中藥微丸制備分析論文

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1中藥微丸研究的方向

目前，中藥微丸研究的方向主要有以下幾個方面：

1.1中藥微丸原料的研究

制備中藥微丸的原料多數是中藥材的浸提物。由于中藥浸提物粉體大都性質不良，存在黏性大、易吸濕結塊、流動性差等問題，而微丸原料的性質又關系到中藥微丸的成型和質量，因此，對中藥微丸原料性質的研究非常重要。陳志杰等［1］對傳統中藥加工粉末和中藥噴霧干燥粉末微丸成型進行了比較研究。研究結果表明，中藥材粉末制備微丸的成型性能良好，在分別以水、蜂蜜、蔗糖、PVP水或醇溶液等多種黏度差異較大黏合劑下，均能成型良好；而中藥提取液的噴霧干燥粉末吸濕性較大，可塑性差，成型難度比中藥材粉末大，僅以PVP乙醇溶液為黏合劑時才可避免微丸成型工藝中易吸濕、或黏附于鍋壁、或易成團的難題。王魯敏等［2］通過對葛根、柴胡等中藥浸膏混合粉體為原料用擠出滾圓法制備中藥微丸的研究，指出以中藥浸膏粉體為原料用擠出滾圓法制備微丸的技術關鍵是降低浸膏軟材的黏度。目前，對中藥微丸原料的研究僅限于通過制備成品的好壞和收率等來間接認識原料的性質，而對原料的性質如黏性、可塑性、流動性、吸濕性等的直接研究以及這些性質與中藥微丸的成型性之間的定性或定量關系未見報道，可作為進一步深入研究的方向。

1.2提高中藥微丸載藥量的研究

由于中藥浸膏粉體的不良性質，采用一般工藝制備微丸時常需加入大量輔料來幫助微丸成型，因此通常中藥微丸載藥率偏低。在中藥微丸處方篩選時，輔料和藥物有一個合理配比的問題，輔料的運用不能因降低浸膏的黏性而無限加大比例，需要兼顧微丸中有效藥物含量的要求。目前，提高中藥微丸載藥量的方法有選用性能好的輔料、改進制備方法、精制中藥浸提物以減少投膏量等。王魯敏等［3］以中藥石蓮花與燕子掌的納米浸膏粉體為模型藥物，研究了擠出滾圓制粒法制備高含藥量、高產率納米中藥微丸的工藝方法，通過采用適當的輔料（MCC和殼聚糖）和控制擠出機的擠出力（選擇雙螺桿擠出機、控制擠出孔板厚度）和滾圓機的滾圓速度（不同的滾圓階段采用變滾圓速度的方法），首次成功地制備了高載藥量的中藥純浸膏微丸，可使微丸中中藥浸膏的含量由通常的20％提高到50%。李青坡等［4］以中藥復方葛根芩連湯為模型藥物，對采用擠出－滾圓法制備高載藥量微丸進行了研究，通過控制水分比例、擠出速度、滾圓轉速和滾圓時間4個關鍵參數，可得到粒徑分布窄、圓整度好、密度大、表面光滑的70%載藥量的葛根芩連微丸，指出制備高載藥量的中藥復方微丸的要素之一是要解決復方提取物量大的問題，解決辦法是在兼顧藥效的前提下，對復方進行精制以減少復方提取物量。

1.3已有中藥制劑品種改制微丸劑型的研究

1.3.1提高藥物制劑的穩定性劉旭海等［5］將已上市的二類新藥博洛克膠囊（蚓激酶腸溶膠囊）改制成微丸劑。改劑的原因在于已有品種博洛克膠囊內的藥粉吸濕性強，存放時易導致膠囊變脆而破損，并使內容物黏到其他完好膠囊的表面，從而影響成品的外觀，造成藥粉的大量浪費和增加藥品的污染機會，延長生產周期。將其改制成腸溶微丸胃溶膠囊以后，膠囊內容物從粉末態改變成微丸，減少了藥物的表面積和吸濕性，制劑的質量穩定性增加。微丸灌裝不存在藥粉浪費問題，不需要挑揀和拋光，減少了生產工序，降低了生產成本。

1.3.2提高藥物的生物利用度程嵐等［6］基于微丸劑比表面積大、溶出速度快、釋藥均勻穩定、可靠等優點，將愈風寧心片改制成愈風寧心微丸。兩者的溶出度比較實驗結果是，Td由改劑前的61min減為改劑后的4.8min，T50由45min減為4.3min，表明愈風寧心微丸較愈風寧心片溶出快。何蘭茜等［7］將元胡止痛糖衣片改制成元胡止痛微丸膠囊劑后，改劑前片劑的Td和T50分別為微丸膠囊的5.64倍和4.22倍，表明元胡止痛微丸膠囊比元胡止痛片溶出快，具有顯效快的特點。

