細胞色素P450與肺癌關系探討

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細胞色素p450(cytoehromeP450，CYP450)是廣泛存在于生物體內的一組含亞鐵血紅素蛋白，結構和功能相關的超家族基因編碼的同工酶，相對分子質量50kD，因它與一氧化碳的結合物在450am附近有特征吸收而得名。肺癌的發生是一個多基因多階段發展的復雜過程，不同基因代謝不同的致癌化合物，因此，近年來對CYP450基因型和表型相關性的研究越來越受到重視，人們企圖尋找CYP450基因多態性與腫瘤易感性的關系，希望利用基因型來了解個體藥物代謝酶的活性，從而在提高藥物治療水平的同時，降低不良反應的發生。

一、CYP450與肺致癌物質的生物活化

CYP450參與許多前致癌物和前毒素的代謝活化，生成親電性很強的中間產物或終產物，使得基因突變或抑制一些基因的表達，造成細胞損害，從而誘發程序性死亡或腫瘤。肺癌患者中約有3/4是由吸煙引起的，其煙霧中的致癌物主要是多環芳香族化合物和亞硝基類化合物，而其中的芳烴化合物和芳香胺類化合物能夠在肺部經CYP450代謝激活。芳烴化合物進入人體后，主要經過CYP4501AI代謝活化，生成具有強致癌活性的親電子環氧化物，然后由多種CYP450催化產生最終的致癌物——二醇環氧化物。芳香胺類化合物則先經過CYP450催化的N一羥化作用生成具有反應活性的硝?f離子(nitroniumions)，最終被活化為致癌物。

二、CYP450基因多態性與肺癌易感性

2.1CYPlAlCYPlAI是一種肝外I相代謝酶，主要在肺組織中表達，具有芳香烴羥化酶(AHH)活性，是參與多環芳烴(PAHs)代謝的最重要的酶，也是人體肺組織中研究最深入的細胞色素P450酶。

Belogubova等發現CYPlAl是患鱗癌的危險因素。CYPIAl基因位于人類染色體15q22~24，目前已知的CYPIAl基因多態性有4種，MspI多態是其中一種，在CYPlAl基因的3端非編碼區polyA下游堿基T264-C突變導致活性增高，并形成MspI酶切位點，產生MspI多態。華中科技大學同濟醫學院的研究者用Meta分析的方法總結了1989年～2006年46個關于中國人CYPlAlMspI等基因多態性與肺癌易感性的關系，認為CYPIAl變異與肺癌易感性有關。此外，在第7外顯子5’端突變致使血紅蛋白結合區第462位編碼異亮氨酸的密碼子ATT被纈氨酸密碼子GTr取代，形成Ile2Val多態。WenzlaffAS等研究表明:在白人或非裔美國人中，無論CYPlAlMSPI還是CYPlAlne462Val都與肺癌易感性有關。

2.2CYP2C19CYP2C19又稱s一美芬妥英羥化酶，CYP2C19基因定位于人類染色體10q24.1—24.3，編碼兩種類型酶，快代謝者(EM)和慢代謝者(PM)。

CYP2C19m1主要是.CYP2C19基因外顯子5中發生單個堿基突變(G—A)，從而產生了一個異常的拼接位點，使外顯子5’端的前40bp的堿基發生缺失，改變了隨后的mRNA閱讀框架，使蛋白的合成過早終止，結果生成一個缺乏血紅素結合位點的無功能酶蛋白。CYP2C19m2主要是CYP2C19基因外顯子4的第636個堿基處的突變(G—A)，使本來為色氨酸的密碼子變為終止密碼子，導致蛋白合成提前終止，該蛋白因缺乏血紅素及底物結合區而無活性。Shi等在對肺癌患者進行CYP2C19等位基因分析中發現，CYF2C19PM與肺癌的發生具有相關性，從而推測CYP2C19參與了肺癌致癌物的滅活，其作用機制可能是當CYP2C19酶活性降低時，這些致癌物在體內代謝減慢，從而導致其在體內堆積，增加了致癌物在體內的作用時問和數量，增加了罹患肺癌的風險。

2.3CYP2D6CYP2D6是異哇胍羥化酶，在肝臟、肺、胃腸道、腎和大腦中都有表達，其基因位于人類染色體22q13.1。

因其能激活煙草中的亞硝胺等前致癌物，所以CYP2D6可能涉及吸煙引起的肺癌變化過程。但是CYP2D6多態性、吸煙與肺癌易感性關系的研究結果卻常常相互矛盾。其原因可能是不同地區、民族的人群，其遺傳背景會有一定差異，從而可能影響CYP2D6與肺癌風險的關系。目前已經發現80余種突變等位基因，以CYP2D6*n表示。CYF2D6表型和基因型有顯著的種族差異，亞洲人尤其中國人中常見CYP2D6$10等位基因，即CYP2D6外顯子1和9分別發生C188-T和G4268-C突變，造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代的等位基因。Yanz等發現non—T188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和non—C4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型與肺癌有中度的相關性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸煙或吸煙較少人群中是保護因素，可能有助于降低肺癌易感性。

2.4CYP2EICYP2E1是二甲基亞硝胺D-脫甲基酶，該酶主要在肝臟表達，也在肺、腎中表達，可被乙醇等化合物誘導，參與亞硝胺及其前致癌物N一亞硝基二甲胺和N一亞硝基四吡咯烷的代謝。

