口腔醫療器械高質量管理對策

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近年來，隨著醫療體制改革步伐加快，醫療器械行業迎來難得的發展機遇。我國高精尖醫療器械產品逐步登上國際舞臺，醫療器械市場每年以15%～20%的速度增長。臨床試驗作為口腔醫療器械臨床評價的主要手段，肩負著評價醫療器械安全性和有效性的重任，是產品通過國家藥監局注冊批準的關鍵前提［1］。高質量的臨床試驗是保證獲得可靠的口腔醫療器械有效性、安全性和可操作性數據的必經過程。我國的口腔器械臨床試驗須在國家備案的醫療機構管理，由獲得國家認證的醫療器械臨床試驗質量管理規范（goodclini⁃calpractice，GCP）培訓資質的口腔臨床醫生組成研究者團隊實施完成［2］。要實現口腔醫療器械臨床試驗質量管理快速發展、創新發展，迫切需要高水平的醫療器械臨床試驗機構管理人員和研究團隊，強化關鍵環節和重點細節管理。

1口腔醫療器械臨床試驗的特點

1.1口腔醫療器械臨床試驗的復雜性。一方面，口腔臨床醫生對口腔醫療器械臨床試驗的了解程度較低，對高質量臨床試驗重要性的認識不夠。另一方面，2015年以來，在國家對創新醫療器械的眾多鼓勵政策支持下，醫療器械領域不斷涌現出新的產品，口腔醫療器械臨床試驗需求急劇增加，表現出供需不平衡的局面［3］。在現行法規的要求下，越來越多的口腔醫療器械需要通過臨床試驗獲得有效臨床證據，越來越多的臨床醫生參與到醫療器械臨床試驗中。四川大學華西口腔醫院臨床試驗機構近3年項目中口腔醫療器械占75%~85%，其中又以Ⅲ類醫療器械為主。口腔醫療器械種類眾多，包括Ⅲ類植入材料：牙種植體、鈦釘鈦板、牙充填材料、骨再生材料、頜面部美容充填材料等；Ⅰ、Ⅱ類非植入材料：牙頜骨矯形器、粘接材料等，覆蓋治療、診斷、檢測、參考診斷、預防等研究領域，具有多學科前沿研究復合的特性［4］。然而口腔醫療器械產品研發過程多集中在材料學、生物學、工程力學等領域，臨床醫生對GCP要求比較陌生，從而導致臨床試驗過程質量把控能力較弱。申辦方對醫療器械臨床治療口腔相關的疾病流程不熟悉，且有些缺乏合規意識的申辦方將臨床試驗完全委托給合同外包服務機構（contractresearchorganization，CRO）開展，還易導致真實性合規性問題發生［5］。1.2口腔醫療器械臨床試驗設計的科學性。器械臨床試驗的質量首先來自于試驗本身的設計，一個合理的試驗設計是得到科學可靠的數據和保護受試者安全的關鍵［6］。口腔醫療器械本身的多樣性，臨床試驗的設計難度大于藥物臨床試驗。但口腔醫療器械的申辦方對GCP陌生程度高于藥物臨床試驗申辦方，造成臨床試驗設計的科學性、可操作性差于藥物臨床試驗［7］。這就對器械臨床機構和主要研究者審核試驗設計提出了較高要求。在選擇項目時要充分考慮項目的臨床需求，對試驗設計的安全性、科學性和可操作性進行全面審核。由于口腔醫療器械多學科交叉前沿的特性，創新初代產品的臨床預期結果往往具有高度不確定性，這就需要在試驗開始前通過科學的設計和試驗中嚴格的執行來確保臨床試驗結果的科學性和可靠性。就Ⅲ類器械口腔植入材料而言，在臨床試驗安全性設計中需考量植入局部和全身的反應，而有效性的考量不僅要短期還需要考慮中長期穩定性等因素。如口腔牙種植體的臨床試驗設計就需要充分考慮到植體的生物相容性、力學性能、植入位點、骨結合時間、檢測評估手段合理性、植入后可能發生的全身和局部不良反應及應對措施等方面的內容，并體現在臨床試驗方案、知情同意書和病例報告表中［8］。1.3國內口腔醫療器械臨床試驗管控的特殊性。歐美醫療器械臨床試驗管理規范起步于40年前，逐步形成了系統、完善、全面的管控體系。相較美國醫療器械通用性臨床試驗指南50項原則而言，我國的藥品臨床試驗相關的11項通用性指導原則主要針對臨床試驗方案設計和審評工作，不涉及過程指導［9］。這些技術指導原則覆蓋范圍較窄，數量不夠，不能全面指導器械臨床試驗開展，這就要求臨床試驗機構和實施項目的臨床醫生進一步強化管理、嚴格控制臨床試驗過程的的科學性和規范性。口腔醫療器械臨床試驗質量取決于臨床試驗設計、過程監管、試驗數據評價以及多方協調等多個方面，細節多、參與方多，從申辦者提出研究需求到實施結束諸多環節（圖1），每一環節的質量都決定了臨床試驗最終質量［10］。基于此，本機構建立了符合口腔器械臨床試驗的全過程質量保證體系和質量控制方案，對器械臨床試驗的源頭、過程和末端控制進行了明確的規定，實現了較高的質量管理。

