剖析神經(jīng)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

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摘要：干細(xì)胞是上世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)，是當(dāng)前生命科學(xué)的研究熱點(diǎn)，為世人矚目。神經(jīng)干細(xì)胞(NeuralStemCell，NSC)是其中最有發(fā)展前景的重要分支，它具備未分化特性、增殖和自我更新以及分化產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要類型細(xì)胞的能力。Mckay將NSC的概念概括為：能無限增殖，具有分化為神紹元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力，能自我更新并提供大量腦組織細(xì)胞的細(xì)胞。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)干細(xì)胞臨床應(yīng)用

1NSC的來源

據(jù)來源部位的不同，可分為胚胎來源及成體來源，分別稱為胚胎干細(xì)胞(EmbryonicStemCell，ESC)及成體干細(xì)胞(AdultStemCell，ASC)。ESC來源于胚胎胚泡階段，即胚胎發(fā)育過程中植入于宮壁內(nèi)之前階段。ASC來自于成體組織，能在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)準(zhǔn)確復(fù)制自己，進(jìn)行自我更新，能生長(zhǎng)成成體的細(xì)胞類型，具有一定形態(tài)特征和指定的功能。由于ESC研究與應(yīng)用面臨倫理、宗教、法律、免疫排斥和潛在致瘤性等問題，在實(shí)際操作上仍有一定困難。而ASC“可塑性”的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究在不同程度上避免了這些問題，是細(xì)胞替代治療和基因組織工程研究的熱點(diǎn)之一。

2臨床應(yīng)用

對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變及嚴(yán)重?fù)p傷，NSC移植有可能替代衰老、變性和死亡的神經(jīng)細(xì)胞，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)受損的腦功能。這種治療方法具有以下的特點(diǎn)：a.NSC在腦中能根據(jù)周圍環(huán)境的誘導(dǎo)而分化成相應(yīng)的細(xì)胞類型，其形態(tài)功能與附近原有細(xì)胞非常類似。b.免疫源性弱，免疫反應(yīng)小。c.低毒性，致瘤性弱。

3細(xì)胞替代治療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的產(chǎn)生只發(fā)生于胚胎期及出生后的一段時(shí)間，成熟的神經(jīng)元很難或不能分裂，各種原因造成神經(jīng)元的變性壞死，其缺失將是永久性的，只能由膠質(zhì)細(xì)胞來替換。

NSCSHASC可朔性的發(fā)現(xiàn)，使神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療進(jìn)入了新的時(shí)代。細(xì)胞替代治療策略包括：a.利用調(diào)控手段刺激、促進(jìn)內(nèi)源性NSC更新修復(fù)，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)咆替代變性、壞死的神經(jīng)細(xì)胞，從而達(dá)到修復(fù)神經(jīng)功能的目的。b.移植外源性和內(nèi)源性NSC，使其生長(zhǎng)、分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。需要說明的是這兩種方法并非孤立，而是可以同時(shí)使用并互相促進(jìn)的。NSC移植方法包括：a.細(xì)胞懸浮液立體定位注射法；b.膠原基質(zhì)包埋移植法；c.生物材料(PGA、PLA等)吸附移植法；d.靜脈內(nèi)細(xì)胞懸液輸入法；e.腦室內(nèi)或腰穿細(xì)胞懸液注射法。從來源上看，細(xì)胞替代治療包括以下幾方面。

3.1ESC：主要來源于早期胚胎(桑椹胚一胚泡)，在有分化抑制因子的條件下分化為NSC。

3.2異體NSC：主要來自流產(chǎn)的胎腦室管膜組織，越早期的胎兒NSC的比例越高。

3.3自體NSC：臨床志愿者術(shù)中腦組織碎片分離得到的NSC或是收集腦室周圍的NSC在體外培養(yǎng)擴(kuò)增后植入患者體內(nèi)，或是運(yùn)用藥物刺激內(nèi)源性NSC增殖分化(如把TGF-a注射到帕金森病模型中，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物側(cè)腦室和海馬齒狀回的NSC增殖并遷移到受損區(qū)域，分化為多巴胺神經(jīng)細(xì)胞，引起癥狀的改善)。

3.4MSC：來源廣泛，免疫源性弱，注入人體后，無明顯的炎癥反應(yīng)和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)植入后沒有觀察到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和腫瘤細(xì)胞的發(fā)生。

