中醫藥網絡藥理學論文特征分析

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網絡藥理學（Networkpharmacology）一詞于2007年由英國鄧迪大學AndrewLHopkins首次提出，并于2008年進行了具體闡釋——指運用網絡方法分析藥物與疾病之間的“多成分、多靶點、多途徑”的協同作用關系的藥理學分支學科[1-2]。其對于“疾病-基因-靶點-藥物”相互作用的網絡分析方法，為中醫藥的現代研究與發展提供了新的思路與途徑。成分的復雜性、方劑配伍的多樣性、辨證論治的差異性，使中醫藥的現代化受到了一定限制。網絡藥理學的引入、應用與發展，可助推中醫藥的現代化進程。自2010年，應用網絡藥理學方法分析中醫藥的文章發表數量逐年增多，對此，我們希望從文獻的角度對已發表的文章進行統計分析，了解網絡藥理學在中醫藥研究領域的應用現狀。本文采用文獻計量學方法[3]，即綜合運用文獻學、統計學、數學來定量分析一切知識載體的方法，對PubMed、WebofScience兩大外文數據庫中應用網絡藥理學方法研究中醫藥相關問題的文獻進行統計，重點分析作者單位分布、研究內容、來源期刊以及所引參考文獻等，評價目前國內外中醫網絡藥理學的科研水平，總結研究熱點，分析研究趨勢，為學者今后的研究提供方向。

1材料與方法

1.1納入標準與排除標準。1.1.1納入標準。運用網絡藥理學研究中醫藥的內容，如復方、中藥、中藥成分、證等，均可被納入。文獻檢索的年份設定在2008—2018年。語言不設限定。1.1.2排除標準①研究方法未涉及網絡藥理學內容，而僅提到“網絡藥理學”；②研究內容未涉及中醫藥（含少數民族醫藥）領域相關問題，如：現代化學藥品、合成藥、植物藥、外國藥物等，或僅提到“中醫藥”“中醫”；③僅做綜述，meta-analysis，論述，社論；④數據庫平臺建設等。1.2資料來源與文獻篩選。文獻檢索范圍為PubMed與WebofScience兩大外文數據庫，以“networkpharmacology”作為主題詞進行檢索，納入包含主題詞為“TCM”或“traditionalChinesemedicine”或“Chineseherbs”并且發表年份在2008—2018年，檢索式為：（（networkpharmacology）AND（traditionalChinesemedicineorTCMorChineseherbs））AND（"2007"[Date-Publication]："2018"[Date-Publication]）。文獻檢索由2位研究者同時獨立進行，閱讀所獲文獻題錄和摘要，去除重復題錄和排除明顯不符合納入標準的文獻。之后，下載所有文獻的原文，進行一一核實，并交叉核對所納入的文獻。對有分歧而難以確定的，由小組成員共同研究、討論，或由第3位研究者決定。1.3分析方法所有相關信息均納入Excel，進行頻數統計與分析。數據采用SPSS.20進行描述性分析。