2口腔醫療器械臨床試驗質量關鍵管控點

2.1源頭控制。口腔醫療器械臨床試驗周期相對較短，監管過程中往往發現問題時臨床試驗已經完成。因此項目前期立項審查對整個臨床試驗結果至關重要。為保證器械臨床試驗的源頭控制，在臨床實驗前對參研項目嚴格做好立項審查，對企業及監查員資質、試驗產品自測報告、型檢報告、產品說明、產品的企業標準/行業標準/國家標準、產品使用的特殊要求、供貨鏈完整可靠性、手術輔助器械、篩選成功到手術時間等器械管理細節進行全面考量。對開展臨床試驗科室及研究者資質進行審核，綜合評價項目的可行性以及遞交資料內容的真實性和完整性。在試驗啟動前召集申辦方和主要研究者、統計學家開展多次方案討論會，對研究方案進行反復論證審核，主要關注研究方案是否具備GCP基本要素、研究者手冊是否充分告知前期的研究信息，知情同意書內容是否全面、規范易懂并保障受試者權益，原始病歷和病例報告表設計是否與方案保持一致等最終確定臨床試驗方案。項目開始前組織召開項目啟動會，要求所有試驗組成員、質控人員必須參加啟動培訓，進一步規范參與人員GCP意識。2.2過程控制。臨床試驗管理具有動態性和持續性的特點，只有嚴格把好過程質控關才能確保臨床試驗高質量完成。本機構根據口腔器械臨床試驗的特點制定的質量管理方案具體措施如下。2.2.1明確工作責任根據項目周期，確定質控頻率；在試驗開始前項目負責人及各級質控人員需進行書面承諾，簽署承諾書。2.2.2嚴格器械使用管理。建立器械臨床試驗中心器械室，并制定相應的制度和標準操作規程（standardoperativeprocedure，SOP），對器械使用進行嚴格管理；由申辦方、機構管理員和器械管理員3方共同對試驗產品進行查驗、核對，同時記錄試驗產品數量、批號、型號、生產日期等信息。2.2.3保障受試者權益。規范受試者參與流程，充分知情同意，對試驗過程中出現的所有方案違背、不良事件（adverseeffect，AE）、嚴重不良事件（se⁃vereadverseeffect，SAE）進行準確、充分、詳細記錄。2.2.4加強質量控制管理。各級質控人員嚴把質控關，按照質量控制標準操作規程，詳細記錄臨床試驗過程中發現的問題和潛在的風險，及時反饋主要研究者和機構，提出整改要求并跟進整改落實情況和進展。試驗負責人員應參照上述原則設計及開展相關試驗，由于口腔醫療器械的特殊性，試驗設計及統計方案的選擇存在眾多差異，臨床工作者應根據臨床經驗或借鑒國外試驗模式設計，順利通過各項質控檢查。2.3末端控制。試驗結題時的核查是末端控制的主要方式。機構臨床試驗結束后開展自查，包括核查全部知情同意書，抽查病例報告表并對檢驗檢查結果進行溯源［11］。試驗總結報告評審是口腔醫療器械臨床試驗末端質量管理的重要環節。此外，研究者應與發生AE和SAE的受試者保持緊密聯系，及時獲知并記錄不良時間轉歸及器械使用缺陷等信息。對出現的非正常情況要及時組織研究和糾正，研究者和質控員要及時總結經驗教訓，優化質控方案，不斷提升口腔醫療器械臨床試驗質量。

