臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)研究

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摘要:目的：探討臨床藥師對(duì)特殊生理或病理狀態(tài)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法，為臨床合理用藥提供參考。方法：對(duì)1例腎移植術(shù)后4年發(fā)生急性非ST段抬高型心肌梗死患者從藥物選擇、相互作用、代謝、排泄等方面進(jìn)行全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為醫(yī)師的藥物治療提供合理化用藥建議。結(jié)果：通過藥師積極參與下的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論：臨床藥師參與臨床藥物治療過程，為患者制定個(gè)體化的藥物治療和監(jiān)護(hù)方案，可以有效保障患者用藥安全，提高個(gè)體化用藥水平。

關(guān)鍵詞:臨床藥師;急性心肌梗死;腎移植術(shù)后;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1病例資料

患者，男，54歲，身高175cm，體重75kg。主因“間斷胸痛20d，再發(fā)10h”入院。患者20d前于活動(dòng)后出現(xiàn)心前區(qū)悶脹樣疼痛，程度劇烈，伴全身大汗及雙上肢無力，癥狀持續(xù)不緩解。就診于中日友好醫(yī)院急診，心電圖示Ⅰ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2~0.3mv，V1-V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.3~0.6mv，cTnI13ng/ml。行冠脈造影及支架植入術(shù)，于左前降支（LAD）置入支架1枚。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100mgqd、氯吡格雷75mgqd抗血小板，依諾肝素6000IUq12h皮下注射抗凝，阿托伐他汀20mgqn調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mgqd抗心肌缺血，泮托拉唑鈉腸溶膠囊80mgqd保護(hù)胃黏膜。7d前再次于回旋支（LCX）置入支架1枚。經(jīng)治療，患者好轉(zhuǎn)出院。出院后規(guī)律服用藥物。10h前患者起床后無明顯誘因再次出現(xiàn)心前區(qū)壓榨樣疼痛，伴胸悶、大汗，休息后癥狀稍緩解。再次入中日友好醫(yī)院急診，查心電圖示V1-V4導(dǎo)聯(lián)QS波，V2-V4導(dǎo)聯(lián)ST段抬高伴T波倒置，cTnI0.72ng/ml。患者既往2012年因“多囊腎”于空軍總醫(yī)院行腎移植術(shù)，術(shù)后規(guī)律口服環(huán)孢素75mgbid、麥考酚鈉腸溶片540mgbid、醋酸潑尼松5mgqd、百令膠囊2gbid。入院診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Ⅰ級(jí)（Killip分級(jí)），廣泛前壁心肌梗死恢復(fù)期，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后狀態(tài)，竇性心律，心臟擴(kuò)大；②多囊腎，腎移植術(shù)后，腎功能不全。

2治療經(jīng)過

入院第1天，查體血壓108/76mmHg，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心界向左擴(kuò)大，心率87次/min，律齊，心音較低鈍，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。心電圖較入院時(shí)無明顯變化。cTnI3.6ng/ml。血生化示：糖8.2mmol/L，肌酐109.9mmol/L，估算腎小球?yàn)V過率65.56ml/min，尿酸541mmol/L，鉀3.6mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）1.45mmol/L。給予原劑量口服阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀鈣片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊、環(huán)孢素、麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松、百令膠囊，加用培哚普利片2mgqd抑制心肌重構(gòu)。入院第2天，查血栓彈力圖示AA抑制率98.9%，ADP抑制率23.7%。提示阿司匹林抗血小板作用較強(qiáng)，但氯吡格雷抗血小板療效不足。臨床藥師建議將該患者的氯吡格雷換為替格瑞洛，給予起始負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mgbid，醫(yī)生采納建議。同時(shí)，藥師建議行CYP2C19基因檢測(cè)。入院第3天，CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果示CYP2C19基因檢測(cè)G681A*1/*1，CYP2C19基因檢測(cè)G636A*1/*1，為藥物快代謝型。排除患者氯吡格雷中、慢代謝可能。患者入院以來血壓維持在（90～100）/（60～70）mmHg，今停用培哚普利片。入院第9天，患者使用替格瑞洛片第7天復(fù)查血栓彈力圖，ADP抑制率95.7%，AA抑制率96.9%，提示目前抗血小板治療效果好。經(jīng)治療，患者未再出現(xiàn)胸痛、胸悶等不適，血壓108/76mmHg，心率86次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。血生化示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）20IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）18IU/L，糖5.32mmol/L，肌酐81mmol/L，估算腎小球?yàn)V過率94.81ml/min，尿酸344mmol/L，LDL-C1.37mmol/L，鉀4.1mmol/L。患者好轉(zhuǎn)出院。

