藥用植物來源分析論文

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1藥用植物新藥研發的重要性

最近幾年，盡管已有一部分制藥企業將研究重心轉移到了組合化學、分子建模等新技術的應用研究等方面，但藥用植物仍然是作為新藥及其先導化合物的重要來源。目前，世界上銷量最好的藥物中有大約1/4是來源于天然產物，值得一提的是，其中有4個藥用植物來源的新藥剛剛進入美國市場：蒿乙醚（Arteether，商品名Artemotil），為合成的青蒿素衍生物（Artemisinin），最初分離自我國傳統草藥黃花篙Artemisiaannua，作為抗瘧疾藥物使用；雪花蓮胺堿（Galantamine，商品名Reminyl）來源于石蒜科雪花蓮屬的Galanthusworonowii，用于治療阿爾茨海默病，它對乙酰膽堿酯酶（AChE）具有抑制作用，并通過結合和調節煙堿乙酰膽堿受體而減緩神經細胞的衰退過程［3］；尼替西農（Nitisinone，商品名Orfadin），用于治療酪氨酸血癥（Tyrosinaemia），它是將天然除草劑硝磺酮（Mesotrione）進行結構修飾得到的，最初分離于桃金娘科的紅千層Callistemoncitrinus；噻托（Tiotropium，商品名Spiriva），是一種由顛茄Atropabelladonna中提取的異丙基阿托品衍生物（Ipratropium），它作為吸入性抗副交感神經支氣管擴張劑，用于治療慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）［4］。

隨著人類基因組測序計劃的完成，很多與疾病相關的重要靶位點被發現，高通量篩選分析技術能夠直接以這些靶位點為目標對化合物進行活性分析，利用該技術對那些已經分離出來的活性成分重新進行研究，又有很多新的發現，這方面的例子有：靛玉紅（Indirubin）對細胞周期蛋白依賴的激酶具有抑制作用［5］，葫蘆素（CucurbitacinI）可以專一性地抑制STAT3激活的腫瘤細胞JAK/STAT3信號途徑［6］，以及白樺脂酸（Betulinicacid）通過激活p38而抑制黑素瘤細胞的增殖［7］。

天然產物的生物活性與其普遍具有的結構特征（如手性中心、芳香環、雜環和不飽和性等）具有密切的關聯，該特點使得植物來源的新藥在作為藥物使用的同時，還可以作為先導物進行結構優化，這也對人工合成技術提出了挑戰，另外，利用組合化學技術建立天然產物結構數據庫，也能使可供利用的化合物結構成倍增加［8］。

2抗癌藥物研發

據估計，從1990年至今，癌癥的發生率和死亡率增加了約25％，當前全世界的癌癥病例已經超過1200萬，癌癥已成為僅次于心血管病的第二大死亡原因，其中最致命的4種癌癥分別為肺癌、胃癌、肝癌和直腸癌［9］。目前，有40％的抗癌藥物來源于天然產物，其中植物來源的藥物在治療癌癥方面發揮了重要的作用。臨床上使用的植物源抗癌藥可分為4類：長春花堿、鬼臼毒素（Epipodophyllo）、紫杉烷類（Taxanes）和喜樹堿（Camptothecins）。

分離于長春花Catharanthusroseus的長春堿（Vinblastine）和長春新堿（Vincristine）已經臨床使用了近40年，其作用機理是通過特異地結合微管蛋白并使之解聚而阻斷有絲分裂［10］；鬼臼毒素分離于盾葉鬼臼Podophyllumpeltatum，也可結合微管蛋白，在細胞循環的GII期通過可逆抑制DNA拓撲異構酶II使得DNA雙鏈斷裂，由于毒性太高，研究人員對其進行結構修飾獲得了目前臨床上使用的足葉乙苷（Etoposide）［11］；包括紫杉醇（Paclitaxel）及其衍生物在內的紫杉烷類化合物也可與微管蛋白結合，但是并不干擾其組裝或使之解聚，其中紫杉醇最初分離于短葉紫杉Taxusbrevifolia，早在20世紀90年代就已經獲得了美國FDA的批準［12］；喜樹堿分離于喜樹科植物喜樹Camptothecaacuminata，最初由于具有抑制骨髓細胞的嚴重副作用而被放棄，但在發現其具有抑制拓撲異構酶I的活性之后，又重新引起了研究人員的注意，它可以使DNA發生裂解并重新組裝［13］。在2002年，僅紫杉烷和喜樹堿兩種新藥就占據了全球將近1/3的抗癌藥物市場，總價值超過27.5億美金。