3口腔器械臨床試驗管理的對策創新

新時代口腔專科特色的醫療器械臨床試驗管理必須建立在規范化、標準化、專業化的基礎之上。通過識別質量管理風險點、把握質量管理關鍵點，提出基于全過程質控的口腔器械高質量管理模型（whole⁃processquality⁃controlmodelforgoodclinicalpractice，WQGCP，圖2）。模型以全過程質量控制為中心，提出通過組建高規格臨床試驗規范化設計協助組和培養專業隊伍，開展高標準試驗設計和管理實踐；以與臨床相關的全過程風險管控、質量管理協同、評價與后評價為著力點，實行綜合評判，共同實現全過程高質量口腔醫療器械臨床試驗。該模型可用于建立安全穩定、規范高效的口腔器械臨床試驗質量管理的典型范式，有利于提升口腔臨床醫生參與口腔新型醫療器械研發積極性，有利于促進口腔醫療器械臨床試驗管理高質量發展。3.1制定高標準臨床試驗規范化設計方案。由于口腔醫療器械的特殊性，臨床試驗設計和統計方法選擇存在較大差異［12］。試驗方案是臨床試驗實施中應遵守的根本所在，制訂嚴謹科學的研究方案，能有效提高研究者和審辦方的設計能力。臨床試驗方案應遵循國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心2018年頒布的《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，同時符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫學研究國際道德指南》的道德原則，制定既符合科學性和倫理要求，又具備很強操作性的臨床試驗方案［11］。同時，口腔醫療器械臨床試驗多為縱向前瞻性多中心試驗，試驗方案需遵守隨機、對照、盲法原則。統計方法除了選擇常用的卡方檢驗、t檢驗、線性回歸等，還應考慮秩和檢驗、Bland⁃Altman分析、誤差分析等更有說服力的統計方法。數據統計時需進行基線情況和脫落情況分析，按照填補規則分別進行全分析集、安全性分析集和符合方案集統計［13］。為應對特定口腔醫療器械的功效，機構可組建高水平口腔器械臨床試驗設計協助組，由機構相關人員和具有豐富臨床試驗設計經驗的研究者組成［14］。協助組可根據特定產品的臨床特點，在試驗實施前明確研究目的，結合研究設計類型和資料特征進行選擇科學規范的臨床試驗方案。研究者也應主動尋求協作組幫助，對臨床試驗方案反復質疑修改，增強試驗方案實施的科學性與合理性。3.2強化高精度臨床試驗全過程風險管控。針對口腔醫療器械臨床試驗過程存在的多種風險因素，近年來風險管理策略已廣泛應用于臨床試驗領域，國內各臨床機構也在不斷做著管理模式的探索［15］。質量控制作為質量管理體系中關鍵的措施，臨床試驗機構辦公室應加強制度建設和質量管理體系建設，組建專業質控團隊，基于臨床試驗前對試驗項目做出評估，在試驗過程中針對風險點進行重點監管，及時發現問題，解決問題［16］。機構質控人員應制定嚴格細致的質控計劃，定期對在研項目進行質控，重點對新啟動的項目前幾例入組受試者核查，對各方的問題反饋，對風險高、問題較多的項目或專業增加質控頻度，同時采取不同專業組質控員交叉互查模式，提高質量控制的綜合水平。3.3建立高效率的臨床試驗質量管理協同機制。口腔醫療器械臨床試驗大多采取多中心合作的方式，在過程管控方面，傳統的人工管理、紙質記錄方式往往不利于項目進程實時跟蹤與質控。在新時代、新形勢下，大數據、云計算、人工智能等信息化技術發展日新月異，推動口腔醫療器械臨床試驗向規范化、信息化和專業化方向發展，必須注重采用信息化技術手段，建立安全、穩定、高效的臨床試驗監管與信息服務云平臺，實現多中心醫療器械試驗數據實時收集、多元分析、及時處理，實現管理部門的遠程監控和協同處理，提升研究內容的可信度和信息的可溯源。同時，臨床試驗機構、申辦方、倫理委員會、研究者都可以在同一平臺下實現協同管理、相互促進［17］。研究者參與臨床試驗的平臺數字化管理不僅便于記錄收集數據，也增強了研究結果的實時性與有效性［18］。3.4完善高要求臨床實驗評價與后評價機制。建立試驗過程中、試驗結束時及試驗后評估評價機制。試驗過程中的評估評價，能幫助發現存在的問題和風險，有助于后期調整與改進［19］。試驗結束時，對最終試驗數據報告的評價，是對臨床試驗結果的綜合判斷，決定是否通過試驗的關鍵環節［20］。開展試驗后評價，全面梳理臨床試驗全過程質量控制效果，接收研究者、受試者繼續反饋有效試驗信息，幫助改進和改善同類臨床試驗設計，推動建立高效的質量管理機制，同時對發生的嚴重不良事件及時處理、報告和隨訪［21］。3.5加快高水平臨床試驗管理專業人才培養。在臨床試驗機構更趨服務專業化的形勢下，加快臨床試驗管理專業人才的培養，是推動實現科學合理高質量的口腔醫療器械臨床試驗管理重要部分。同時，建立多支具有相應專業知識儲備的高質量研究團隊，廣泛應用臨床研究協調員，完善考核培訓制度，是保證每一個器械臨床試驗高質量完成的人才關鍵［22］。

4小結

口腔醫療器械臨床試驗機構在借鑒國外先進的醫療器械臨床試驗管理模式并結合我國藥物臨床試驗管理經驗的基礎上，建立適合口腔器械臨床試驗的管理模式是未來需要探索的方向。本文構建基于全過程質控的口腔器械高質量管理模型，提出口腔醫療器械試驗設計及高質量管理創新性對策建議，將極大地提升口腔醫療器械臨床試驗的管理規范性、研究專業性、領域拓展性。

作者:王琪 梁新華