動脈成形后血管重構論文

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摘要：血管成形術經腔經皮冠狀動脈血管重構冠狀動脈疾病

自有報道經皮冠狀動脈內成形術(PTCA)以來，對冠心病的治療產生了極大的影響，顯著降低了冠心病事件的發生率和死亡率，使該類患者院內救治成功率從67%增至88%。由于積極地使用解痙藥、抗凝藥、溶栓和新的機械裝置，使PTCA的急性并發癥發生率顯著下降，從而使術后再狹窄新問題變得顯著起來，由于所依據的再狹窄的判定標準不同，目前統計的再狹窄率約30%～50%[1，嚴重阻礙了PTCA術的進一步發展。

1再狹窄的病理學過程

pTCA術后即刻由于內皮下成分暴露，迅速出現血小板沉積、聚集，數小時內在損傷局部表面形成微小血栓[2。在此后的數天內中性粒細胞、單核/巨噬細胞及T細胞滲入損傷區域導致炎癥反應，術中的機械刺激可使動脈中層靜止平滑肌細胞的癌基因被激活，循環血中及損傷局部的血小板、炎性細胞產生的血管活性物質及生長因子使中層靜止平滑肌細胞發生由收縮表型向合成表型的轉換，向內膜遷移、增殖并分泌基質形成過度增殖的新生內膜，此時局部組織中的金屬蛋白酶亦被激活而加速了平滑肌細胞的遷移[3。4周后，新生內膜中的平滑肌細胞的增殖逐漸停止，凋亡頻率增高，新生內膜中以基質為主而細胞成分減少并可出現鈣化[4，這一過程被認為是再狹窄的主要病理過程。近年來的探究結果，使一些學者開始重新熟悉和評價再狹窄的病理學機制。假如損傷后肌性內膜過度增生是再狹窄的主要因素，和原發粥樣硬化病變相比，再狹窄部位應可見大而柔軟的斑塊，但血管內超聲常顯示相反的表現，再狹窄病變斑塊通常是較小的非順應性組織成分（鈣化和纖維化）增加[5。Waller等[6對再狹窄尸檢標本的探究發現，盡管許多標本存在內膜增生，但40%的標本為致密纖維化斑塊而無內膜增生。有學者用增殖細胞核抗原（PCNA）對人冠脈旋切標本作免疫組化標記，結果顯示冠脈原發病變及再狹窄病變中PCNA陽性率無顯著差異，甚至在支架損傷后的再狹窄標本中亦無PCNA。Wilensky等[7在探究血管損傷程度和再狹窄的關系時發現，損傷程度和內膜增生程度呈正相關，但不同程度損傷組間后期內彈力層（IEL）內面積或外彈力層（EEL）內面積并無顯著差異。因此，目前許多學者認為再狹窄的過程是一個血管損傷反應的新生內膜增生和血管重構的過程。一些人血管內超聲探究表明摘要：PTCA術后動脈后期內徑30%和新生內膜增生相關，而70%則和血管重構有關。

2動脈成形術后的血管重構

2.1血管重構的定義

血管重構主要指血管內徑的慢性改變或動脈壁結構改變。由于再狹窄受管徑的改變影響最大，因此，動脈成形術后的血管重構主要是指幾何性重構，或者稱之為適應性重構。包括代償性擴張及慢性縮窄，對于再狹窄代償性擴張是有益的，而慢性縮窄則是不利的[8。

2.2血管重構的證據

currier等[9對高膽固醇兔模型血管成形術后即刻及4周后的相同節段標本做定量組織學分析發現有再狹窄發生，其IEL內面積在血管成形術后即刻至4周增加20%，這種代償性擴張能容納新生內膜面積的60%而限制管腔狹窄。將術后4周的動物分為再狹窄及非再狹窄組，結果發現兩組新生內膜面積無顯著差異，兩組間管腔面積的差異是由于非再狹窄組IEL內面積顯著增大。在再狹窄及非再狹窄血管，IEL內面積和內膜面積高度相關，再狹窄動脈IEL內面積和內膜面積之比＜1，因此隨著內膜面積增加，IEL內面積的增加減少，即再狹窄動脈對內膜增生缺乏足夠的代償性擴張。而非再狹窄動脈這種之比＞1，IEL內面積隨內膜面積增加而增加，從而維持了管腔面積?？梢娧苤貥嬁上拗苾饶ぴ錾鷮笃诠軓降挠绊?。換言之，該模型中再狹窄是由于血管重構的差異而非內膜增生的差異。Post[10探究表明，正常兔股動脈初次球囊損傷后，內膜增生僅和造影顯示的血管內徑喪失的23%有關。正?；蚋吣懝檀嫉腨ucatan小豬經球囊去內膜誘生髂動脈病變，再次球囊成形術后發現內膜增生僅分別占后期管腔內徑喪失的11%及49%，而主要由于慢性縮窄造成后期管腔內徑喪失。其他在豬、猴血管成形術后再狹窄模型的探究中所獲得的結果和上述結果相似。

