美國醫療器械上市前審批制度的啟示

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1概述

美國食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）下屬醫療器械與放射衛生中心負責美國醫療器械的上市前審批工作。FDA根據醫療器械的風險等級、上市前安全性和有效性的評估要求，對其實施分類管理[1]。風險較低的Ⅰ類產品，通過豁免上市前通告程序即可上市銷售；中等風險的Ⅱ類產品，實施上市前通告制度（PremarketNotification），即申請人闡述擬申報產品與已上市參照器械（PredicateDevice）在安全性和有效性上是否實質等同（SubstantialEquivalence）；Ⅲ類產品，因具有較高風險或危害性，或者屬于維持生命的產品，如人工心臟瓣膜、心臟起搏器等，實施最為嚴厲的上市準入制度，即上市前審批（PremarketApproval，PMA）制度。PMA制度要求申請人提供一系列非臨床和臨床研究數據，以佐證產品的功能和安全性。FDA對申請人提交的資料開展形式審查和實質審評，經FDA審評同意，方可上市銷售。

2Ⅲ類醫療器械PMA申報方式

Ⅲ類醫療器械申報PMA方式共有3種，分別為傳統PMA、模塊化PMA和人道主義器械豁免申請。2.1傳統PMA。傳統PMA申請指申請人將申報資料一次性提交至FDA，再由FDA審評人員在規定時限內進行審評的申報形式。申報資料一般包括產品描述、預期用途、臨床研究資料、非臨床研究資料、病例報告、生產工藝、標簽等[2]。傳統PMA申報途徑適用于已完成臨床試驗或已在美國以外其他國家獲得上市許可的產品。2.2模塊化PMA。模塊化PMA是指將PMA申報資料分為生產工藝、非臨床研究、臨床研究等幾大模塊分別提交[3]。申請人每完成一個模塊的研究工作即可向FDA提交相關資料，FDA的審評工作也分模塊進行，在收到模塊化資料后的60天內將資料中存在的不足反饋給申請人。申請人完成全部模塊資料的提交后，正式進入審評環節，開啟審評計時。與傳統PMA申請方式相比較，模塊化PMA避免了FDA審評工作人員對大量申報資料進行集中審評的工作壓力，并使FDA及時向申請人反饋各模塊審評意見。FDA對申請模塊化PMA的產品及各模塊的區分有明確要求，模塊化申請方式僅適用于研發周期長、臨床研究耗時的產品，模塊數量一般為3～4個。提交模塊化申請前，申請人需向FDA提交PMA概覽，詳細地描述每個模塊擬提交的內容及預計的提交時間。2.3人道主義器械豁免。美國將治療或診斷罕見病的醫療器械稱為人道主義用器械[4]。經FDA審核認定的人道主義用器械可通過人道主義器械豁免（HumanitarianDeviceExemption，HDE）途徑申請上市[5-6]。HDE途徑對申報資料的提交、補充、變更和生產質量體系要求均與PMA一致，且HDE申請資料亦可按照模塊化PMA要求分模塊提交。與PMA申請途徑相比較，HDE有以下不同之處：①HDE對產品有效性的要求較PMA申請低；②HDE審評速度較PMA快，經過初審的資料，一般于75天內完成審評，而PMA時限為180天；③HDE申請免費，PMA申請收費。

3PMA審評流程

FDA對PMA的審評流程分為初審、實質審評和小組審評3個步驟。3.1初審。完成繳費的PMA申請事項進入初審流程[7]。初審是申報資料的完整性審核，于收到申請資料后的45天內完成。如果申請資料不完整、申請資料存在明顯錯誤或同一產品已在其他路徑申請的情況，將作出“初審未通過”決定，并將初審未通過原因一并告知申請人。通過初審的申請事項，進入下一步實質審評環節。申請人拿到“初審未通過”意見后，可根據FDA提出的修改意見完善后重新提交，亦可向FDA提出復審要求或申請與FDA討論申請資料完善方案。3.2實質審評。經過初審的申請資料進入實質審評環節[8]。實質審評過程中，FDA根據審評需要提出補充提交資料的要求，申請人也可根據后續研究進展主動向FDA補充提交資料。3.3小組審評。對同品種首個產品，FDA需要向咨詢委員會咨詢，其成員全部由外部專家組成。小組審評環節，FDA充當協調人，負責向咨詢委員會提供申請資料、解答委員提問、要求申請人提供補充資料等[9]。小組審評結束后，咨詢委員會向FDA提交最終的咨詢報告，闡述對產品的咨詢意見。小組審評環節形成的全部溝通記錄均將存檔。

