復方紅豆杉聯合化療與內分泌耐藥分析

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摘要目的：評價復方紅豆杉聯合化療治療內分泌耐藥晚期乳腺癌的療效。方法：回顧性分析２０１７年７月—２０２０年６月寧波市中醫院腫瘤科收治的３０例內分泌耐藥晚期乳腺癌患者臨床數據，所有患者化療同時口服復方紅豆杉，記錄近期臨床療效、治療前后中醫癥狀積分、生存質量（ＫＰＳ）評分、Ｔ細胞亞群檢測結果。結果：３０例患者近期有效率為５６７％；治療后中醫癥狀積分低于治療前（Ｐ＜００５），生活質量改善率為６３３％。結論：復方紅豆杉聯合化療治療內分泌耐藥晚期乳腺癌患者效果良好，可改善患者臨床證候和生存質量。

關鍵詞:晚期乳腺癌；復方紅豆杉；內分泌耐藥；化療；生存質量

雌激素依賴型晚期乳腺癌一線首選內分泌治療，常用藥物有芳香化酶抑制劑（ＡＩ）阿那曲唑、來曲唑、依西美坦和雌激素受體拮抗劑氟維司瓊。新型藥物ＣＤＫ４／６（細胞周期蛋白依賴性激酶４／６）抑制劑聯合上述常規藥物可明顯提高內分泌治療的療效［１］。ＡＩ或氟維司瓊聯合ＣＤＫ４／６抑制劑為２０２１年ＣＳＣＯ指南推薦用藥［１］。內分泌治療復發后疾病快速進展，化療仍是合適的選擇。應用中西醫結合方法不斷提高腫瘤內科治療療效是本院腫瘤科多年來的堅持。近年來本科室使用全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師洪善貽教授經驗方———復方紅豆杉配合化療治療內分泌治療耐藥晚期乳腺癌患者，本文收集２０１７年７月—２０２０年６月臨床數據進行回顧性分析，報道如下。

１臨床資料

１.１一般資料

３０例患者均為２０１７年７月—２０２０年６月寧波市中醫院腫瘤科收治的經內分泌治療后進展、接受化療的乳腺癌患者，年齡３５～７０歲，平均（５３６５±８３２）歲；其中肺轉移１０例，肝轉移１０例，腦轉移１０例；病理類型均為浸潤性導管癌，化療用ＸＴ方案者１５例，ＧＴ方案者１５例。

１.２診斷標準

西醫診斷標準與臨床分期符合《臨床腫瘤內科手冊》［２］乳腺癌診斷標準和分期。中醫辨證依據《中醫虛證辨證參考標準》［３］為氣虛證：表現有乏力、氣短、少言、自汗。

１.３納入標準

１）符合西醫診斷標準與中醫辨證標準；經病理學檢查確診乳腺癌，ＨＲ（＋），ＨＥＲ２（－），影像學確診為Ⅳ期［２］，有肝、肺、腦一處或多處轉移；２）曾接受過手術及含蒽環類輔助化療；３）轉移后經內分泌治療后進展，適合行化療者；４）肝、腎、心臟功能正常；５）預計生存期≥３個月，卡氏評分［２］≥６０分；６）年齡３５～７０歲；７）無結核病史。

