中醫(yī)藥治療白血病論文

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【關(guān)鍵詞】中醫(yī)藥有效成分白血病

ResearchoftraditionalChinesemedicineinthetreatmentofleukemia:currentstatus

YalingFU,TaoCHEN

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ThreeGorgesUniversityMedicalCollege,Yichang,HubeiProvince443002,China

Keywords:Chineseherbaldrugs;effectivecomponents;leukemia

白血病是造血系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤。其病情復(fù)雜，治療難度大，預(yù)后欠佳。經(jīng)過多年的基礎(chǔ)及臨床研究，中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合治療白血病取得了顯著成就。中醫(yī)藥不僅可以減輕化療的毒副作用，而且具有延長或阻止白血病復(fù)發(fā)、逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥和預(yù)防白血病相關(guān)并發(fā)癥的優(yōu)勢［1］。本文就近年來在中醫(yī)藥抗白血病的作用及臨床應(yīng)用方面的研究綜述如下。

1臨床常用抗白血病中藥及中藥有效成分

臨床用于白血病治療的中藥復(fù)方及單味藥多具有清熱解毒、扶正補虛和活血化瘀的功效。20世紀80年代以來，從中藥中提取、研制了多種抗白血病藥物和制劑。應(yīng)用于臨床的具有抗白血病作用的中藥包括砒霜和雄黃等；中藥有效成分包括三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3)、亞砷酸、硫化砷（arsenicsulfide,As4S4）、長春新堿及長春堿類藥、喜樹堿類、三尖杉堿類、鬼臼素類、紫杉醇類、苦參堿、斑蝥素、槲皮素、蟾蜍靈、淫羊藿苷、甲異定靛和靛玉紅等。目前，應(yīng)用較多的是砷劑、高三尖杉酯堿和紫杉醇等［2］。

2中醫(yī)藥在治療白血病方面的臨床應(yīng)用

白血病之基本病因病機為正氣不足，熱毒侵襲，傷及營陰；氣血不足，氣滯血瘀，脈絡(luò)瘀阻。故清熱解毒、扶正補虛和活血化瘀為治療本病常用的治療大法。由于其臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜，故在治療時應(yīng)抓住疾病的主要矛盾。

2.1扶正補虛對于白血病所致氣血兩虛的患者宜用扶正補虛法進行治療。扶正中藥不僅能夠扶助正氣，調(diào)整臟腑功能，提高機體免疫力，減輕化療藥物對機體的損害，而且能夠提高機體對化療藥物的敏感性，增強和鞏固療效，在白血病化療中應(yīng)用較為廣泛。李仝等［3］認為該類患者在治療過程中應(yīng)以益氣養(yǎng)血和扶正祛邪為主，方用八珍湯化裁。唐由君［4］以益氣養(yǎng)陰解毒方，或健脾補腎方配用六神丸，可避免或遲延白血病復(fù)發(fā)。用兩方治療急性白血病315例，1年生存率達80%以上，2年生存率為60%～75%，3年生存率27.3%～66.0%。復(fù)方青黛片為含砷中藥，主要成分為青黛、雄黃、太子參和丹參等，其功效為祛邪扶正［5］。畢玲玲等［6］用復(fù)方青黛片治療難治性復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病患者32例，完全緩解率為94%。

2.2清熱解毒對于白血病所致毒熱熾盛的患者宜用清熱解毒法進行治療。清熱解毒法大多用于白血病尚未進行系統(tǒng)化療或化療的誘導(dǎo)緩解階段。研究表明，許多清熱解毒藥都具有抗癌細胞作用，可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，同時尚能增強機體的抗感染能力，防治化療中常易出現(xiàn)的感染傾向［7］。唐由君［4］以清熱解毒散結(jié)方配用紫金錠，治療急性白血病11例，7例獲完全緩解。王澤民等［8］針對急性白血病陰虛內(nèi)熱的主要病機，以養(yǎng)陰清熱、涼血解毒為治療大法，選用大劑量具有養(yǎng)陰清熱作用的鮮中藥（鮮生地、鮮白茅根和鮮麥冬等）為主組方，隨證加減，辨證論治，治療急性白血病76例，完全緩解37例(48.7%)，部分緩解14例(18.4%)，未緩解25例(32.9%)，總緩解率達67.1%。對于血熱毒盛證，范先基［9］等以清熱解毒、涼血止血為治法，以犀角地黃湯和六神丸為主方進行治療。方中龍葵、大青葉清熱解毒、涼血，是白血病血熱毒盛證的常用藥物。

2.3活血化瘀對于白血病所致瘀血痰結(jié)的患者宜用活血化瘀法進行治療。活血化瘀藥能夠改善機體微循環(huán)，促進骨髓造血功能，調(diào)節(jié)免疫機能，有些活血化瘀藥還對腫瘤細胞有直接抑殺作用，同時也能使化療藥物容易到達病灶所在，增強化療藥物的療效。鄧有安等［10］應(yīng)用活血化瘀基本方聯(lián)合化療治療急性白血病20例，完全緩解11例，部分緩解7例，未緩解2例，總有效率90%，療效明顯好于單化療對照組(21例總有效率57.14%)。唐由君［4］用犀黃丸，使慢性淋巴細胞白血病患者病情長期穩(wěn)定。犀黃丸由麝香、牛黃、乳香和沒藥組成，具清熱解毒、化痰散結(jié)和活血化瘀之效。

