頭孢菌素類品種研發分析論文

導語：頭孢菌素類品種研發分析論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【關鍵詞】頭孢菌素類抗生素；,,母核；,,結構修飾；,,研發思路

摘要：本文闡明了頭孢菌素類抗生素其母核來源為7ACA，7ADCA，GCLE；并對其C2，C3，C7結構修飾方法進行了綜述。針對我國走仿創結合的產品研發思路提出了建議。

關鍵詞：頭孢菌素類抗生素；母核；結構修飾；研發思路

Studyonthedevelopmentandcurrentproductionstatusofthecephalosporins

1世界范圍內已開發頭孢菌素類品種分析

1.1頭孢菌素類已開發品種所指范圍

R1：H、Na或與COOH形成酯的相關的化合物；

R2：H、OCH3、CH2R5；

R3：為改變本類化合物所引入的側鏈；

R4：H、OCH3；

A：巰基雜環、氮雜環、含稠環及其他

圖1頭孢菌素類的基本結構（略）

基本構效關系：R1：注射用藥改造為口服用藥。頭孢呋辛頭孢呋辛酯，頭孢替安頭孢替安酯。R2：擴大抗菌譜，增強抗菌活性，改變藥物通透性，影響藥動學性質，克服其不穩定性。R3：擴大抗菌譜，增強抗菌活性，對酶穩定。R4：增強對酶的穩定性。

1.2臨床應用已開發品種的分類自1964年，美國E.Lilly開發成功頭孢噻吩以來，四十年間，世界范圍內已上市品種多達50余種，他們分屬于第一代～第四代。第一代頭孢噻吩(注射)、頭孢噻啶(注射)、頭孢來星(口服)、頭孢氨芐(口服)、頭孢唑林(注射)、頭孢拉定(口服、注射)、頭孢匹林(注射)、頭孢乙腈(注射)、頭孢羥氨芐(口服)、頭孢替唑(注射)、pivcefalexinausocef(口服)、頭孢西酮(注射)、頭孢沙定(口服)、頭孢硫脒(注射)；口服6種，注射9種。第二代頭孢孟多(注射)、頭孢呋辛(注射)、頭孢呋辛酯(口服)、頭孢西丁(注射)、頭孢克洛(口服)、頭孢曲嗪(口服)、頭孢美唑(注射)、頭孢替安(注射)、頭孢替安酯(口服)、頭孢磺啶(注射)、頭孢替坦(注射)、頭孢雷特(注射)、頭孢尼西(注射)、頭孢普羅(口服)；口服5種，注射9種。第三代頭孢噻肟(注射)、頭孢哌酮(注射)、頭孢曲松(注射)、頭孢甲肟(注射)、頭孢唑肟(注射)、頭孢他定(注射)、頭孢匹胺(注射)、頭孢拉宗(注射)、頭孢咪唑(注射)、頭孢克肟(口服)、頭孢米諾(注射)、頭孢特侖酯(口服)、頭孢泊肟酯(口服)、頭孢地嗪(注射)、頭孢地尼(口服)、頭孢唑南(注射)、頭孢他美酯(口服)、頭孢卡品酯(口服)、頭孢妥侖酯(口服)、頭孢布烯(口服)；口服8種，注射12種。第四代頭孢吡肟(注射)、頭孢匹羅(注射)、頭孢噻利(注射)、頭孢唑南(注射)、頭孢克定(注射)；全為注射。此外，非典型頭孢菌素類品種有氟氧頭孢、拉氧頭孢、氨曲南和卡蘆莫南，均屬第三代注射品種。

1.3國外開發品種給我們的啟示通過上述品種介紹，可以得到以下認識：(1)第一代頭孢菌素類以7ACA、7ADCA為母核，C7位改造多以α氨基苯乙酸為主；C3位有少數改造，即吡啶及衍生物或巰基噻二唑及巰基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H為主，少數成鈉鹽，個別成酯。未形成系統的改造思路，品種為窄譜，不耐酶。第二代頭孢菌素品種在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同時還引入甲氧基。仍未形成系統的改造思路，品種抗菌譜增寬，耐酶性有所提高。在第一、二代基礎上，第三代頭孢菌素品種C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙酰基，且在乙酸的α位上進行多種嘗試，以(Z)2(2氨基4噻唑基)2(甲氧亞胺)乙酰基最成功，進而衍生到相關化合物，如圖2表示，而C3位的改造僅起互補的作用。因而品種發展到廣譜、高效耐酶的水平。進入20世紀90年代后，第四代頭孢菌素發展快，已上市三、四個品種均為C7引入氨噻肟側鏈后，對C3位直接引入含氮雜環或含氮稠環，如N甲基吡咯烷酮、2，3環戊烯吡啶等，由于C3位引入含正電荷的季胺基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，因此顯示出比第三代頭孢菌素更強的活性。由此啟示藥物工作者，是否在C7、C3的改造上運用由第三代、第四代結構改造的成功之處，以研發更有效的新品種。

