動物源醫療器械風險管理研究

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【摘要】本文結合工作過程中遇到的實際問題，認為動物源醫療器械生產過程風險控制應從人員控制、廠房設施控制、物料控制、工藝流程控制、病毒滅活過程控制、產品放行控制六個方面加以嚴格控制，將風險管理融入動物源醫療器械生產的全過程，供動物源醫療器械生產企業生產過程風險控制參考。

【關鍵詞】動物源醫療器械；風險管理；病毒滅活；質量管理

《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第47號）第二十四條規定：醫療器械研制應當遵循風險管理原則[1]。作為醫療器械生產企業應嚴格遵守醫療器械風險管理的相關要求。YY/T0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》[2]作為風險管理的一個通用要求，是所有醫療器械生產企業風險管理過程中都應該參考的依據。YY/T0771《動物源醫療器械》[3]作為動物源醫療器械風險管理的專用要求，對風險管理應用，來源、收集與處置的控制，病毒和傳播性海綿狀腦病（TSE）因子去除與滅活的確認，傳播性海綿狀腦病（TSE）因子的去除和/或滅活及其過程確認分析的原則四個方面提出具體要求。這兩個標準僅對醫療器械產品風險管理的識別、評價、控制和跟蹤驗證提出明確要求，并未對動物源性醫療器械生產企業生產過程風險控制提出明確要求。所以本文以YY/T0316、YY/T0771標準為契機，對動物源醫療器械生產過程風險管理從以下六個方面進行了分析研究。

1人員控制

1.1資質要求

動物源醫療器械生產負責人、質量負責人和研發負責人除具有《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》[4]規定的生物學、免疫學等相關專業知識和實踐經驗外，還需要具有醫療器械風險管理的意識和能力，最好具有植入性醫療器械或動物源醫療器械相關工作經驗。生產操作人員應為專用操作人員，應具有動物學、免疫學、病原微生物、病毒等基礎知識，并具備安全防護的基礎知識和操作技能，考核合格持證上崗，每年并接受新知識、新方法、新技術的再培訓。所有操作人員應定位為企業的關鍵人員，不得隨意變更。人員變更等同于醫療器械企業負責人、質量負責人、生產負責人、技術負責人變更一樣，變更需要啟動內審程序。

1.2操作要求

動物源醫療器械因其本身就存在病毒或傳染性因子感染以及免疫原性風險，生產操作過程中應嚴格做好生產前和生產后產品的區分。預處理前和處理后、清潔前和清潔后、病毒滅活前和滅活后均應嚴格區分，并在不同的操作間進行操作，防止交叉污染。進入生產區的操作人員應嚴格按照《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》的規定進行操作，在做好清潔、消毒的同時還應做好相應的病原微生物防護。前處理操作人員更應做好個人防護，應選用連體工作服，每班進行清潔和消毒，生產操作應嚴格遵守病原微生物操作的相關要求，體表有傷口的人員禁止進行生產操作。

2廠房設施控制

動物源醫療器械原材料為動物的臟器、附屬物以及衍生物。若采用動物臟器及附屬物為原材料，需要從動物活體上取得，采集后需要進行前處理操作，并未采用相關病毒滅活工藝進行病毒滅活，所以可能攜帶病原微生物、病毒或傳染性因子。因此為了更好地防止污染和交叉污染，降低病原微生物和病毒傳播風險，前處理廠房設施應嚴格與其他操作間分開，并設置相應的送風、排風裝置，排除的空氣應進行相應處理，滿足環境排放要求，降低非必要危害。在生產操作過程中，操作間應保持相對負壓，防止對其他操作間及環境產生污染。廠房應設置相應的門禁裝置，嚴格限制人員進出，并防止其他非操作人員進入操作間。人流、物流走向應設置合理，并按工藝要求設置相應的工藝房間。應嚴格將預處理清洗前與清洗后分開，病毒滅活前和病毒滅活后分開，應設有工藝器具的清潔、消毒、存放區域。所有操作間均設置紫外燈，方便每班操作后消毒，同時采用其他有效殺滅病毒和微生物的消毒方式每周交叉進行。

3物料控制

動物源醫療器械相對于其他醫療器械來說，其原材料來源特殊，除對定點養殖單位和定點屠宰單位的場地、供體種系、地理來源、供體檢驗、供體原材料認證、可追溯性、采集處置、貯存和運輸等各方面嚴格要求外[5]，還應在生產過程中做好狀態標識。操作區域、暫存間、運輸容器具均要有明顯的生物風險狀態標識；生產物料流轉應嚴格執行雙人復核，確認好產品標識和狀態標識后方可流轉；流轉過程中應做好詳細的記錄，記錄品名、批號、數量、工序、操作人、操作日期、狀態等信息；同時做好相應防護工作，較少在外暴露的時間，防止產品污染和交叉污染；生產過程產品的廢棄物應每班統一收集，采用75%乙醇浸泡兩小時，或采用其他適宜的方法處理后用專用垃圾袋進行收集，交相關部門并做好交接記錄，由相關部門聯系有資質處理的單位進行處理。