2結果

2.1檢索結果。根據上述檢索策略，我們在PubMed和WebofScience兩大外文數據庫分別檢索到與中醫藥網絡藥理學相關文獻717和374篇。導出題錄與摘要，剔除重復文獻，共獲得原始題錄844篇。根據上述納入、排除標準，由兩名研究者分別對題錄與摘要進行初步篩選，初步納入文獻316篇，待核實文獻273篇。之后，下載所有原文，進行再次復核，納入文獻112篇，最后由小組成員共同商議或第3位研究者決定，納入19篇。最終，納入447篇全文文獻進行統計分析。2.2發表年份與數量。按照納入標準，中醫藥網絡藥理學的文章于2008年開始發表，但數量較少，僅有2篇[4-5]，但真正介紹中醫藥網絡藥理學的文章，則由中國第二軍醫大學張衛東教授團隊在2009年發表[6]。在隨后的4年里，這方面的文章亦不是很多，從2013年開始逐漸增多，而增幅最大的當屬2017、2018兩年，尤其是2018年，有關中醫藥網絡藥理學文章的發表首次突破100篇。見圖1。2.3發表地區分布情況。2.3.1第一作者所屬單位分布情況。據統計，以第一作者單位發表，分布國內不同省、直轄市及特別行政區共計487篇次（注：某些第一作者單位不唯一，統計時分別計算；下同），其中北京占有132篇次，達27.10%。筆者對國內前10名第一作者單位所在的省、直轄市及特別行政區進行了統計，結果見表1。同時，我們進一步細分了第一作者單位在北京的分布情況，發現前5位的機構分別是中國中醫科學院（55篇）、北京中醫藥大學（34篇）、中國醫學科學院（11篇）、清華大學（9篇）及中國人民解放軍第302醫院（7篇）。再者，我們也發現少數第一作者單位隸屬國外，分別來自于美國（4篇）、德國（2篇）和韓國（1篇）及澳大利亞（1篇）。2.3.2共同第一作者所屬單位分布情況。所納入的文獻中，173篇含有共同第一作者，其所在單位分布國內不同省、直轄市及特別行政區共計188篇次，其中北京55篇次，達29.26%。同時，我們對國內前10名共同第一作者單位所在的省、直轄市及特別行政區進行了統計，結果見表1。統計時，我們也發現少數共同第一作者單位隸屬國外，分別來自于美國（5篇）、德國（1篇）、韓國（1篇）、埃及（1篇）及澳大利亞（1篇）。2.3.3通訊作者所屬單位分布情況。在447篇納入的文獻中，均有通信作者，以通信作者單位發表，分布國內不同省、直轄市及特別行政區共計444篇次，其中北京123篇次，達27.70%。同時，我們對國內前10名通信作者單位所在的省、直轄市及特別行政區進行了統計，結果見表1。再者，我們進一步細分了通信作者單位在北京的分布情況，發現前5位的機構分別是中國中醫科學院（47篇）、北京中醫藥大學（30篇）、中國醫學科學院（12篇）、中國人民解放軍第302醫院（10篇）、北京大學（9篇）及清華大學（9篇）。與此同時，我們也發現少數通信作者單位隸屬國外，分別來自于美國（4篇）、德國（2篇）、巴基斯坦（2篇），埃及（2篇），韓國（1篇）及澳大利亞（1篇）。2.3.4共同通信作者所屬單位分布情況。所納入的文獻中，214篇含有共同通信作者，其所在單位分布國內不同省、直轄市及特別行政區共計262篇次，其中北京81篇次，達30.92%。同時，我們對國內前10名共同通信作者單位所在的省、直轄市及特別行政區進行了統計，結果見表1。再者，統計時，我們也發現少數共同通信作者單位隸屬國外，分別來自于美國（8篇）和韓國（1篇）。2.3.5跨國合作情況。在所納入的文獻中，我們發現與國外合作的有9篇（分別來自于美國3篇、巴基斯坦2篇、埃及2篇、以色列1篇、澳大利亞1篇），此外，有2篇完全來自于德國，1篇來自于韓國，還有1篇由美國與韓國合作。2.4研究內容。2.4.1研究載體。自從HopkinsAL于2007年10月份在NatureBiotechnology發文初步論述其對網絡藥理學的認識之后，2008年就有有關中醫網絡藥理學的文章發表，經過10余年的發展，有關中醫藥網絡藥理學的發文數量呈逐年上升趨勢，增幅較大的發生在2017、2018年，所涉及的研究載體包括中藥復方、數味中藥（注：文中未提及具體方劑，又不屬于配伍或藥對的2味及2味以上的藥物組合）、配伍、單味藥、中藥成分及證候研究。其中，中藥復方類研究最多（223篇次），其次為中藥成分，單味藥及數味中藥次之，緊接其后的是配伍，而具有中醫特色的證的研究論文最少。結果見表2。再者，我們對中藥復方類進行了細分，發現自擬方占據復方類研究的一半之多（130/223），時方與經方（注：限定為張仲景《傷寒雜病論》中所載方劑），分別為49和40篇次。因有5篇文章，存在經方、時方、自擬方2種及2種以上的混合研究，故在統計時，采取重復計算。2.4.2研究方向。在納入的447篇文獻中，所涉及的研究方向包括藥物作用機制、分子機制、炮制、中醫四氣、藥物毒理、臟器毒理、氣與血的分子機制、證及疾病機制等，共計481篇次。若以世界衛生組織頒布的ICD-11疾病系統分類[7]，則共計423篇次（含傳統醫學病證7篇次），排名前5位的分別是循環系統疾病（85篇次）、腫瘤（76篇次）、消化系統疾病（63篇次）、神經系統疾病（55篇次）以及肌肉骨骼系統或結締組織疾病（32篇次）。對腫瘤進一步細分，發現運用中醫藥網絡藥理學研究乳腺癌、結直腸癌及肝癌的較多，分別為11、10及7篇次。2.5.3論文提出預測后的驗證情況。通過網絡藥理學，對數據進行挖掘，這是一種預測，其對預測結果正確與否，需要進一步的驗證。在447篇文獻中，有166篇文章進行了驗證（注：文獻驗證、分子對接仿真實驗等驗證方式，并未計算在內）。從表3可以看出，在2013年以前，中醫網絡藥理學對預測結果驗證較少，累計不足驗證文獻的10%，而從2015年開始，預測結果的驗證比例上升趨勢很明顯，尤其是2018年一年，其驗證文獻占全部驗證文獻的近1/3。再者，在166篇驗證的文獻中，13篇文獻發表于非SCI期刊，內含2篇以中文發表的國內期刊，剩余153篇，均發表于SCI期刊。2.5期刊分布。所納入文獻，共發表于105種期刊，中文刊僅有4種，分別為中國中藥雜志（45篇）、藥學學報（7篇）、中國中西醫結合雜志（1篇）、中南大學學報（醫學版）（1篇），合計發表54篇，占12.08%（54/447）。在剩余的101中英文期刊中，據2018年JCR引證報告，除AfricanJournalofTraditional，ComplementaryandAlternativeMedicines（未被納入），BiomedicalReports（未被納入），ChineseScienceBulletin（未被納入），CellularPhysiologyandBiochemistry（被剔除），Oncotarget（被剔除）和TumorBiology（被剔除）外，其余95種刊物，均為SCI。2.6參考文獻引用情況。普賴斯指數是指近5年文獻占所引文獻中的比例，它可以從側面反映出期刊所載論文（引文）的新穎性和使用壽命，是一種衰減系數[8]。普賴斯指數越大，文獻越新穎，其老化的速度也越快。在納入的文獻中，我們根據語種不同，統計了文獻不同年份所引用的文獻總數、相對近5年文獻引用數、平均引用文獻數及普賴斯指數，見表6。