圖2第三代頭孢菌素側鏈變化（略）

2國內頭孢菌素類品種研究開發現狀

2.1國內研究開發以仿制為主我國自20世紀70年代起開始研發頭孢菌素類品種，目前仍以品種的仿制研發為主，在仿制研發中，至多只是一些工藝上的改進和創新，對產品的精細研究仍然較少。

2.2國內創新研究天發成功品種頭孢硫脒在仿制過程中，上海醫藥工業研究院研制成功頭孢硫脒。據發表的臨床引用文章顯示，分別用頭孢唑林(一代)、頭孢呋辛(二代)、頭孢噻肟(三代)作對照，頭孢硫脒的臨床療效分別優于頭孢唑林［1］、頭孢呋辛［2］，與頭孢噻肟［3］相近。

3頭孢菌素類品種的主要母核

3.1由青霉素擴環得到7ADCA7ADCA所制備的頭孢菌素類品種有C3位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨芐、頭孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生產6APA、7ADCA，2002年一季度國內生產7ADCA即達210噸以上。

3.2由頭孢菌素C裂解制備7ACA以7ACA為母核所制備的頭孢菌素類品種占絕大多數，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。近幾年國內的7ACA已得到長足發展，已能滿足大量出口，2005年一季度即生產620噸(醫藥經濟報，2005629)。但頭孢菌素C裂解后的產物，應綜合利用，其中的去乙酰7ACA是某些頭孢菌素類品種的重要中間體，如制備頭孢呋辛中C3位即要去乙酰基。

3.3由青霉素G鉀鹽制備GCLE(或GCLH)目前頭孢菌素類品種的制備除運用7ADCA、7ACA母核合成目標物以外，還有一重要母核即GCLE，它是某些C3修飾品種必不可少的原料，用GCLE(或GCLH)可制備頭孢菌素類品種見圖5。

圖3青霉素擴環裂解得到7ADCA（略）

圖4頭孢菌素C裂解制備7ACA（略）

圖5GCLE(或GCLH)制備不同頭孢菌素及重要中間體（略）

4頭孢菌素類品種化學合成主要方法的解剖

4.1C7位氨基改造化學合成

現有文獻及實際生產時所用的方法有：(1)酰氯法(包括改進的酰氯法)：

其中：氯化劑有PCl5、SOCl2、POCl3等。(2)混合酸酐法：

其中：成酐劑有特戊酰氯、氯甲酸異丙酯等。(3)活性酯法：

本方法用Ph3P/促進劑DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。

本活性酯制備用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三種方法中，以活性酯法為最好，此法可以避免另外二種方法的不利因素。

4.27α改造為甲氧基的化學合成(1)由7ACA為起始物制備7α甲氧基7ACA(圖6)。(2)由GCLE制備AMTZE前述制備7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE為起始原料制備AMCE，進而制備AMTZE，如圖7所示。AMCE為頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢拉宗的重要中間體，占目前上市的5個甲氧頭孢中的4個。

圖67α甲氧基頭孢母核合成路線圖解（略）

圖7AMTZE合成路線圖解（略）

4.3C3位改造的化學合成(1)由GCLE轉碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造為C3CH2I接不同的側鏈，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，質量好，但GCLE有效部位少(圖8)。(2)堿性溶液加熱法本方法針對少數早期品種，如頭孢磺啶，用硫氰酸鉀和異煙酰胺在水溶液中加熱40～80℃而制得(圖9)。本方法收率高，色澤深，不易純化。(3)三氟化硼/乙腈或濃硫酸法制備C3CH2SR(圖10)。此外，如頭孢曲松、頭孢唑南和頭孢曲嗪等均選用此方法之一進行C3的改造。(4)硅基化保護碘化法近年來，隨著硅試劑在頭孢菌素品種中的應用，利用其三甲基硅基保護7ACA的伯胺和羧羥基，而后進行C3位碘代再接相應的硫基雜環、含氮雜環、含氮稠環均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，還需退去C7位和C2位的保護基步驟(圖11)。