3血管重構對管徑的影響

血管重構對管腔內徑的影響極大，這是由于血管直徑或面積較小的變化可導致管腔內徑較大的變化。Currier等[9假定血管為一圓形內腔，以公式的方式表明無代償性擴張的動脈半徑(rNc)和代償性擴張的動脈半徑(rc)的關系。假如血管無代償性擴張，其管腔面積為лr2Nc,斑塊面積為內面積減去管腔面積(лr2Nc-лr2Nc)，假如從動物實驗推斷該結果，從動脈成形術后即刻再狹窄，預計IEL內面積增加20%，半徑增加10%，因此，在代償性擴張動脈斑塊面積將為л(1.1rIEL)2-лr2c；假如代償性擴張動脈和無代償性擴張動脈發生等量的內膜增生，則лr2IEL-лr2Nc=л(1.1rIEL)2-лr2Nc，代償性擴張動脈管腔半徑為r=/лr2Nc+0.21r2IEL。假如該方程用于參照內徑為3mm的人冠狀動脈，該參照節段無內膜斑塊，則管腔面積和IEL內面積相等，rIEL=1.5mm；假如病變部位有75%狹窄，而隨訪的無代償性擴張動脈參照節段無改變，rNc=0.375mm。據前面方程的結果，有同樣程度損傷并有代償性擴張的動脈半徑為rc=0.78mm，因此，病變外IEL內半徑代償性增大10%，最終管徑增加108%，同樣的計算亦可用于表示血管縮窄對最終管徑的影響。這種血管重構的巨大影響僅在顯著狹窄的動脈才明顯。

4動脈成形術后的血管重構機制

血管重構在再狹窄發生過程中的功能越來越受到探究者的重視，目前的探究認為一些因素參和了血管重構的發生。

4.1力學機制

許多學者認為血流對血管壁的剪切力和張力是血管重構，尤其是代償性擴張的關鍵因素。剪切力和血流速度、血液粘度呈正比，和管腔半徑的立方成反比[11。動脈成形術后的急性彈性回縮和內膜增生使管腔狹窄，導致該節段的血流加速，功能于血管壁的剪切力增加，血管發生擴張直至剪切力降至正常。假如血流速度的增加不足以產生使血管壁發生足夠的代償性擴張的剪切力，則血管內徑將減小，出現再狹窄。而剪切力增加可導致ATP及P物質釋放，刺激EDRF釋放；亦可導致前列環素及內皮源性超極化因子釋放[12;還可抑制內皮素-1的釋放[13。血管舒張物質釋放增加及縮血管物質釋放減少，導致了血管擴張。

4.2細胞外基質和血管重構

雖然目前提及血管重構主要是強調血管在幾何意義上的重構，但是并不能忽視動脈壁結構成分的改變，即細胞外基質的重構。一些學者認為，血管損傷后，初期發生非特異性炎癥反應，膠原酶、基質金屬蛋白酶(MMPs)活性增加，導致原有的基質發生特異性降解，細胞外纖維連接蛋白沉積，被激活細胞侵入病變區，Ⅰ型膠原及Ⅲ型膠原沉積增加，最后出現典型的膠原纖維交互聯結，在這種原有基質降解和新的基質成分沉積增加的過程中發生血管重構。和膠原降解有關的MMPs中以MMP-1及MMP-2最為重要。探究發現膠原含量和MMP-2含量呈負相關，表明膠原含量減少并非由于膠原產生減少而是由于降解增加。Coats等[14探究表明，在動脈粥樣硬化兔模型血管形成術后，和非再狹窄組比較，再狹窄組損傷節段膠原含量明顯減少且排列異常，認為非再狹窄組血管膠原含量增加和維持管腔面積有關。

4.3外膜和血管重構

外膜在再狹窄發病機制中的功能一直被忽視。近年來，一些探究結果使人們對外膜在再狹窄發病過程中的功能變得逐漸重視起來，而且認為外膜的功能主要和血管重構有關。Currier等[9用帶金屬鏈的過大球囊損傷豬冠狀動脈造成外膜損傷，單核炎性細胞浸潤，新生外膜形成，外膜纖維化，新生外膜不僅限制了血管的代償性擴張，而且可造成損傷節段的攣縮。Wilcox等[15在探究血管內β射線對豬血管成形術后病變功能及Staab等[16在豬冠狀動脈熱球囊損傷和銅支架損傷模型的探究中亦觀察到類似的結果，表明外膜在再狹窄和血管重構中的重要功能。新生外膜對管腔內徑的影響發生在血管成形術3周后，說明其主要是后期管徑喪失。新生外膜增殖及纖維化的程度和損傷部位的炎性反應的程度及持續時間呈正相關。