3中醫(yī)藥抗白血病的作用機制

正常細胞的增殖、分化和凋亡是受到極其精細調(diào)控的基本生命現(xiàn)象。與此相反，腫瘤細胞具有3個基本特征：一是細胞增殖失控；二是細胞分化障礙；三是細胞凋亡受阻。故中醫(yī)藥抗白血病的主要作用機制包括抗增殖、誘導(dǎo)分化和凋亡。

3.1抗白血病細胞增殖研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥及其有效成分在治療白血病時，均有抑制細胞增殖的作用，其機制可能是通過干擾蛋白質(zhì)的合成，阻斷細胞周期等發(fā)揮抑制增殖的作用［2］。冬凌草甲素可顯著降低Raji細胞的端粒酶活性，抑制細胞的生長，誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡［11］，具有明顯的體外抗白血病作用。紫杉醇作用于人白血病細胞株K562后可見細胞染色質(zhì)濃聚和凋亡小體形成，流式細胞術(shù)檢測顯示細胞凋亡明顯增加［12］，提示其有抑制K562細胞增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用。孫震曉等［13］發(fā)現(xiàn)中藥地椒乙酸乙酯萃取物對人白血病細胞株K562和HL60均有顯著的抑制作用，且呈藥物濃度依賴性，并可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。大蒜素隨著濃度和作用時間的增加人早幼白血病HL60細胞的端粒酶活性顯著降低，HL60細胞的增長被明顯抑制［14］。姜黃素通過抑制蛋白質(zhì)的合成抑制細胞增殖，如Ksam和轉(zhuǎn)錄因子E2F等合成，或降低核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclearfactorκB,NFκB）表達減少增殖［15,16］，或通過抑制環(huán)氧化酶2，降低NFκB活性，抑制細胞增殖。三七皂苷R1為中藥三七總皂苷的主要成分之一，可顯著抑制急性髓性白血病HL60細胞株增殖，且隨著藥物濃度增加抑制作用增強［17］。Zhang等［18］發(fā)現(xiàn)，As2O3在不同濃度時有不同的效果，低濃度（0.1～1μmol/L）時對細胞有增殖作用，可使κ端粒酶活性增加，而高濃度時則相反。

3.2誘導(dǎo)白血病細胞分化20世紀80年代以來，腫瘤細胞的誘導(dǎo)分化治療已成為腫瘤治療的研究熱點之一。被國外學(xué)者稱為“中國革命”的全反式維甲酸的研究及其在急性早幼粒細胞性白血病中的應(yīng)用更推動了國內(nèi)外誘導(dǎo)分化研究的進展。花寶金［19］報道，誘導(dǎo)白血病細胞分化的中藥有效單體主要包括苷類、多糖類、膽酸鹽類、有機酸類、甾醇類、含維甲類和其他成分。袁丁等［20］發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)參總皂苷對體外培養(yǎng)的HL60細胞生長有一定抑制作用，其作用機制與誘導(dǎo)細胞分化和周期阻滯有關(guān)。人參皂苷可誘導(dǎo)K562生成血紅蛋白，使U937向成熟單核巨噬細胞系分化［21］。杜振蘭等［7］報道，豬膽汁酸鈉既可誘導(dǎo)HL60向單核巨噬細胞分化，又可向中性粒細胞分化。As2O3在低劑量時能誘導(dǎo)細胞分化，而高劑量時促進細胞凋亡［22］。苦參堿可促使K562細胞向紅細胞系分化，可能與改變磷脂酶A2特別是胞質(zhì)型磷脂酶A2的活性及cmyc表達下降有關(guān)，而這些又可能與苦參堿改變基因的甲基化有關(guān)［23］。靛玉紅通過抑制CDK2和上調(diào)PU1表達，使HL60細胞向中性粒細胞方向分化［24］。

3.3誘導(dǎo)白血病細胞凋亡中藥可通過多種途徑誘導(dǎo)白血病細胞凋亡，包括直接殺傷、細胞周期阻滯、影響凋亡基因表達、誘導(dǎo)分化、提高細胞因子及體內(nèi)激素水平等。從三尖杉植物中提取出的三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿，能抑制腫瘤細胞DNA合成，是一種周期非特異性藥物，已用于急性非淋巴細胞白血病的治療，療效較好［25］。張晨等［26］報道雄黃體外對T淋巴細胞白血病細胞系CEM細胞的生長有抑制作用，流式細胞儀檢測可見亞二倍體的凋亡細胞和凋亡相關(guān)蛋白Apo2.7表達的升高。丹參酮能通過下調(diào)細胞cmyc、bcl2以及端粒酶活性，上調(diào)cfos和p53，誘導(dǎo)細胞凋亡［27］。三尖杉酯堿、人參皂苷、苦參和熊膽等均可通過分化白血病細胞而誘導(dǎo)其凋亡。激素可引起某些腫瘤發(fā)生細胞凋亡，如糖皮質(zhì)激素水平升高可引起淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤細胞凋亡的發(fā)生［28］。實驗證明，白細胞介素2（interleukin2,IL2）和腫瘤壞死因子可引起靶細胞凋亡。人參、黨參、黃芪、枸杞子、參三七、冬蟲夏草和刺五加等補益類中藥的煎劑及有效成分均有良好的促進IL2的產(chǎn)生，提高自然殺傷細胞和淋巴因子激活殺傷細胞活性，發(fā)揮抗腫瘤（白血病）的作用［29］。