3分析與討論

3.1影響患者抗血小板治療的可能因素。該患者在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后規(guī)律服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，仍反復(fù)出現(xiàn)胸痛、胸悶等缺血癥狀，測(cè)血栓彈力圖示ADP抑制率23.7%，提示氯吡格雷對(duì)于ADP2Y12受體的抑制作用較差，抗血小板效果差，患者可能存在“治療中血小板高反應(yīng)性”。在植入了支架的患者中，治療中血小板高反應(yīng)性與復(fù)發(fā)性缺血事件強(qiáng)烈相關(guān)[1,2]。氯吡格雷在抗血小板治療中存在的差異可能與CYP2C19基因多態(tài)性、藥物間相互作用及患者等多種因素有關(guān)。氯吡格雷是一種前體藥物，需要被肝臟CYP450代謝為具有生物活性的代謝產(chǎn)物。肝臟的生物轉(zhuǎn)化包括2步過程。第1步，氯吡格雷的噻吩環(huán)被CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6氧化為2-氧基-氯吡格雷。第2步，經(jīng)CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和CYP2C9催化形成活性代謝產(chǎn)物。CYP2C19是氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成過程中的主要酶[3]。CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)CYP2C19活性起著決定性作用。根據(jù)患者CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果，為藥物快代謝型，排除CYP2C19基因所致的氯吡格雷血小板高反應(yīng)性。藥物相互作用也可能是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的原因。部分質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是CYP2C19的底物和抑制劑，在與氯吡格雷聯(lián)合使用中，不同程度地使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物血藥濃度降低，從而導(dǎo)致血小板抑制率下降，尤其是奧美拉唑和埃索美拉唑。該患者服用的是泮托拉唑，泮托拉唑?qū)YP2C19的抑制作用很小[4]，臨床上不會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷代謝物血藥濃度大幅下降，可以聯(lián)用。阿托伐他汀是CYP3A4的底物，與CYP3A4具有較強(qiáng)的親和力，部分體外實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物能減弱氯吡格雷的抗血小板作用，但目前臨床仍缺乏前瞻、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)充分評(píng)價(jià)二者聯(lián)用對(duì)血小板功能及臨床預(yù)后的作用[5]。因此，建議選擇不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物，和氯吡格雷的相互作用可能會(huì)更小。環(huán)孢素A主要經(jīng)CYP3A4代謝，本身也是CYP3A4的抑制劑，但目前尚無環(huán)孢素A與氯吡格雷存在臨床相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道。患者腎移植狀態(tài)及服用環(huán)孢素A在不同程度上也影響了抗血小板治療[6]。腎功能不全會(huì)影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時(shí)腎臟排泄能力減低也會(huì)影響抗血小板藥物的代謝。環(huán)孢素A對(duì)移植患者內(nèi)皮細(xì)胞功能有損傷，從而繼發(fā)血管壁硬化、狹窄和血管順應(yīng)性的降低，是導(dǎo)致血流剪應(yīng)力的因素，而血流剪應(yīng)力是血小板聚集和粥樣斑塊形成的重要始動(dòng)因素。該患者腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用環(huán)孢素A，既是發(fā)生急性冠脈綜合征的一個(gè)危險(xiǎn)因素，也是抗血小板治療效果差的原因之一。3.2患者抗血小板治療方案調(diào)整分析。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結(jié)合的新型口服P2Y12受體拮抗劑。其本身為活性藥物，不受肝酶CYP2C19基因型的影響，起效時(shí)間為0.5～4h。與氯吡格雷相比，具有更快、更強(qiáng)的抑制血小板效果。替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除，受腎功能影響較小。有研究顯示，對(duì)于伴有慢性腎臟病（CKD）的急性冠脈綜合征（ACS）患者，替格瑞洛較氯吡格雷主要終點(diǎn)事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，同時(shí)不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。CKD患者抗血小板治療首選替格瑞洛，血小板功能檢測(cè)提示有殘余高反應(yīng)者，優(yōu)先選擇替格瑞洛[8]。在藥物相互作用方面，替格瑞洛主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝消除，少部分由3A5代謝。環(huán)孢素A是CYP3A4的抑制劑。替格瑞洛與環(huán)孢素A合并使用，可使替格瑞洛的Cmax和藥時(shí)曲線下面積（AUC）均增加，而對(duì)環(huán)孢素A的血漿水平無影響。可見，與環(huán)孢素A聯(lián)用并不會(huì)降低替格瑞洛的抗血小板作用，也不影響環(huán)孢素A的血漿濃度。阿托伐他汀和替格瑞洛的聯(lián)合使用，可使阿托伐他汀酸的Cmax和AUC均增加，目前尚無可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)，沒有顯著臨床意義。該患者存在反復(fù)缺血癥狀，血小板功能檢測(cè)提示有殘余高反應(yīng)，腎移植術(shù)后，同時(shí)服用多種藥物，CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估50分，屬于出血高危，出血風(fēng)險(xiǎn)11.9%。結(jié)合上述替格瑞洛與氯吡格雷的比較，臨床藥師不建議增加氯吡格雷劑量，考慮優(yōu)先采用新型P2Y12抑制劑，建議將氯吡格雷換為替格瑞洛。在給藥劑量上，已接受氯吡格雷負(fù)荷劑量的ACS患者，需要換用替格瑞洛時(shí)，可給予起始負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mgbid，且腎功能不全患者替格瑞洛無需調(diào)整劑量[8]。藥師建議給予起始負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mgbid，醫(yī)生采納建議。患者使用替格瑞洛片第7天復(fù)查血栓彈力圖，ADP抑制率95.7%，AA抑制率96.9%，提示替格瑞洛抗血小板治療效果較前明顯提高。患者未再出現(xiàn)胸痛、胸悶、喘憋、氣短等不適，生化各項(xiàng)指標(biāo)均正常，無出血、呼吸困難等不良事件的發(fā)生。

4藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.1定期監(jiān)測(cè)環(huán)孢素。A血藥濃度患者腎移植術(shù)后4年，術(shù)后一直服用環(huán)孢素+麥考酚鈉腸溶片+醋酸潑尼松抗免疫排斥。環(huán)孢素治療指數(shù)較窄，且不同個(gè)體間高度差異使其需要進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)，避免其濃度過高造成不良反應(yīng)或濃度過低造成排斥反應(yīng)。根據(jù)患者病史及用藥方案，環(huán)孢素術(shù)后1年以上目標(biāo)谷濃度參考值大于50ng/ml，目標(biāo)血藥峰濃度參考值是400ng/ml。腎移植術(shù)后1～5年，監(jiān)測(cè)頻率至少2～3月1次，同時(shí)監(jiān)測(cè)生化、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及尿常規(guī)，結(jié)合患者癥狀體征，評(píng)估患者腎功能狀況、免疫抑制劑治療的安全性和有效性。患者訴近1年未行環(huán)孢素血藥濃度測(cè)定，本次住院期間未測(cè)定。臨床藥師告知患者環(huán)孢素血藥濃度測(cè)定注意事項(xiàng)，囑腎內(nèi)科隨診。4.2藥物劑量調(diào)整。心梗后，琥珀酸美托洛爾緩釋片及培哚普利要根據(jù)患者的耐受程度逐漸加至最大耐受劑量，并且終身服藥。因患者住院期間血壓波動(dòng)在（90～110）/（60～80）mmHg，心率80～90次/min，且是腎移植術(shù)后狀態(tài)，培哚普利劑量的調(diào)整與患者腎功能密切相關(guān)，因此在藥物加量過程中，一定要緩慢進(jìn)行，個(gè)體化滴定，密切監(jiān)測(cè)血壓、心率及腎功能。4.3藥品不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)。同時(shí)使用醋酸潑尼松、替格瑞洛、阿司匹林期間，阿司匹林通過抑制前列腺素的生成導(dǎo)致胃粘膜受損，導(dǎo)致消化性潰瘍的形成及出血，而醋酸潑尼松可以增加阿司匹林致潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林與替格瑞洛的聯(lián)合抗血小板，會(huì)加重患者潰瘍，使其難以愈合，增加潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，要密切監(jiān)護(hù)患者消化道潰瘍、出血及其他部位出血的發(fā)生。泮托拉唑鈉腸溶膠囊的使用可以減小消化道潰瘍及出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢素A可能引起或加重高鉀血癥，培哚普利抑制AngⅡ生成，導(dǎo)致依賴AngⅡ的醛固酮減少，鉀離子排出減少，故血鉀升高，在腎功能不全患者中發(fā)生率更高，因此要密切監(jiān)測(cè)血鉀等電解質(zhì)。使用替格瑞洛片期間，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者胸痛、胸悶等缺血癥狀的發(fā)生，是否出現(xiàn)消化道不適及出血，呼吸困難等不良反應(yīng)。

5小結(jié)

腎移植術(shù)后合并急性冠脈綜合征的患者，其病理生理狀態(tài)及吸收、代謝功能等均存在特殊性，疾病可能隨時(shí)進(jìn)展，抗免疫排斥藥物與冠心病二級(jí)預(yù)防治療藥物種類較多，并將伴隨其一生。因此，藥物的安全性、有效性、相互作用及患者依從性對(duì)于患者是至關(guān)重要的。如何讓患者獲得最適宜的、安全、有效的個(gè)體化藥物治療，是臨床藥師的工作內(nèi)容及責(zé)任，需要臨床藥師參與到患者治療中，為醫(yī)生、護(hù)士、患者及家屬提供專業(yè)的藥學(xué)技術(shù)服務(wù)。

作者:申瑞 毛敏 單位:1.烏海市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室 2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部