4.4血管重構的細胞及分子機制

目前的一些探究強調了基質降解、重排和細胞死亡的重要性，認為除了基質合成和細胞增殖外，在血管重構時，一些基質的降解和細胞死亡可能起著更為重要的功能。動脈成形術4周后，細胞凋亡頻率增高，加重損傷局部的炎性反應、基質重構和外膜纖維化，加之損傷局部的細胞成分減少可使損傷部位的組織發生皺縮[15。最近的探究表明，干擾素誘導蛋白-10和osteopontin在血管重構中發揮活躍的和獨特的功能[17,18。血流壓力和剪切力增加可使一些力敏感基因表達增加，導致內皮細胞及平滑肌細胞的增殖；血流壓力和剪切力增加、內皮素-1、PDGF-BB可使平滑肌細胞Ets-1轉錄因子表達增加，激活基質降解蛋白酶Ⅰ型，collagnase、stromegsin的表達使Ⅰ型膠原及彈性纖維降解增加[19；血流壓力和剪切力增加亦可上調P53、ras的表達，通過P53、ras途徑誘導平滑肌細胞的凋亡[20；組織重構中JNK和ERK依靠的信號通路參和了MMP-9（一種92kD的Ⅳ型膠原酶）活性調節[21，但是在動脈損傷后的血管重構中的功能還不清楚。

5干預血管重構的臨床策略

臨床上尋找對血管重構的干預策略應包括促進代償性擴張及抑制慢性縮窄兩個方面。從現有探究結果推測，改變基質的代謝及組成是一個可能促進代償性擴張的途徑。由于膠原含量是影響損傷部位后期管徑的一個重要因素，再狹窄節段動脈壁的膠原含量顯著減少，而在動脈成形術后MMPs活性增高，因此，有一些探究通過抑制MMPs的活性來促進代償性擴張。結果表明，MMP抑制劑可降低膠原的降解和血管平滑肌細胞的遷移，還可抑制膠原合成，總的功能是減少膠原的總量，糾正膠原成分的組成異常。

動物實驗發現，一些血管平滑肌細胞運動抑制劑亦可通過抑制血管平滑肌細胞的遷移，減少其合成膠原及其他基質蛋白，降低血管運動張力而影響血管重構。Colchcine是一種血管平滑肌細胞運動抑制劑，探究表明其確實可以促進損傷動脈的代償性擴張[22。肌動蛋白交聯阻斷劑Cytochalasin-B可抑制平滑肌細胞收縮，目前正在進行安慰劑對照的隨機臨床試驗。

雖然對血管重構的干預為再狹窄的防治開辟了新的領域，但目前仍認為再狹窄是新生內膜增生和血管重構共同功能的結果，重視血管重構在再狹窄形成過程中的功能，并不能否認新生內膜增生對再狹窄的影響。

參考消息

1gruntzigARetal.NEnglJMed,1987;316摘要:1127

2wilentzJRetal.Circulation,1987;75摘要:636

3zempoNetal.JVascSurg,1994;20摘要:209

4cowanDBetal.CurrOpinLipidol,1996;7摘要:94

5mintzGSetal.JAmCollCardiol,1993;22摘要:A118

6wallerBFetal.JAmCollCardiol,1991;17摘要:B58

7wilenskyRLetal.Circulation,1995;92摘要:2995

8faxonDPetal.ProgCardiovascDis,1997;40摘要:129

9currierJWetal.JAmCollCardiol,1995;25;516～520

10postMetal.Circulation,1994;89摘要:2816

11landzbergBRetal.ProgCardiovascDis,1997;39摘要:361

12cookeJPetal.AmJPhysiol,1990;259(28)摘要:H804

13dullROetal.JVascRes,1992;29摘要:410

14coatsWDetal.Circulation,1997;95摘要:1293

15wilcoxJNetal.IntJRadiatOncolBiolPhys,1996;36摘要:789

16staabMEetal.IntJCardiol,1997;58摘要:31

17wangXetal.JBiolChem,1996;271摘要:24286

18giachelliCMetal.AnnNYAcadSci,1995;760摘要:109

19naitoSetal.AmJPhysiol,1998;274摘要:C472

nArteryDis,1997;8摘要:623

21gumRetal.Oncogene,1997;14摘要:1481

22currierJWetal.JAmCollCardiol,1996;27摘要:A197