１.４排除標準

１）患第二腫瘤者（原發）；２）凝血功能障礙者；３）惡液質者；４）出現胸腹水者。

２方法

２.１治療方法

采用下列兩種方案之一化療。①ＸＴ：卡培他濱片（國藥準字Ｈ２００７３０２４，上海羅氏制藥有限公司，５００ｍｇ／片）１ｇ／ｍ２口服，每天２次，Ｄ１～１４；多西他賽注射液（國藥準字Ｈ２００２０５４３，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，２０ｍｇ／支）７５ｍｇ／ｍ２或紫杉醇（白蛋白結合型）（國藥準字Ｈ２０１８３０４４，石藥集團歐意藥業有限公司１００ｍｇ／支）２６０ｍｇ／ｍ２，靜脈滴注，Ｄ１。②ＧＴ：吉西他濱注射液（國藥準字Ｈ２００３０１０４，江蘇豪森藥業股份有限公司，２００ｍｇ／支）１ｇ／ｍ２，靜脈滴注，Ｄ１、Ｄ８；多西他賽注射液７５ｍｇ／ｍ２，靜脈滴注，Ｄ１。上述方案以２１ｄ為１個周期；發生白細胞下降予重組人粒細胞集落刺激因子治療，血小板下降予重組人血小板生成素治療，嘔吐惡心予昂丹司瓊或帕洛諾司瓊治療。全部患者接受２～８個周期化療，每２周期ＣＴ評價發現進展則停止化療。化療首日起予中藥復方紅豆杉口服，組成：紅豆杉８ｇ，土貝母３０ｇ，冬凌草３０ｇ，薏苡仁３０ｇ，白術２０ｇ，黨參２０ｇ，玫瑰花１０ｇ，橘核１０ｇ，日１劑，本院煎藥房煎制成５００ｍＬ，分兩次服，治療期間不間斷。

２.２療效標準

２.２.１近期臨床療效評價標準參照ＲＥＣＩＳＴ１１［４］，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。客觀有效＝完全緩解＋部分緩解。臨床受益＝完全緩解＋部分緩解＋穩定。化療前與化療第２周期后行ＣＴ（飛利浦Ｂｒｉｌｌｉａｎｅｅ６４）胸、腹檢查評價療效［４］。２.２.２中醫證候療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［５］。癥狀積分比＝（治療前中醫癥狀總積分－治療后中醫癥狀總積分）／治療前中醫癥狀總積分×１００％。顯效：積分比大于７０％；有效：積分比小于７０％大于等于３０％；無效：積分比小于３０％。２２３生活質量療效評價標準參照《實用腫瘤內科治療》［６］，顯著改善：ＫＰＳ評分增加≥２０分；改善：ＫＰＳ評分增加≥１０分且＜２０分；穩定：ＫＰＳ評分變化在１０分內；下降：減少＞１０分。

２３觀察指標及檢測方法

２.３.１中醫癥狀評分化療前與化療第２周期后按《中醫虛證辨證參考標準》［３］中氣虛證辨證，根據癥狀重、中、輕、無分別計３、２、１、０分。２３２生活質量評分化療前與第２周期后用Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ（ＫＰＳ）［７］功能狀態評分標準行生活質量評價。２.３.３Ｔ淋巴細胞亞群化療前與第２周期后用流式細胞儀檢測Ｔ淋巴細胞亞群（ＣＤ＋３、ＣＤ＋４、ＣＤ＋８），計算ＣＤ＋４／ＣＤ＋８。

２.４統計學方法

應用ＳＰＳＳ２２０軟件行數據分析，計量資料以均數±標準差（ｘ±ｓ）表示，行ｔ檢驗。以Ｐ＜００５為具有統計學差異。

３結果

３.１近期臨床療效

３０例患者中完全緩解１例，部分緩解１６例，穩定１０例，進展３例，客觀有效率５６７％，臨床受益率９００％。

３.２中醫證候療效

３０例患者中，顯效１７例，有效１１例，無效２例，總有效率為９３３％。治療２個周期后癥狀積分低于治療前（Ｐ＜００５），見表１。

３.３生活質量療效

３０例患者中，顯著改善９例，改善１０例，穩定６例，下降５例；總改善率為６３３％。治療２個周期后ＫＰＳ評分為（８２５１±３４７）分。見表２。注：與治療前比較，?Ｐ＜００５