1.3.3提高藥物的安全性，減少服藥次數

方芳等［8］針對臨床上廣泛用于治療冠心病心絞痛和脈管炎等的毛冬青普通制劑存在服藥次數多，有明顯“峰谷”現象，不良反應較多的缺點，將毛冬青普通制劑改制成毛冬青的緩釋微丸膠囊，以提高藥物療效、減少不良反應和服藥次數，使傳統中藥制劑現代化。將毛冬青總皂苷提取物與淀粉、糊精等輔料混合均勻，以黏合劑制濕顆粒后，包衣鍋中滾圓，烘干，收取24～18目的微丸，再用乙基纖維素為包衣材料，PEG1000為致孔劑，用滾轉包衣法將含藥微丸包覆緩釋衣膜后，裝入1號胃溶性硬膠囊，制成毛冬青緩釋微丸膠囊，經體外釋放度試驗，得出其體外12h的釋藥曲線方程為Q＝18.415t1/2＋29.649（r=0.9874），符合Higuchi方程，表明毛冬青緩釋微丸膠囊具有較好的緩釋性能。

陳大為等［9］以乙基纖維素、硬脂酸鎂等疏水性物質為骨架材料，以擠出滾圓法制備了燈盞花素緩釋骨架微丸，以減少燈盞花素普通制劑的用藥次數。經體外釋放度實驗，其體外12h的釋藥曲線方程為Q＝33.09t1/2－0.67（r=0.9891），符合Higuchi方程，表明燈盞花素緩釋骨架微丸具有較好的緩釋性能。

1.3.4減少服用劑量

何蘭茜等［7］將元胡止痛糖衣片改為元胡止痛微丸膠囊劑后，減少了服用量。每粒元胡止痛微丸膠囊(內裝微丸0.5g/粒)含原生藥約1.03g，而元胡止痛糖衣片每片含原生藥約0.67g，即每粒膠囊所含原生藥量相當于1.5片糖衣片所含原生藥量，服用量上，元胡止痛微丸膠囊服3粒～4粒/次，而片劑服用量為4～6片/次。元胡止痛微丸膠囊前處理工藝和片劑一致，其服用量減少在于改劑后成型的輔料用量比片劑的輔料用量少，提示微丸劑的載藥量高于片劑。

1.3.5增加臨床適用的新劑型

王征等［10］針對臨床用于治療各種血栓疾病的重組水蛭素在劑型上僅有注射劑，不能滿足臨床用藥多樣化要求的不足，將重組水蛭素研制成腸溶包衣微丸，使患者用藥方便，可自行給藥。

1.4中藥復方微丸的制備

研究中醫臨床用藥主要是中藥復方的應用，講究中藥的配伍使用，發揮的是多種中藥的綜合效能。而中藥復方微丸比中藥單體有效成分微丸的制備研究更復雜，主要由于中藥復方成分復雜，成分間性質各不相同，導致性質差異較大的成分從同一制劑中釋放的行為存在差異，從而可能影響中藥復方的整體療效。目前，對中藥復方微丸的研究除了進行單純的微丸制備成型工藝方面研究以外，也有人開始研究探討中藥微丸制劑如何制備才能發揮復方中藥君臣佐使的用藥特點，使之更符合中醫藥的基本理論。戚秋鵬等［11］對中藥復方制劑萬氏牛黃清心丸改制成萬氏牛黃清心微丸進行了研究。采用在不同pH條件下溶解的丙烯酸樹脂EudragitL30D-55和EudragitL100/S100的混合物為包衣材料，制備梯度釋放的緩釋微丸，再裝膠囊，制備pH依賴型緩釋膠囊。再選擇復方中的難溶于水的鹽酸小檗堿和易溶于水的黃芩苷為指標成分，采用模擬人體胃腸道pH變化的溶出介質進行復方微丸的體外釋放度實驗。結果表明，pH依賴型萬氏牛黃清心微丸，可使復方中理化性質差異較大的化學成分在體內不同部位隨著“膜溶”而基本達到同步釋放，符合中醫藥的基本理論，對于中醫藥復方緩、控釋制劑的研究具有啟示意義。