4溝通交流渠道

4.1早期正式合作會議。FDA現代化法案（FDAModernizationAct，FDAMA）規定申請人可于提交PMA申請前通過早期正式合作會議（EarlyCollaborationMeetings）與FDA進行溝通[10-11]。申請人應于產品研發早期即提出早期正式合作會議申請，以便于申請人盡早了解FDA相關法規要求，并結合法規要求，將會議結果充分應用于產品研發過程中。早期正式合作會議適用于全路徑的PMA申請。它是一種非常正式的溝通方式，會議記錄作為溝通結果載體，于會后30天內送至申請人，并對申請人和FDA產生約束力。FDA審評人員應在產品審評工作中遵循早期正式合作會議溝通結果，不得隨意更改。鑒于早期正式合作會議結果的約束性，申請人和FDA在會議正式召開前常開展多次溝通，其目的是使審評人員充分了解擬申報產品的各項性能、明確會議討論事項和申請人希望獲得的幫助等。早期合作會議包含決策會議（DeterminationMeeting）和協議會議（AgreementMeeting）兩種形式。決策會議和協議會議的具體情況見表1。4.2申請前溝通。提交申請前的咨詢方式除早期正式合作會議外，申請前溝通（Pre-Submissions）流程亦適用[12]。該溝通方式適用于申請人就某個特定問題希望獲得FDA反饋的情況。通過申請前溝通，申請人可直接與具體審評部門聯系，且溝通方式靈活，可通過紙質、面對面會議或電話會議等。申請前溝通是申請人的自愿行為，無強制性，FDA也不要求申請人在后續申請中就前期溝通結果進行說明。4.3100天會議。進入審評階段后，申請人如希望與FDA審評人員開展正式溝通，可提交100天會議（Day-100Meetings）申請[13]。100天會議主要用于與FDA溝通補充資料內容，亦可就附條件批準項目討論上市前和上市后研究要求。FDA要求申請人應在收到初審通過通知后的70天內提出100天會議申請，并在申請中明確希望的會議形式，例如面對面會議、視頻會議或電話會議等，余下的30天用于FDA籌備會議。100天會議后，FDA仍將通過電話、電子郵件、傳真等方式與申請人進行溝通，并可根據審評需要要求申請人繼續補充資料，直至結束審評，所有溝通記錄都將作為審評資料的一部分予以歸檔。

5對我國監管部門的建議

通過上述PMA制度的介紹，筆者認為FDA建立的事前溝通機制、模塊化PMA申請路徑和繳費前置的申報流程對我國監管機構均有較大借鑒意義。5.1加強事前溝通。FDA開展的早期正式合作會議、申請前溝通方式和100天會議均是較為正式的溝通方式，除此之外，FDA鼓勵審評人員與申請人通過電話、郵件等方式隨時開展互動。FDA與申請人的溝通特點：①FDA除正式的溝通方式外，亦鼓勵申請人與FDA進行非正式溝通；②正式溝通多以會議方式，以保障溝通的充分性；③明確規定早期正式合作會議的討論結果對后期審評工作有約束力。我國國家醫療器械技術審評中心亦對外開展了形式多樣的溝通方式，包括針對項目申報的受理前咨詢，針對補充提交資料的現場咨詢和網上咨詢，以及針對咨詢頻率較高的共性問題解答等[14]，但因我國醫療器械審評人員短缺，現無法以會議方式開展溝通，且咨詢時間有限，無法對咨詢事項開展深入溝通。另外，我國溝通咨詢后的記錄形成機制不夠完善，無法將溝通咨詢內容有效地轉化為文字記錄，作為申報資料的一部分供審評人員參考。因此，希望監管機構進一步擴大審評隊伍，加大與申請人的溝通力度，拓寬溝通范圍，加深溝通深度，并建立有效的記錄形成機制，將溝通與審評進行有效銜接，切實讓溝通結果應用于技術審評。5.2提供多元化的申請方式。FDA的模塊化PMA申請針對研發周期長、原理復雜的產品，允許申請人結束一部分研發即向FDA申報該部分研究資料。其優勢有兩點：一方面申請人能夠及時獲得FDA的審評反饋，及時調整產品研發；另一方面，使FDA審評人員有充足的時間完成各部分資料的審評，緩解審評壓力。此種研發和審評交叉進行的申請方式，極大縮短了審評時限。目前，我國醫療器械申報方式較為單一，僅支持傳統的申請模式，即申請人提交全部申報資料后再由審評機構在規定時限內完成審評。傳統申請模式遇到復雜產品申報時，往往加劇審評壓力，存在審評超時的風險。筆者建議我國審評機構借鑒美國模塊化PMA申請模式，提供靈活多樣的申請方式。5.3繳費環節前置，減少重復提交。FDA僅對已繳費項目開展初審，即先繳費再審查。每個已繳費項目分配唯一編號，方便識別各個申報項目。而我國審評流程與FDA有所不同，監管機構收到申請后，首先對資料完整性進行審查，通過審查的項目才需繳費，未通過審查項目無需繳費，即先審查再繳費。同樣的，已繳費項目也將獲得唯一編號。對于審查一次性通過的申報項目而言，繳費前置或后置的審評流程并無明顯區別，但當申請人提交項目未通過審查時，其再次提交事項如果未能關聯前次申報，將極大地影響審查工作效率。目前尚無技術手段區分再次提交項目與全新申報項目，故只能依賴申請人主動提供唯一編號進行關聯。繳費前置，如FDA審評流程，申請人出于避免重復繳費的考慮，主動提供唯一編號，將前后申報事項關聯；但繳費后置時，如我國審評流程，因無經濟手段約束，存在申請人將修正后申報事項作為全新項目申報或同一項目重復申報等現象。鑒于此，建議我國監管機構前置繳費環節，僅對已繳費項目開展立卷審查工作，利用申請人控制成本的考慮，提高關聯主動性和審查效率。近年，我國醫療器械監管機構進行了一系列改革，如引入立卷審查程序[15]、開展電子申報[16]、建立臨床與生物統計部等等，亦獲得了良好的效果。但面對醫療器械行業迅猛發展的形式，希望我國監管機構能夠進一步優化申請和審評流程，提高審評效率。

作者:塔娜 李耀華 單位:國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心