4中藥治療白血病的其他研究

4.1逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）是白血病細胞免受化療藥物攻擊最重要的細胞防御機制，是白血病化療失敗和復(fù)發(fā)的主要原因。多年來的研究表明，中藥逆轉(zhuǎn)白血病MDR已取得不少的成績，從單味藥到中藥復(fù)方以及聯(lián)合用藥均收到了明顯療效。高娜等［30］報道，中藥及其單體如漢防己、砒霜、冬凌草、鴉膽子、全蝎、薏苡仁、川芎嗪、人參皂苷Rg3和補骨脂素，中藥復(fù)方如復(fù)方三根制劑（由虎杖根、藤梨根、水楊梅根、黨參、白術(shù)、茯苓、山楂肉、甘草等組成）、復(fù)方拮新康（主要成分為甲基蓮心堿，屬于雙芐基異喹啉生物堿）、復(fù)方天佛參口服液（由天門冬、西洋參、佛手、倒卵葉五加、獼猴桃根、蟾酥等配伍制成）等均能逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥。梁虹等［31］發(fā)現(xiàn)，As2O3逆轉(zhuǎn)K562/A02細胞多藥耐藥的作用可能與其調(diào)控P糖蛋白和血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的水平有關(guān)。浙貝母為臨床常用的化痰散結(jié)類中藥。李冬云等［32］報道，浙貝母生物堿具有逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的生物活性。研究證實，浙貝母生物堿對高表達的耐藥蛋白有明顯的下調(diào)作用，并能增加急性白血病細胞內(nèi)抗癌藥物濃度。

4.2減輕化療的毒副作用多項研究表明，參麥注射液（紅參和麥冬提取物組成的注射液）可減輕急性白血病化療毒副反應(yīng)、減輕白血病蒽環(huán)類藥物的化療毒性，是一種安全、有效的化療減毒增效藥物［33,34］。馬武開等［35］報道，中藥解毒化瘀方能夠減輕急性白血病化療毒副反應(yīng)，改善病人化療期間生活質(zhì)量。

4.3提高機體的免疫功能現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為，白血病患者存在免疫功能低下，包括CD3及CD4下降、CD8升高、自然殺傷細胞活性減低、淋巴因子激活殺傷細胞活性低下等。許多扶正中藥如人參、黃芪、枸杞子、茯苓、靈芝、女貞子和甘草等具有調(diào)節(jié)人體免疫功能、提高自然殺傷細胞和淋巴因子激活殺傷細胞活性、增加抗白血病能力的作用［36］。

4.4介導(dǎo)生物學(xué)治療應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（biologicalresponsemodifier，BRM）治療白血病是近些年來發(fā)展較快的一項新方法。這種治療模式的特點是能針對白血病細胞的特異性靶點，有選擇性地去除白血病細胞，克服耐藥，清除微量殘留白血病細胞，對提高急性白血病的療效有較好的研究前景。如作用于CD33靶點的Mylotrag、HuM199，作用于CD45的抗CD45以及其他相關(guān)生物制品IL2、IL11和VEGF等在臨床上的初步應(yīng)用，均顯示了較好的療效。一些相關(guān)的研究證實了補益中藥具有介導(dǎo)白血病生物學(xué)治療的作用［29，37］。中藥復(fù)方如養(yǎng)陰方、補血方、補益方等以及某些植物多糖，可誘發(fā)機體產(chǎn)生BRM，發(fā)揮抗白血病效果［38,39］。

5結(jié)語

中藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于白血病的治療中，從中藥復(fù)方到單味藥及其有效成分均收到了明顯療效。但是臨床多采用復(fù)方治療，其機制在分子水平還沒有徹底闡明，這就要求我們從單味中藥及單一成分著手，篩選出中藥中的有效成分。所以如何將生化領(lǐng)域、分子生物學(xué)、免疫學(xué)中的新技術(shù)、新方法引入到抗白血病藥物的篩選，研制出效果好、不良反應(yīng)小、可控的中藥制劑來解除患者的病痛，是擺在我們面前的艱巨任務(wù)。

盡管中醫(yī)藥治療本病取得了不少成果，但單用中藥療效欠佳，而中西醫(yī)結(jié)合治療可以極大提高存活率，降低復(fù)發(fā)率。中藥可以減輕化療藥的毒副作用，起到減毒增效的作用。采用中西醫(yī)結(jié)合是治療白血病的必由之路，將兩者有機結(jié)合也是亟待研究的課題。