3.5HSC：用于造血系統(tǒng)疾病的治療已取得了滿意的效果。研究發(fā)現(xiàn)HSC在星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)液中分化的細(xì)胞GFAP、NSE和Nestion陽(yáng)性表達(dá)。Borila等發(fā)現(xiàn)成人骨髓的HSC在體外培養(yǎng)條件下可分化為不同的神經(jīng)細(xì)胞，將HSC移植入新生兒體內(nèi)，一個(gè)月后在腦室區(qū)和腦室下區(qū)檢測(cè)到了NSC，并進(jìn)而分化為功能性的少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。

4基因或藥物治療載體NSC的應(yīng)用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)修復(fù)困難的原因之一，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)沒有穩(wěn)定的適合神經(jīng)元軸突再生的微環(huán)境，包括膠質(zhì)細(xì)胞增生形成疤痕，對(duì)神經(jīng)元軸突再生形成空間障礙、促神經(jīng)生長(zhǎng)因子或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏和神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)抑制因子的存在等。NSC作為基因載體是近幾年研究的新方向，其獨(dú)有的生物學(xué)特性：a.良好基因可操作性，可攜帶多個(gè)外源基因，轉(zhuǎn)染后可在體內(nèi)、外穩(wěn)定表達(dá)；b.具有遠(yuǎn)距離遷徙能力；d.對(duì)外源性基因容受性強(qiáng)；e.免疫源性弱；f.體外易于保持微分化狀態(tài)；g.隨微環(huán)境作相應(yīng)分化的特點(diǎn)能實(shí)現(xiàn)神經(jīng)移植區(qū)域的細(xì)胞替代等，使其成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療的理想載體。轉(zhuǎn)基因NSC一方面分泌細(xì)胞因子，產(chǎn)生對(duì)NSC和神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)、抗凋亡作用；另一方面，NSC分化的細(xì)胞將產(chǎn)生神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等，有望實(shí)現(xiàn)受損細(xì)胞結(jié)構(gòu)的重建與替代。同時(shí)，作為基因載體，NSC還可通過基因修飾產(chǎn)生特殊的蛋白質(zhì)，用于神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和其他疾病的治療。

5組織培養(yǎng)

在適當(dāng)?shù)臈l件作用下，NSC有可能在體外培養(yǎng)體系中形成神經(jīng)組織，如果此目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，將大大推進(jìn)NSC的臨床應(yīng)用。

6病毒致神經(jīng)疾病機(jī)制研究

NSC已用于鼠的致腫瘤病毒的神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制的研究。通過將病毒轉(zhuǎn)染到NSC中，利用NSC的生物學(xué)特性，使病毒在試驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)擴(kuò)散，觀察其神經(jīng)毒力。

7NSC聯(lián)合生物材料應(yīng)用

通過在損傷的神經(jīng)組織中植入生物材料“支架”，保護(hù)了神經(jīng)組織不受進(jìn)—步的損害，減少疤痕和空洞的形成，在一定程度上促進(jìn)和引導(dǎo)了神經(jīng)軸突的再生和延伸。Suzuki等使用藻酸鹽為載體填充損傷的脊髓后，將胚胎海馬源性的NSC植入損傷部位，2周后發(fā)現(xiàn)NSC明顯移行，并整合入受者脊髓中；不使用藻酸鹽，移植細(xì)胞成活很少。目前這方面的研究不多。可應(yīng)用的生物材料主要有：a.天然聚合物：藻酸鹽水凝膠、Ⅰ型膠原等；b.合成生物可降解材料：聚乳酸等；c.合成生物非降解聚合物：聚甲基丙烯酸羥乙酯等；d.可降解材料復(fù)臺(tái)物：聚羥基丁酸鹽與藻酸鹽水凝膠復(fù)合物等；e.非降解材料復(fù)合物導(dǎo)管：丙烯酸聚合物或PNA/PVC的共聚物制成的導(dǎo)管。Borgens等報(bào)道，用聚乙烯二醇能使脊髓損傷部位的神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)恢復(fù)，從而恢復(fù)脊髓功能。

8問題和展望

雖然NSC應(yīng)用于臨床有廣闊的前景，但目前仍有很多問題急需解決，如ESC研究引起法律、生物醫(yī)學(xué)、神學(xué)、社會(huì)學(xué)和倫理道德方面的爭(zhēng)議。以及其致畸性，制約著ESC的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用。NSC的定向誘導(dǎo)分化，永生化NSC的致瘤性，轉(zhuǎn)染的目的基因長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)及調(diào)節(jié)，iNSC遷移的機(jī)制和調(diào)控，以及基因工程細(xì)胞技術(shù)中如何選擇合適的啟動(dòng)子、基因和移植物以及移植位點(diǎn)的確定等等。但這些并沒有影響其臨床應(yīng)用的步伐，相信隨著NSC基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，NSC在臨床上的應(yīng)用將取得突破性的進(jìn)展。

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