3討論

“網絡藥理學”從提出至今也有13年，當初Hopkins意識到“一藥一靶一病”的不足，結合先前的系統生物學和多向藥理學，通過對生物系統的網絡分析，他指出多成分、多靶點藥物對復雜疾病起到了很好的治療效果。網絡藥理學的系統性和整體性思維模式與中醫藥理論不謀而合，其已成為當前中醫藥現代化研究的新的技術手段[9]，為此梳理十余年的中醫藥網絡藥理學的現狀對當下熱點和今后的發展趨勢進行判斷很有必要。趙芳卿等[10]選用WebofScienceTM核心合集數據庫（包括SCI-Expanded、CCR-Expanded、IC）作為來源數據庫，以networkpharmacology，polypharmacology等關鍵詞進行檢索，采用多元統計分析方法，對文獻發表時間、國家等外部特征進行分析，得出發文量前4位，分別是美國、中國、德國和英國。而本文在networkpharmacology前限定了“中醫藥”，則發文量以中國為第一，遠超美國等其他國家，但結合所發文章所在期刊的影響因子，可以發現，高影響力期刊很少，多數集中在4分及以下，說明對中醫藥這一具有民族特色的醫學，我們要進行深入研究，以便更好的向世界傳播。就中醫藥網絡藥理學的研究載體而言，經統計發現，復方研究的仍占多數（223/454），若將配伍和數味中藥也算作復方，則占據整個研究內容篇次近62%。由此，也可以說明中醫藥網絡藥理學符合中醫整體觀和辨證論治的思維模式，在研究中藥復方方面具有獨特優勢，通過構建“藥物-基因-疾病”網絡和利用高通量分析檢測等技術，挖掘中藥復方有效活性成分及多成分間的協同作用，預測中藥復方有效成分靶點，富集關鍵通路，從而闡釋復方的可能作用機理。若配合模型、動物、細胞、臨床等方面的進一步驗證，其多途徑的系統調控機制將會得到進一步證實，從而為臨床多分子、多靶點中藥新藥研發奠定基礎。就論文提出預測后的驗證情況而言，與張弛等[11]對萬方數據庫2011—2019年中醫藥網絡藥理學論文分析所得的結論不同，2015年有驗證的文章占整個11.1%，從2016—2018年，有驗證的文章比例逐漸降低；我們所得結論是從2015年開始，有驗證的文章占所有驗證文章的比例逐年升高，至2018年達到31.33%，很明顯發表于SCI期刊的文章質量要遠遠高于國內期刊，這值得我們深思。從期刊的影響因子、篇平均引用數及普賴斯指數來看，有關中醫藥網絡藥理學高影響因子的文章較少，研究者最喜歡發表的SCI期刊分別是ScientificReports，FrontiersinPharmacology和JournalofEthnopharmacology。在統計分析所引用的參考文獻時，我們以中文和英文期刊作為群組劃分，發現英文期刊的篇平均引用參考文獻數明顯高于中文期刊（P<0.001），差異具有統計學意義；但普賴斯指數比較，則差別不大。英文刊中，去除2008—2009年的發文數少的偏差，則總體普賴斯指數處于上升，但與各學科的普賴斯指數平均值大約為50%仍有差距[12]，其文獻新穎性有待進一步加強。而中文刊，從統計來看，波動較大，有待進一步深入研究。

作者:倪勝樓 方明 趙笑芃 潘映辛 吳雨婷 劉芳廷 李玲孺 吳鳳芝 單位:1.北京中醫藥大學 2.遼寧中醫藥大學