2中藥微丸的類型

按照中藥微丸原料的特性可分為以下幾類：

2.1中藥有效成分的微丸制劑是以中藥材中提取分離得到的單體成分為原料，加適宜賦形劑而制成的微丸劑。目前，多見以單種有效成分為原料的中藥微丸，而混合單體的中藥微丸未見報道。宋磊等［12］以中藥苦參中的有效成分苦參堿為原料，采用溶液上藥法，以空白丸芯為載體，將苦參堿以溶液形式，采用流化床底噴裝置包裹至空白丸芯表面，干燥后，在含藥微丸外包以乙基纖維素水分散體(Surelease)，制備了苦參堿緩釋包衣微丸。張俐偉［13］以特種紅蚯蚓中提取的蚓激酶為原料，采用沸騰制粒裝置頂噴制藥丸，底噴懸浮包衣技術將其制成蚓激酶腸溶微丸。經體外釋放度試驗考察，該品在《中國藥典》規定的酸性介質中幾乎不釋放，而在仿人工腸液中則釋放80%以上，達到了腸溶目的，保證了蛋白質類藥物藥效的發揮。

2.2中藥有效部位的微丸制劑是以處方中藥材經提取分離得到的有效部位為原料，加適宜賦形劑而制成的微丸劑。這類微丸劑的原料有的是某一類有效部位，如人參總皂苷、毛冬青總皂苷；有的是多類有效部位組成的復方，如葛根芩連微丸的原料［4］、萬氏牛黃清心微丸的原料［11］。陳修毅等［14］制備了人參總皂苷磷脂復合物包衣微丸，以人參總皂苷與磷脂的復合率為指標，采用正交實驗優化了人參總皂苷磷脂復合物的制備工藝。根據微丸質量的綜合評價方法，以正交實驗優化了微丸素丸的制備工藝。采用微型流化床包衣設備，將微丸包上HPMC薄膜衣，并測定了溶出度。結果人參總皂苷與磷脂的復合率可達100%，微丸的綜合質量評價指標達到優秀，包衣微丸的溶出度比較理想，表明采用適當的制備方法和包衣工藝，可制得人參總皂苷磷脂復合物及其包衣微丸。

2.3中藥浸膏的微丸制劑是以處方中藥材經提取制得的浸膏為原料，加適宜賦形劑而制成的微丸劑。陳紅霞等［15］以當歸補血復方提取浸膏粉末為原料，采用擠出－滾圓法制備了當歸補血微丸，并對所制微丸的粉體學性質和溶散時限進行考察。結果表明，所制微丸圓整度、流動性好，溶散時限合格。

3中藥微丸的常用輔料

3.1賦形劑由于制備中藥微丸的原料常為不良性質的中藥提取物，因此，通常需加入適當的賦形劑改變之，如降低中藥浸膏的黏度而幫助成型。

目前，國內制備中藥微丸最常用和最主要的賦形劑是微晶纖維素（MCC），國內無論用擠出滾圓制丸、離心造粒制丸還是流化床噴霧制丸，多將MCC作為中藥微丸制備的主要輔料。MCC是一種成球促進劑，它能控制水在濕料中的分布和運動，能將水保留在球粒內部空隙處，使物料較易變形。MCC對不同性質和用量的藥物均有良好的促進成球作用，所制微丸均有較好的圓整度［16］，并具有較高的強度和硬度，不會出現塌崩現象［17］，故是中藥微丸中較理想的輔料，也有少數研究者［8，18］選用糊精或淀粉為主要賦形劑。中藥微丸除以MCC為主要賦形劑外，還常加入乳糖、殼聚糖或微粉硅膠等輔助MCC調節中藥浸膏的黏性和吸濕性。若制備緩釋骨架微丸，則常加入乙基纖維素（EC）、硬脂酸（SA）等疏水性物質為骨架材料。

中藥微丸由于其大部分原料是黏性較大的中藥浸膏，故制備時常用的潤濕劑為水或一定濃度的乙醇溶液，即能使之黏結成顆粒，且乙醇溶液的使用可降低中藥浸膏的黏性；一些黏性小或成球性差的中藥浸膏原料，則常用羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水或乙醇溶液為黏合劑，常用濃度為3%。

3.2衣膜材料中藥微丸丸心制備好以后，為提高制劑的穩定性或按規定要求釋放藥物，常在其外包裹特定的衣膜。所包衣膜主要有：胃溶性薄膜衣、腸溶性薄膜衣和緩釋薄膜衣。胃溶性薄膜衣材料常用HPMC；腸溶性薄膜衣材料常用丙烯酸樹脂類，如EudragitL30D-55，EudragitL100，EudragitS100等；緩釋薄膜衣材料常用乙基纖維素。衣膜處方中的增塑劑常用PEG類、檸檬酸三乙酯、精餾椰子油、油酸等，有的還在包衣處方中加入滑石粉或微粉硅膠作抗黏劑。