4工藝控制

4.1前處理

因牛心包來源于健康牛屠宰后心臟外表面的包膜，除需要滿足YY/T0316、YY/T0771風險管理應用，來源、采集與處置的控制，病毒和傳播，傳播性海綿狀腦病（TSE）因子的去除和/或滅活及其過程確認分析的原則等要求外，還要防止其本身攜帶的微生物及病毒對生產操作人員和環境造成危害。因此，設置前處理工序，去除牛心包表面的附屬組織，刮除牛心包表面脂肪。一方面去除原材料表面攜帶的異物、血漬和脂肪，方便后續工藝的要求，起到降低脂肪含量的目的；另一方面去除表面可能攜帶的細菌和病毒，做到污染和非污染分開，達到清潔的目的，符合工序要求。前處理宜設置單獨的預處理間，有相應的通風和排風設施，并做好相應處理，以免對環境造成污染。進入預處理間的人員應嚴格進行與動物源醫療器械相關的培訓，做好防護微生物和病毒傳染的工作。

4.2清洗

牛心包膜經預處理后方可進行清洗處理，以達到工藝要求的目的。清洗過程應嚴格按產品設計開發驗證的作業指導書進行操作，操作過程中應對關鍵工藝參數進行確認，并保存相應的記錄；清洗前和清洗后的工藝操作應在單獨的工藝房間內進行，清洗過程中清洗前和清洗后的物料應嚴格區分，并做好明顯的狀態標識，防止混淆。

5病毒滅活

動物源醫療器械的病毒滅活工藝應滿足《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》（2017年修訂版）要求[6]。因其原材料選用動物的組織，因此病毒滅活工序就顯得尤為重要。不管采用哪種病毒滅活工藝，只有滅活效果達到4logs以上，才可認為是有效病毒滅活工藝。生產企業除了對病毒滅活工藝驗證外，日常生產過程還應嚴格按照病毒滅活工藝進行操作。病毒滅活前物料對產品、操作人員、生產環境均可能產生病毒傳染的風險，因此病毒滅活應在單獨的房間進行，并且房間內有良好的排風裝置。排風裝置應進行相應的處理，防止病原微生物對環境造成影響。病毒滅活后物料和人員也不得產生交叉污染，物料流轉應有明確的方式。病毒滅活工序可以和前處理一并在相應的廠房內進行，并與潔凈區廠房和人員不得進行交叉污染。病毒滅活建議在潔凈區操作之前完成。

6產品放行

動物源性醫療器械產品放行應遵守《醫療器械生產企業質量控制與成品放行指南》的要求，對采購控制與進貨檢驗、產過程控制與過程檢驗、成品檢驗與放行進行嚴格控制[7]。審核完成后由放行人簽署放行意見，對注冊體系核查階段生產的樣品一律不得放行出廠。

6.1采購控制與進貨檢驗放行

動物源醫療器械生產企業要考察動物源醫療器械定點養殖單位、定點屠宰單位是否納入合格供應商目錄，是否年度評價合格，是否每年進行現場審計，動物源原材料養殖、屠宰過程追溯記錄是否完整，采集過程是否符合要求，采集記錄是否完整，運輸條件和運輸過程是否符合工藝要求，每批原材料是否有檢疫合格證明文件，原材料入廠檢驗是否合格。養殖、屠宰、運輸記錄齊全并可追溯具備動物檢疫合格證明文件方可放行進行前處理操作。

6.2過程控制與過程檢驗放行

動物源醫療器械生產過程應嚴格按照經驗、批準的工藝規程和作業指導進行操作；物料限額領用準確，符合批生產指令和批包裝指令要求；關鍵工序和特殊過程應根據驗證的結果進行必要的過程參數監視和測量，并保留相關記錄；生產過程應符合醫療器械生產質量管理規范的要求。6.3成品檢驗與成品放行動物源醫療器械成品放行應綜合考慮抽樣方案的科學性、代表性，原材料來源以及生產過程的可追溯性，結合成品檢驗情況、生產過程工藝衛生、環境衛生，確認是否完成工藝規程的所有步驟，包裝標識完全符合要求后，經授權的放行人員按規定簽發產品放行單批準成品放行。

7結論

植入性醫療器械結構組成復雜多樣，涉及學科范圍廣，生產過程和生產工藝差異較大，質量體系的結構、形式和過程不一，因此很難建立一個統一的、詳細的、要求明確的生產質量管理規范，目前還是以原則性的要求為準[8]。其中動物源性醫療器械作為其中一個特殊的種類，原材料來源于動物的組織及衍生物，設計開發過程復雜、周期長，除在產品設計開發階段動物實驗、臨床試驗、病毒滅活驗證、免疫原性確認、風險管理等方面進行研究和風險控制外，還應從人員控制、廠房設施，物料管理，工藝控制，病毒滅活，成品放行六個方面進行嚴格控制，建立健全動物源醫療器械風險管理的質量監控體系，控制其產品質量的安全性和有效性，保證用械安全。

【參考文獻】

[1]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監督管理總局令第47號[A].（2021-08-26）.

[2]醫療器械風險管理對醫療器械的應用：YY/T0316—2016[S].

[3]動物源醫療器械：YY/T0771—2020/ISO22442：2015[S].

[4]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械：2015年第102號[A].（2015-07-10）.

[5]王寶童，馬美娟.淺談動物源性醫療器械原材料養殖和屠宰的要求[J].畜禽業，2022，33（2）：34-35.

[6]原國家食品藥品監督管理總局.動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）[A].（2018-01-05）.

[7]國家藥品監督管理總局.醫療器械生產企業質量控制與成品放行指南[A].（2016-12-30）.

[8]張世慶，盧紅，郭準，等.關于植入性醫療器械生產質量管理規范的幾點思考[J].中國醫療器械信息，2017，23（3）：30-33+55.

作者：王寶童 鄭靜靜 單位：陜西佰傲再生醫學有限公司 江蘇承開中藥有限公司