CYP2E1基因定位于人類染色體10q24.3一ter，共有11413個堿基對，9個外顯子和8個內含子。CYP2E1遺傳多態性最常見的是5’區的PstI/RsaI多態和內含子6的DraI多態。這些多態性存在種族差異，甚至地區差異。多項研究已明確表明CYP2EIPstI/RsaI與肺癌發生風險有密切關系，但其研究結果并不一致。ZhanP等2009年做的Meta分析表明亞洲人攜帶CYP2E1PstI/RsaIc2/c2和el/e2+c2/e2基因型個體比攜帶el/el基因型者發生肺癌的風險高。在混血人種中只有c2等位基因(el/e2+e2/c2)攜帶者才具有發生肺癌的高風險。而在白種人的遺傳個體中未發現明顯的相關性。WangY等做的Meta分析則發現攜帶CYP2EIPstI/RsaIel/e2和cl/c2+c2/c2基因型個體，其肺癌的發生風險會降低，而且在亞洲人中也是這樣。他們還發現CYP2E1DraIcc和cc+cd多態性是肺癌發生的保護因素。

2.5CYP3A4CYP3A4在人體肺中表達，并且與煙草致癌物的代謝有關。CYP3A4。1B等位基因能夠增加SCLC的發病風險。

2.6CYP2A6CYP2A6是介導大部分尼古丁代謝滅活的人體肝酶，CYP2A6的基因變異可以通過改變蛋白質的表達水平、結構和功能來增強或減弱酶的活性。CYP2A6基因多態性能增強與煙草有關的肺癌的易感性。

2.7CYPlB1和CYP2A13CYPlB1參與多環芳烴的代謝，在肺癌致癌物質順式和反式-7，8-二氫苯并[a]芘異構體形成過程中具有十分重要的作用。CYP2A13在人的呼吸道表達，是參與亞硝胺活性代謝最有效的酶。FukamiT等首次研究發現CYP2A13的表達在非小細胞肺癌患者中顯著增加，這種高表達可能與非小細胞肺癌患者腫瘤的發生、發展有關。TimofeevaMN等發現CYPlB1和CYP2A13基因型可能均與女性早期肺癌的易感性有關。

三、CYP450與肺癌的治療

3.1CYP450與抗癌藥物的代謝藥物代謝是藥物在體內消除的主要途徑，藥物代謝酶在藥物的代謝解毒、代謝活化中起重要作用。CYP450催化結構上不相關的外源性和內源性化合物，通過分解代謝使藥物失活或催化前體藥物使其活化。例如肺癌化療常用的環磷酰胺(cyclophosphamide，CPA)和異環磷酰胺(ifosfamide，IFA)等烷化抗癌藥物需要CYP450的代謝激活才能轉變為細胞毒劑，參與CPA和IFA代謝活化的CYP450主要有CYP286、CYP3A4及CYP2C9等。CPA和IFA經過CYP450的催化代謝后有兩條代謝途徑:一條是4-羥化作用產生抗腫瘤細胞的細胞毒劑4-羥基化合物，另一條是產生具有神經毒性作用的N-去氯基化合物。

3.2CYP450與肺癌化療個體化化療是治療晚期肺癌的主要方法之一，臨床上我們經常可以看到相同劑量的藥物在療效和毒性反應方面存在很大的個體差異，這種差異是由于個體對藥物在吸收、分布，尤其是轉運和代謝方面不同引起的。CYP450基因多態性是藥物代謝速率存在明顯個體差異的主要原因之一，近年來，人們越來越關注CYP450與肺癌化療個體化關系的研究。例如:Kumar等通過定向改變CYP2BI的基因型以增強其對CPA和IFA的代謝活化，取得了比較理想的效果。CYP3A4是參與長春瑞濱(VinorelbineVRL)肝內代謝的主要酶，它通過CYP3A4特有的抑制劑底物——三乙酰竹桃霉素和抗CYP3A抗體發揮作用來抑制VRL的生物轉化。CYP19即芳香化酶，OyamaT等研究發現64%的日本非小細胞肺癌(NSCLC)絕經后女性患者幾乎都表達CYP19，除腫瘤分期外，CYPl9的表達與臨床和病理參數及其它CYP450的表達無關，這說明芳香化酶抑制劑可能是絕經后NSCLC女性患者一個有效的治療方法。還有研究表明CYP24參與1，25-OHD3的代謝，經常表達于NSCLC細胞，而1，25-OHD3能限制肺癌細胞的增殖和轉移潛能，肺部腫瘤中CYP24A1表達的增加可能會限制1，25-OHD3的活性，這說明CYP24A1可能是肺癌治療的一個可選擇的靶向基因。

四、CYPs的臨床應用現狀與展望

細胞色素P450家族是機體內藥物生物轉化的主要酶系，它參與藥物代謝的許多關鍵步驟。因CYPs在腫瘤的形成和發展中有重要作用，把CYP450作為藥物治療的靶點，利用天然或合成小分子靶向CYPs在肺癌的預防和治療中有巨大的應用前景。進一步深入研究其遺傳多態性與肺癌易感性的關系，將有助于更好地了解生物過程的調控及腫瘤病因，有效地預防環境致癌物、化學毒物和藥物等外源化合物引起的肺部腫瘤，并能指導其預后。

肺癌的化療結果受許多因素影響，所以治療結果即療效和毒性很難預測。藥物的不良反應、毒性作用及個體差異在很大程度上取決于參與該藥物代謝的細胞色素P450亞型，因而熟悉細胞色素P450的知識對于保證藥物安全有效的使用，臨床合理用藥，避免藥物不良反應和個體化給藥方案的實施都具有重要的理論價值和實際應用價值。目前CYPs分子機制的研究尚處于比較表淺的階段，相信隨著人類對CYP450的深入研究必將為臨床肺癌的個體化治療策略提供新思路。