4中藥微丸制備工藝的研究

4.1中藥微丸的制備方法中藥制劑中很早就有微丸制劑，早期的制備工藝主要是手工泛丸，存在工作強度大、效率低等缺點。隨著科學技術的發展，制劑設備、工藝及輔料得到迅猛發展，目前國內制備中藥微丸的方法主要有泛制法、擠出滾圓法和流化床法。

4.1.1泛制法

4.1.1.1傳統泛丸法傳統泛丸法主要依賴荸薺式糖衣鍋。此法設備簡單，投資成本低，但對操作者的經驗要求高，并且其干燥能力低，間斷噴霧，特別是水相噴霧生產效率極低，工藝重復性極差［19］。何蘭茜等［7］采用傳統包衣鍋制丸法制備元胡止痛微丸。先取過30目篩的空白糊精丸芯于包衣鍋中滾轉，不斷噴入復方提取藥液潤濕，并少量多次加入白芷細粉，滾至圓形小丸，干燥，篩取過20目篩的小丸，即得。

4.1.1.2離心造粒法離心造粒法是近年來中藥微丸制備研究的熱點之一，是利用改進的包衣設備進行微丸生產的一種方法。經過改進的包衣設備制備微丸具有干燥速度快，操作時間短，密閉操作、無粉塵飛揚、交叉污染小，連續噴霧、可采用程控操作，所制微丸真球度高等優點［19］。該法制備微丸時多以大小在600～400μm的空白丸核或含藥母丸為底物，將底物輸入到旋轉的轉子上使成底物的粒子流，再將藥物與輔料的混合物及黏合劑分別噴入其中，增大，滾圓，制得微丸。宋洪濤［20］、戚秋鵬等［21］分別對離心造粒法制備麝香保心微丸和萬氏牛黃清心微丸的工藝進行了研究，研究結果表明影響離心造粒法制備微丸的工藝因素主要有：主機轉盤轉速、噴漿泵轉速、噴氣流量和供粉機轉速。主機轉盤轉速直接影響粉末和黏合劑的混合均勻程度，其轉速小時（100r/min），大部分粉末依附于底盤而達不到均勻潤濕，大的聚集塊與粉末并存，微丸收率低；噴漿泵轉速影響黏合劑加入速度，噴漿泵速度增加，顆粒粒徑迅速增加，噴漿泵速度過小，顆粒粒徑偏小，噴漿泵速度過快，大顆粒顯著增加，顆粒表面粗糙不均勻；噴氣流量影響黏合劑的霧化效果，噴氣流量偏小時，黏合劑霧化效果不好，顆粒粒徑差異較大，當霧化條件改善后，顆粒粒徑趨于一致，但噴氣流量過大時，會引起大部分藥物粉末濺起而不能依附于底盤而達不到均勻潤濕，微丸收率低；供粉機轉速關系供粉的速度，直接影響微丸的收率。而滾圓時間對微丸的粒度分布、休止角、松密度無明顯影響。

4.1.2擠出－滾圓法擠出－滾圓法是近年來中藥微丸制備研究的另一熱點，是目前國際上較為廣泛應用的制丸方法之一，具有制粒效率高、顆粒分布帶窄、圓整度高、顆粒表面光滑、生產效率高、勞動強度小、能適合工業生產需要等優點［7］。擠出－滾圓法制備微丸是將藥物和輔料細粉混合均勻后，加入黏和劑制軟材，置于擠出機中，制得細條狀軟材，再倒入滾圓機中，在高速旋轉的齒板上切斷，滾圓，成圓球，干燥，整丸，即得。李青坡等［4］用擠出滾圓法制備葛根芩連微丸，采用單因素考察法，對影響成球的4個關鍵參數水分比例、擠出速度、滾圓速度和滾圓時間逐一進行篩選優化，結果制得載藥量達70%、圓整度好、粒徑分布窄、收率在90%以上的葛根芩連微丸。任謙［22］對擠出－滾圓法制備羚翹解毒微丸的工藝進行了研究，采用單因素考察法研究了影響微丸制備的處方因素（MCC用量、潤濕劑水的用量）和工藝參數（篩板孔徑、擠出速度、滾圓速度和滾圓時間），結果潤濕劑用量、滾圓速度和滾圓時間是影響該品制備的關鍵因素，而篩板孔徑和擠出速度對微丸粉體學性質無顯著影響。根據目前文獻研究表明，采用該方法制備中藥微丸的關鍵是控制軟材適宜的黏度，主要是通過控制潤濕劑或黏合劑的用量以及控制賦形劑的用量。在軟材黏度控制適當的前提下，再通過控制關鍵工藝參數可制備理想的中藥微丸。