4.4C2位酯化反應頭孢菌素類品種在C2COOH形成酯后，適用于口服。酯化反應通用的是鹵代物法，且均在對其C7和C3改造成功后進行。鹵代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的鹵代物(圖12)。

5頭孢菌素類品種生產現狀及改進建議

5.1頭孢菌素類品種在國內仍是抗感染藥物的主力軍據2004年全國醫院用藥商情(IMS)統計數據，2004年國內銷售的頭孢菌素類品種多達36種，銷售額達160億元以上，上億元的品種有21個，其中十億元以上的有五個，而實際未統計在內的銷售額遠不止于此。

圖8（略）

圖9（略）

圖10（略）

圖11（略）

圖12（略）

5.2國內生產現狀與國外主要國家的比較中國藥典2005年版共收載15個品種，其中只有頭孢硫脒為我國自主研發，進入藥典的品種明顯少于美、日等國。因此有必要加強仿制品種的研究，特別是第二代品種(表1)。

表1（略）

5.3國內醫藥企業應加大工藝研究一方面應加大第三代、第四代品種的工藝研究，另一個方面應加強現有品種工藝的進一步完善，以適應急劇增長的市場需求。

5.4產品的溶解加強對現有品種和在研品種的微粉化研究，建議引進氣流粉碎機解決產品溶解性能。

5.57ACA的標準問題國內7ACA現生產廠家近十家，但產品質量參差不齊，應著手建立7ACA的統一標準，便于對頭孢菌素產品的收率和質量的控制。

6對國內頭孢品種研究的建議

(1)開發窄譜品種在治療復雜性混合感染中廣譜抗生素發揮發揮了重大作用，但在一般情況下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶(第二代)對銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。(2)大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業化生產。(3)應加強以7ACA為原料的口服頭孢品種的仿制研發。國內口服頭孢菌素發展極快，在2004年銷售千萬元以上的十余個品種中，口服品種占很大比例。(4)創新品種的研究走“metoo”路線。國內在氨基糖苷類方面已開發出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。(5)對一些新劑型進行研發，如β內酰胺類抗生素是時間依賴型抗生素，因此開發一些緩釋產品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。(6)對甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應加大力度，加快步伐對“頭霉素C”的生物發酵進行研究，但目前更多的還是從7ACA、GCLE出發用化學方法合成7α甲氧基母核。在完成現有品種的仿研的同時從中尋找“metoo”類新品種。

參考文獻

［1］古碧霞.頭孢硫脒治療支氣管炎的療效觀察［J］.中國抗生素雜志，2005，30(2)：117

［2］鄧燕.頭孢硫脒與頭孢呋辛治療兒童急性下呼吸道感染85例隨機對照觀察［J］.中國抗生素雜志，2004，29(1)：57

［3］吳榮深，鐘勇.頭孢硫脒在160例急診外科感染中的應用［J］.中國抗生素雜志，2004，29(3)：179

［4］GrantB,WilliamR.7azidocephalosporincompoundsandtheirpreparation［P］.DE:231882919731031

［5］KunioA,KiyoakiK,KenN,etal.Anewsyntheticrouteto7αmethoxycephalosporin［J］.TetrahedronLett,1982,23,(29):2977

［6］HideoN,HiroakiY,BunjiS,etal.Anewsemisynthetic7αmethoxycephalosporin,CS1170:β［［(cyanomethyl)thio］acetamido］7αmethoxy3［［(1methyl1Htetrazol5yl)thio］methyl］3cephem4carboxlicacid［J］.JAntibiot,1976,29:554

［7］RatcliffeRonaldW,ChristensenBG.TotalsynthesisofβlactamantibioticsⅢ.(±)cefoxitin［J］.TetrahedronLett,1973,46:4653

［8］TakeoK,TetsuoH.Anovelsyntheticrouteto7αmethoxycephalosporins［J］.ChemPharmBull,1979,27:2718