截至2003年，美國國立癌癥研究院（NCI）已經對5886種植物（分別代表2582個種，1358屬和288科）進行了樣品采集、分類整理和活性成分的初步研究，其中多數來源于物種遺傳多樣性較高的熱帶雨林地區，在該篩選過程中由于采用了中空纖維分析技術（Hollowfiberassay）而使得篩選效率顯著提高。經過多年努力，許多不同結構的生物活性成分被分離出來，如香豆素類化合物（Coumarins）、葫蘆素（Cucurbitacins）、黃酮類化合物、環烯醚單萜（Iridoids）、木脂素類（Lignans）、檸檬苦素類（Limonoids）、萘醌類（Naphthoquinones）和萜類化合物等。其中有許多正在進行進一步的研究，如白樺脂酸和Silvestrol，后者分離于印度尼西亞楝科植物高氏馬兜鈴Aristolochiafoveolata的果實，它對肺癌（Lu1,ED50＝1.2nM）、前列腺癌（LNCaP,ED50＝1.5nM）和乳腺癌（MCF-7,ED50＝1.5nM）細胞均具有抑制作用［14］。

3癌癥化療藥物的研發

針對癌癥發生和形成的不同階段有許多不同的治療策略，例如清除自由基、分解致癌物、抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、增強免疫力、調節基因表達和抑制新生血管的生成等。草藥和可食用植物等諸多植物來源的產品長期以來就為人們所廣泛使用，因此被開發用于癌癥化療用途在安全性上是很有保障的，其中有很多正在進行臨床試驗，包括姜黃色素（Curcumin，結腸癌I期臨床)、三羥基異黃酮（Genistein，乳腺癌I期)、大豆異黃酮(前列腺癌II期)、吲哚基-3-甲醇(乳腺癌I期)、芥子醇（Perillylalcohol，乳腺癌I期)、維他命A酸衍生物（Retinoicacid，I期)、苯乙基異硫氰酸鹽(肺癌I期)和白藜蘆醇（Resveratrol，I期）［15］。其它代表性的化合物還有異甘草苷元（IxocarpalactoneA）和異甘草素（Isoliquiritigenin），前者分離于可食用植物茄科的Physalisphiladelphica，其葉、莖部位的提取物可提高奎寧還原酶的活性，已知該酶與人體中化學致癌物的代謝有關，后者分離于原產秘魯的香二翹豆（Dipteryxodorata，又稱黑香豆，英文名Tonkabean）的種子［16］。此外，還有4個從構樹Broussonetiapapyrifera中分離獲得的黃酮類化合物，它們均為強效的芳香化酶抑制劑,可通過抑制絕經后婦女體內芳香化酶的活性而降低乳腺癌的復發率［17］。

在研究植物來源的癌癥化療藥物的過程中，又有許多與藥物化療作用有關的新靶點相繼發現，如抗突變、抗氧化、誘導HL-60細胞分化、雌激素受體拮抗作用和酶活性的抑制（如蛋白激酶C和鳥氨酸脫羧酶）等。與此同時，一些極具應用價值的試驗方法也逐漸建立起來，例如鼠乳房器官培養（Mousemammaryorganculture，MMOC）用于體外鑒定化合物對二羥甲基丁酸（DMBA）所致機能障礙的抑制作用。

4機遇與挑戰

盡管藥用植物來源的新藥研發已取得了顯著的成功，但在當前仍面臨諸多挑戰。在新藥研發的過程中，先導物的鑒定、優化、開發和臨床試驗都要消耗相當長的時間。據估計，藥物開發的周期平均為10年以上，總共需花去超過8億美金，其中大部分成本都消耗在篩選過程中大量淘汰的先導物上，平均5000個先導物中只有1個成功通過臨床試驗。提高進入開發期藥物的質量和數量，是新藥研發人員目前面臨的一大難題。由于藥用植物新藥研發與其它類型的藥物研發相比更加復雜和漫長，目前許多制藥公司都在降低其在天然產物研發方面投資的比重，并將資金轉移到了疾病的診斷和預防等其它方面［18］。

為了加速藥用植物新藥研發的進程，需要建立一整套標準化的有關植物采集、生物活性成分篩選和化合物分離純化的技術步驟。生物活性成分高通量篩選方法的設計是一項很有挑戰性的任務，在篩選方法確定之后，化合物或化合物庫即可用于生物活性的測定，通過開發天然產物化合物庫，用組合化學的手段將各種化合物的特征結合起來，可從一定程度上增加可供選擇的先導物的數量和命中率，但這也可能會遇到更多的問題［19］。同樣，化合物分離速度的提高也有賴于新的技術手段的應用，例如，以NMR、MS和高通量X-Ray衍射技術為基礎的一些新方法已經成功用于藥用植物先導物的開發。有理由相信，從藥用植物中發現有利用價值的天然產物在未來很長的一段時間內仍是新藥研發的一個基本手段。

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［9］JemalA,MurrayT,WardE,etal.Cancerstatistics,2005［J］.CA-ACancerJournalforClinicians,2005,55:10.

【摘要】植物來源的天然產物藥物在癌癥、艾滋病和瘧疾等疾病的治療中發揮了越來越重要的作用。對熱帶雨林中的植物進行廣泛的活性篩選，以及從可食用植物中提取起保健作用的活性成分是當前的研究熱點。目前，植物來源的新藥開發研究在材料的選擇、高通量活性篩選以及活性成分的分離制備等方面正面臨許多嚴峻的挑戰。

【關鍵詞】生藥學藥用植物天然產物抗癌化合物