4.1.3流化床法流化床法制備中藥微丸是集制粒、干燥、包衣一步完成的制備方法，目前有兩種方式。一種是將藥物與輔料置于流化床中，鼓入氣流，使之混勻，再噴入黏合劑，粉末間不斷發生凝結形成顆粒直至需要的粒度大小停止噴霧，即可制得微丸，所得微丸可直接在流化床內干燥并包衣。另一種方式是以空白丸芯為載體母核，將其置于流化床中，鼓入氣流，使成懸浮流化狀態，將藥物以溶液或混懸液的形式和黏合劑混合后噴入，包裹在空白丸芯表面，干燥，即得。后一種方式文獻報道較多。張俐偉［13］以粒度直徑0.7～0.9mm的市售空白丸芯為載體置于流化床造粒機中，將HPMC溶液與蚓激酶溶液混合后以頂噴方式噴入，制備蚓激酶腸溶包衣微丸的含藥素丸。宋磊等［12］采用市售空白丸芯為載體，將苦參堿以溶液形式，采用流化床底噴裝置包裹在空白丸芯表面制備苦參堿微丸。流化床法制備中藥微丸需要控制的工藝參數有：流化風量、進風溫度、出風溫度、物料溫度、霧化壓力、噴嘴直徑、噴霧速度。

以上常用中藥微丸的制備方法除傳統泛丸法外，均是借鑒化學藥微丸的制備方法，在化學藥微丸制備方法中還有液相中制備微丸、振動噴嘴裝置法制備微丸（滴制法）、熔融法制備微丸等，這些方法未見運用到中藥微丸的制備中，還有待于探索其使用的必要性和可行性。

4.2中藥微丸制備工藝研究中的評價指標中藥微丸制備工藝研究中常用的評價指標有：圓整度、粒度分布、載藥量、收率，如需進一步制成其他劑型，還需考察：堆密度、休止角、脆碎度和崩解度或體外釋放度等。其中圓整度是評價微丸的重要特征之一，它反映微丸成球性的好壞，直接影響微丸的釋藥特性與質量。反映微丸的圓整度主要有兩種方法，一種是測定微丸的平面臨界角來間接反映微丸圓整度情況，平面臨界角越小，則微丸的圓整度越好［4］；另一種是直接在光學顯微鏡下測定微丸的最大徑和最小徑，以最大徑和最小徑的比值來評價小丸的圓整度。二者比值越小，圓整度越好［22］。粒度分布和載藥量反映微丸的均勻性好壞，載藥量與微丸的服用劑量有密切關系；休止角反映微丸的流動性；脆碎度反映微丸剝落趨勢。以上中藥微丸的評價指標能夠全面反映微丸劑型本身的質量，但對于中藥復方微丸含藥量的評價，依然存在如何評價才能代表中藥復方特點的問題。

5結語和展望

中藥微丸劑型適用范圍廣泛，不僅適用于植物和礦物類中藥，還適用于有效成分性質特殊的動物類中藥；制劑原料形式上既可以是中藥的提純物，即有效成分或有效組分，又可以是中藥材或中藥復方經提取的浸膏，也可以是中藥材粉末。中藥微丸的改良性能靈活，可以進一步制成膠囊劑、片劑，也可以在微丸外包裹特定的衣膜材料如腸溶衣膜、緩釋衣膜等得到特殊性能的微丸。中藥微丸制備工藝在繼承傳統的基礎上，借鑒國外微丸生產的先進工藝大膽創新，制備方法多樣，其評價指標也亦趨向客觀和標準化。中藥微丸自身具有許多優勢。因此，它是一個研究開發中藥新藥的良好劑型，對于提高中藥療效、促進新藥開發和推動中藥的現代化具有不可低估的作用，具有良好的科研和應用前景。

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【摘要】目的反映近五年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和制備工藝等方面的研究概況。方法查閱、綜述及分析近五年來中藥微丸在處方篩選、制備工藝以及體外釋藥行為等方面的研究文獻。結果中藥微丸是一種輔料易得、制備工藝靈活、制劑改良方便的劑型。結論中藥微丸作為一種良好的劑型，具有廣泛的實用和開發價值。

【關鍵詞】中藥微丸載藥量劑型制備工藝