３.４治療前后

Ｔ細胞亞群檢測結果治療后較治療前Ｔ細胞亞群變化不顯著。見表３

４討論

近年來激素受體陽性晚期乳腺癌患者使用內分泌治療獲得了很好的療效，但內分泌治療耐藥后，疾病進展迅速甚至出現有癥狀的內臟轉移，仍需化療［１］，但化療療效瓶頸多年來無法突破；而這類患者往往體質虛弱，氣虛證候明顯，不能耐受多次化療。以中西醫結合方法提高療效是本院腫瘤科研究的重要課題。應用中醫藥可顯著改善患者氣虛證候，提高患者生活質量，從而使患者更好的耐受化療。乳腺癌在中醫學中有“乳石癰”“乳巖”等稱謂。明代醫家張景岳指出：“凡脾胃不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”。洪善貽教授是第３批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，２０１８年全國名老中醫藥專家傳承工作室建設項目專家，臨床診治乳腺癌經驗豐富。洪善貽教授認為本病以肝郁脾虛為本，氣滯、痰凝、濕熱、癌毒為標。因虛致實，常呈虛實夾雜之證。法隨證立，方從法出，復方紅豆杉以紅豆杉、土貝母、冬凌草為君，三者皆為化痰解毒抗癌之要藥，味苦、性微寒，消瘕聚、化癥積；薏苡仁為臣，清濕熱、泄濁毒；橘核、玫瑰花伍用黨參、白術，疏肝理氣健脾共為佐使。全方緊扣乳腺癌病機，攻邪不傷正，養正不留邪，攻補兼施，共奏健脾疏肝、行氣化濕、消痰解毒之功。方中多味中藥均具有抗腫瘤成分，如土貝母皂苷可抑制乳腺癌細胞增殖［８］；冬凌草甲素可誘導細胞凋亡、并降低腫瘤細胞端粒酶活性［９］；薏苡仁含多糖葡聚糖及酸性多糖Ⅱａ、Ⅱｂ，具有抗補體作用［１０］；白術、黨參可增強免疫力，提高自然殺傷細胞活性與巨噬細胞吞噬能力［１０］；橘核中檸檬苦素類物質、玫瑰花中香茅醇和丁香油酚均具有抗癌活性［１１］。前期本課題組研究證實上述藥物組方通過Ｗｎｔ／β－連環蛋白（Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ）信號通路干預乳腺癌細胞增殖的機制與抑制瘤體中β－連環蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）表達、上調Ｅ－鈣粘蛋白（Ｅ－ｃａｄ）表達，下調波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）表達有關［１２］；配合化療治療晚期三陰性乳腺癌療效好于單純化療［１３］。晚期乳腺癌內分泌治療耐藥后治療總體療效不容樂觀。有臨床研究顯示，化療對于晚期乳腺癌近期有效率為３２６％～４３０％［１４］，中位無進展生存期（ＰＦＳ）５８～７２個月［１５］。本觀察中近期療效高于以往臨床研究，治療后乏力、氣短、少言、自汗中醫癥狀積分低于治療前；證明復方紅豆杉能提高化療療效，改善中醫癥狀，提高患者生活質量。本回顧性研究不足之處在于入組病例較少，今后還需進一步擴大樣本量，深入挖掘更多療效相關因素。

參考文獻

［１］中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．乳腺癌診療指南［Ｍ］．北京：人民衛生出版社，２０２１：２８０－２８２，５４０－５４２．

［２］石遠凱，孫燕．臨床腫瘤內科學手冊［Ｍ］．６版．北京：人民衛生出版社，２０１５：４２５－４３０．

［３］沈自尹，王文健．中醫虛證辨證參考標準［Ｊ］．中國中西醫結合雜志，１９８６，６（１０）：５９８－５９８．

［４］楊學寧，吳一龍．實體瘤治療療效評價標準———ＲＥＣＩＳＴ［Ｊ］．循證醫學，２００４，４（２）：８５－９０，１１１．

［５］鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［Ｍ］．北京：中國醫藥科技出版社，２００２：２１５－２１６．

［６］周際昌．實用腫瘤內科治療［Ｍ］．２版．北京：北京科學技術出版社，２０１６：２８０－２８２，５４０－５４２．

作者：董晶 施航 陸寧 單位：浙江中醫藥大學附屬寧波市中醫院腫瘤科