中藥注射劑過敏防控策略研究論文

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【摘要】中藥注射劑導致過敏反應是中藥常見的不良反應之一。本文綜述了發生過敏反應的中藥種類、過敏反應發生的原因、中藥注射劑過敏的防治對策。目的在于為在中藥注射劑的研發過程中減少其過敏因素提供新的思路和方法。

【關鍵詞】中藥注射劑；過敏反應；過敏原

隨著中藥新劑型研究的發展，中藥注射劑(traditionalChinesemedicineinjection，TCMI)的品種增多，為臨床治療各種疾病提供了更多的選擇。隨其臨床應用的日益廣泛，有關TCMI不良反應(ADR)及致死亡病例報道日益增多，過敏反應均為常見的不良反應之一。過敏反應即變態反應，是外源性抗原物質與體內抗體間所發生的一種非正常的免疫反應。中草藥中可以誘發過敏反應的物質很多，如蛋白質、多肽、多糖等大分子物質具有完全的抗原性；另一些分子較小的化合物可作為半抗原與體內蛋白質結合成全抗原，從而引起過敏反應，這些半抗原在中草藥中廣泛存在，如茶堿、丹參酮等。具有生化活性基因的化學成分都有可能成為半抗原。

一、導致過敏反應的中藥種類

目前涉及到過敏反應的中藥種類很多，大致分3類：單味中藥及制劑、中成藥及復方制劑、有效成分制劑。目前有文獻統計了從1994—2002年國內主要醫藥期刊報道的中藥注射劑中發生不良反應的共193篇，共355例。根據統計發生頻率較高的前5位藥品依次為：雙黃連粉針、清開靈注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液。另有文獻統計了僅河南省2004—2005年的中藥注射劑不良反應3414例，前五位為雙黃連注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液、復方丹參注射液、脈絡寧注射液。

二、過敏反應發生的原因

2.1藥材方面

2.1.1藥材來源藥材來源是造成中藥過敏反應發生的原因之一。由于藥材產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件的影響，其中所含成分可能有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。藥材質量的不穩定性，往往造成中藥注射劑批次間質量的差異，進而導致其過敏反應也不盡相同。

2.1.2藥品本身成分復雜有些藥品成分分子量較大，某些含動植物蛋白質、生物大分子物質，易作為半抗原-抗原引起過敏反應，如清開靈注射液所含的水牛角成分；而且，這些成分中有些還是重要的熱原物質。有些注射劑因可能引入異性蛋白質，而具有抗原性，容易產生過敏反應，如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動物藥材的注射劑。TCMI中普遍含有綠原酸成分，而綠原酸是一種廣泛分布于植物界的次代謝產物，有抗菌和抗病毒等活性，其在金銀花、忍冬藤、茵陳、魚腥草、梔子等清熱解毒類中藥中含量較高，通常將其作為有效成分的定性或定量指標。已有研究證明，綠原酸具有較強的致敏性，其與人類血清蛋白的結合物有高度致敏性。而雙黃連、茵梔等主要成分有綠原酸，清開靈同時含綠原酸和動物蛋白。上述藥物有較高的致死報道率，除使用性因素外，也可能與其綠原酸的含量有關。在非清熱解毒類注射劑中，雖然綠原酸可能不是活性成分，但在制備工藝中有可能未將其除去如：脈絡寧、刺五加中含有少量的綠原酸，使其成為過敏的原因之一。

2.2生產工藝中藥注射劑成分較為復雜，相同品種由于不同廠家制備工藝的差異，致使制劑中鞣質、蛋白質、樹脂等雜質含量不同，易引起局部疼痛、過敏、紅腫、硬結等過敏反應的發生。在生產過程中為了提高有效成分的溶解度、穩定性而加入助溶劑、穩定劑等添加劑，也是發生藥品過敏反應原因之一。藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質均能成為過敏原物質而致機體過敏。中藥及其制劑中的鞣質也是致敏的主要原因，所以中藥注射劑中要求除去鞣質。

2.3臨床應用方面

2.3.1微粒疊加導致微粒增加因素有：注射劑本身微粒較多或藥物未完全溶解及液體配制后放置時間過長；配制后由于溶劑pH值等影響，使某些藥物的成分析出；藥物間發生物理或化學變化生成了沉淀；配藥或輸液過程中的污染。據報道：有人對10種中藥注射液加入到常用輸液中、后進行微粒檢查，結果表明，不溶性微粒顯著增加，超過藥典規定的限度，分析其原因可能與pH變化影響，溶媒改變使有效成分或雜質析出有關。中藥注射液與輸液或其他中西藥注射液混合后發生配伍禁忌常呈現渾濁、沉淀、變色或產生氣泡等現象。主要原因也是因為混合后pH值發生改變。

2.3.2個體差異中藥注射劑不良反應以過敏反應居多。一般認為，藥品過敏多見于過敏體質者，在全部ADR中約占1/4。

三、中藥注射劑過敏的防治對策

3.1生產工藝改進明確中藥注射劑中的有效成分，并應用新技術對其有效成分進行提取、精制、分離，減少無效成分和雜質，以提高中藥注射劑的安全性。對于增溶劑等輔料的使用應慎重，并應進行相應的研究以減少由于該類物質的加入而引發過敏反應的風險。明確引發過敏反應的物質，將其在工藝生產過程中除去，并依成品質量標準對其作限量檢查，避免成品因此類物質引發過敏反應。

3.2動物實驗檢測中藥、天然藥物免疫毒性通常局部給藥發揮全身作用的藥物(如注射劑和透皮吸收劑等)需考察Ⅰ型過敏反應，如注射劑需進行全身主動過敏試驗和皮膚被動過敏試驗，透皮吸收劑需進行皮膚主動過敏試驗等。Ⅱ和Ⅲ型過敏反應可在進行長期毒性試驗中選擇相關指標進行觀察，如觀察動物的體征、一般表現及免疫系統損傷的評價指標等。經皮給藥制劑(包括經皮給藥發揮全身作用或局部作用的藥物)應進行Ⅳ型過敏反應試驗。

具體試驗方法的選擇應根據給藥途徑、過敏反應發生機制、影響因素和臨床意義等為基礎進行選擇，如皮膚主動過敏試驗、全身主動過敏試驗、皮膚被動過敏試驗、小鼠耳廓腫脹試驗(MEST)、嚙齒類局部淋巴結實驗(LLNA)、Buehler分析法、豚鼠最大值法(GPMT)等。

四川省醫學科學院實驗動物研究所藥品非臨床安全性研究室就是通過Beagle犬的過敏反應區別藥物的藥理作用和過敏反應。通過這個實驗可以證實很多中藥本身含有過敏物質，并發現是何種成分致敏，去掉了這個成分是否影響藥效。

3.3生物信息學的應用運用生物信息學在中藥過敏原研究中的查找可能存在的變應原。包括變應原的結構分析，蛋白質致敏性的評估，變應原之間交叉反應的預測，確定中藥中可能存在的過敏原。生物信息學是以計算機為主要工具，從核酸和蛋白質序列出發，分析序列中表達結構和功能的生物信息。它能夠對日益增長的變應原的序列和結構等相關信息進行收集、儲存、提取、加工、分析和研究，同時建立理論模型，指導實驗研究。公務員之家

四、結語

中藥注射劑不良反應引起了人們普遍的關注，提示在開發和使用此類制劑時要高度重視其安全性問題。通過研制現代化的提取工藝、高科技的控制手段來保證中藥注射劑的安全性，這同時為研究者及生產者帶來了新的機遇和挑戰。

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