19基因所致的氯吡格雷血小板高反應性。藥物相互作用也可能是導致氯吡格雷抵抗的原因。部分質子泵抑制劑（PPI）是CYP2C19的底物和抑制劑，在與氯吡格雷聯合使用中，不同程度地使氯吡格雷活性代謝產物血藥濃度降低，從而導致血小板抑制率下降，尤其是奧美拉唑和埃索美拉唑。該患者服用的是泮托拉唑，泮托拉唑對CYP2C19的抑制作用很小[4]，臨床上不會導致氯吡格雷代謝物血藥濃度大幅下降，可以聯用。阿托伐他汀是CYP3A4的底物，與CYP3A4具有較強的親和力，部分體外實驗顯示經CYP3A4代謝的他汀類藥物能減弱氯吡格雷的抗血小板作用，但目前臨床仍缺乏前瞻、隨機對照試驗充分評價二者聯用對血小板功能及臨床預后的作用[5]。因此，建議選擇不經CYP3A4代謝的他汀類藥物，和氯吡格雷的相互作用可能會更小。環孢素A主要經CYP3A4代謝，本身也是CYP3A4的抑制劑，但目前尚無環孢素A與氯吡格雷存在臨床相互作用的文獻報道?；颊吣I移植狀態及服用環孢素A在不同程度上也影響了抗血小板治療[6]。腎功能不全會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低也會影響抗血小板藥物的代謝。環孢素A對移植患者內皮細胞功能有損傷，從而繼發血管壁硬化、狹窄和血管順應性的降低，是導致血流剪應力的因素，而血流剪應力是血小板聚集和粥樣斑塊形成的重要始動因素。該患者腎移植術后長期服用環孢素A，既是發生急性冠脈綜合征的一個危險因素，也是抗血小板治療效果差的原因之一。3.2患者抗血小板治療方案調整分析。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結合的新型口服P2Y12受體拮抗劑。其本身為活性藥物，不受肝酶CYP2C19基因型的影響，起效時間為0.5～4h。與氯吡格雷相比，具有更快、更強的抑制血小板效果。替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除，受腎功能影響較小。有研究顯示，對于伴有慢性腎臟?。–KD）的急性冠脈綜合征（ACS）患者，替格瑞洛較氯吡格雷主要終點事件和全因死亡風險更低，同時不增加主要出血風險[7]。CKD患者抗血小板治療首選替格瑞洛，血小板功能檢測提示有殘余高反應者，優先選擇替格瑞洛[8]。在藥物相互作用方面，替格瑞洛主要經肝臟CYP3A4代謝消除，少部分由3A5代謝。環孢素A是CYP3A4的抑制劑。替格瑞洛與環孢素A合并使用，可使替格瑞洛的Cmax和藥時曲線下面積（AUC）均增加，而對環孢素A的血漿水平無影響。可見，與環孢素A聯用并不會降低替格瑞洛的抗血小板作用，也不影響環孢素A的血漿濃度。阿托伐他汀和替格瑞洛的聯合使用，可使阿托伐他汀酸的Cmax和AUC均增加，目前尚無可能增加替格瑞洛暴露的數據，沒有顯著臨床意義。該患者存在反復缺血癥狀，血小板功能檢測提示有殘余高反應，腎移植術后，同時服用多種藥物，CRUSADE出血風險評估50分，屬于出血高危，出血風險11.9%。結合上述替格瑞洛與氯吡格雷的比較，臨床藥師不建議增加氯吡格雷劑量，考慮優先采用新型P2Y12抑制劑，建議將氯吡格雷換為替格瑞洛。在給藥劑量上，已接受氯吡格雷負荷劑量的ACS患者，需要換用替格瑞洛時，可給予起始負荷劑量180mg，維持劑量90mgbid，且腎功能不全患者替格瑞洛無需調整劑量[8]。藥師建議給予起始負荷劑量180mg，維持劑量90mgbid，醫生采納建議。患者使用替格瑞洛片第7天復查血栓彈力圖，ADP抑制率95.7%，AA抑制率96.9%，提示替格瑞洛抗血小板治療效果較前明顯提高。患者未再出現胸痛、胸悶、喘憋、氣短等不適，生化各項指標均正常，無出血、呼吸困難等不良事件的發生。

4藥學監護

4.1定期監測環孢素。A血藥濃度患者腎移植術后4年，術后一直服用環孢素+麥考酚鈉腸溶片+醋酸潑尼松抗免疫排斥。環孢素治療指數較窄，且不同個體間高度差異使其需要進行血藥濃度的監測，避免其濃度過高造成不良反應或濃度過低造成排斥反應。根據患者病史及用藥方案，環孢素術后1年以上目標谷濃度參考值大于50ng/ml，目標血藥峰濃度參考值是400ng/ml。腎移植術后1～5年，監測頻率至少2～3月1次，同時監測生化、全血細胞計數及尿常規，結合患者癥狀體征，評估患者腎功能狀況、免疫抑制劑治療的安全性和有效性?；颊咴V近1年未行環孢素血藥濃度測定，本次住院期間未測定。臨床藥師告知患者環孢素血藥濃度測定注意事項，囑腎內科隨診。4.2藥物劑量調整。心梗后，琥珀酸美托洛爾緩釋片及培哚普利要根據患者的耐受程度逐漸加至最大耐受劑量，并且終身服藥。因患者住院期間血壓波動在（90～110）/（60～80）mmHg，心率80～90次/min，且是腎移植術后狀態，培哚普利劑量的調整與患者腎功能密切相關，因此在藥物加量過程中，一定要緩慢進行，個體化滴定，密切監測血壓、心率及腎功能。4.3藥品不良反應監護。同時使用醋酸潑尼松、替格瑞洛、阿司匹林期間，阿司匹林通過抑制前列腺素的生成導致胃粘膜受損，導致消化性潰瘍的形成及出血，而醋酸潑尼松可以增加阿司匹林致潰瘍的風險。阿司匹林與替格瑞洛的聯合抗血小板，會加重患者潰瘍，使其難以愈合，增加潰瘍出血的風險。因此，要密切監護患者消化道潰瘍、出血及其他部位出血的發生。泮托拉唑鈉腸溶膠囊的使用可以減小消化道潰瘍及出血的發生風險。環孢素A可能引起或加重高鉀血癥，培哚普利抑制AngⅡ生成，導致依賴AngⅡ的醛固酮減少，鉀離子排出減少，故血鉀升高，在腎功能不全患者中發生率更高，因此要密切監測血鉀等電解質。使用替格瑞洛片期間，應密切監護患者胸痛、胸悶等缺血癥狀的發生，是否出現消化道不適及出血，呼吸困難等不良反應。

5小結

腎移植術后合并急性冠脈綜合征的患者，其病理生理狀態及吸收、代謝功能等均存在特殊性，疾病可能隨時進展，抗免疫排斥藥物與冠心病二級預防治療藥物種類較多，并將伴隨其一生。因此，藥物的安全性、有效性、相互作用及患者依從性對于患者是至關重要的。如何讓患者獲得最適宜的、安全、有效的個體化藥物治療，是臨床藥師的工作內容及責任，需要臨床藥師參與到患者治療中，為醫生、護士、患者及家屬提供專業的藥學技術服務。

作者:申瑞 毛敏 單位:1.烏海市人民醫院臨床藥學室 2.中日友好醫院藥學部