藥學畢業論文：胃腸激素的研究概況

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自Bayliss和Startling于1902年發現第一個人類胃腸激素——促胰液素(secr

etin)以來，胃腸激素的研究大致經歷了以下四個時期：消化生理時期(1902～)、

化學時期(1960～)、免疫時期(1970～)和基因研究時期(1980～)。近年來，胃腸激

素的發展非常迅速，它不僅涉及生理、生化、細胞生物學、分子生物學、神經學科

、免疫學等許多學科，而且在臨床上日益顯示出其重要性。已發現胃腸激素不僅存

在于消化系統，而且還存在于中樞神經系統，如原來認為只存在于中樞神經系統中

的肽，也在胃腸道中發現。現在胃腸激素已用于許多疾病機制的研究，并用于診斷

和治療。本文就胃腸激素的研究及應用作一概述。

1胃泌素(gastrin,Gas)

Gas是研究最早、最多的胃腸激素。它主要由胃竇及小腸粘膜的G細胞分泌，另

外人胰島的D細胞也分泌。在中樞神經系統、延髓的迷走神經背核也含有Gas。按其

所含氨基酸殘基數目的多少，Gas可分為多種形式，主要有Gas-34、Gas-17二種，

二者同時存在于同一種細胞，也能同時釋放入血，并均有生物活性，Gas-17的生物

活性比Gas-34大。有人認為Gas分子大小不同的原因，可能是由于神經及內分泌細

胞的不同，或者雖然細胞相同，但它們在體內的位置不同。

Gas的作用有很多。對消化系統，除刺激胃酸分泌外，還有營養作用，但對它

的營養作用部位存在著分歧。實驗證明外源性Gas-17的營養作用僅局限在泌酸粘膜

［1］，而五肽Gas也能對消化系統其它部分如十二指腸、結腸和胰腺產生營養作用

［2］。Gas產生這種不同結果的原因可能是所用Gas的分子形式不同所致。

何雙梧等［3］對大腸癌組織、癌旁粘膜及正常粘膜中Gas含量進行測定，結果

癌組織及癌旁粘膜中Gas含量明顯高于正常大腸粘膜，提示大腸癌細胞具有自分泌

Gas促生長作用，Gas在癌組織周圍具更高的敏感性，從而導致癌腫的蔓延擴大，說

明Gas同樣促進腫瘤細胞的生長。這一結果提示Gas對某些癌癥診斷有意義。

幽門螺桿菌(Hp)可誘導高胃泌素血癥，但Hp誘導的高胃泌素血癥者中，患有十

二指腸潰瘍(DU)者才有酸分泌增多，而Hp(+)的健康志愿者酸分泌不增多。研究發

現DU患者和Hp(-)健康志愿者對Gas敏感性相似，但Hp(+)健康志愿者對Gas敏感性比

以上二者低，而且DU患者無論與Hp(+)還是Hp(-)健康志愿者相比都有高的酸分泌。

Hp(+)健康志愿者和DU患者對Hp誘導的高胃泌素血癥產生不同酸反應的主要原因，

是前者對Gas的敏感性低和后者酸泌容量的增高［4］。

Gas對中樞神經系統也有影響。閻長棟等［5］發現側腦室注射了Gas的小鼠跑

完迷宮時間及出現錯誤的次數高于對照組，而且隨著Gas濃度增加，小鼠跑完迷宮

時間延長。提示Gas可引起小鼠遺忘，可能它是作為一種神經遞質來調節記憶活動

的。

2生長抑素(somatostatin,SS)

SS是由Brazeau在1974年從羊的下丘腦提取物中發現的，經分離純化得到SS的

純品，并測定了其一級結構。起初發現它對生長激素(GH)的分泌有抑制作用，故命

名為生長抑素。SS有多種分子形式，主要有SS-14和SS-28。SS受體有五種亞型(ss

t1～sst5)，它們分布于七個跨膜區，屬于G-蛋白偶聯受體超家族［6］。SS通過與

這些特定的、高親和力的膜結合受體相結合而發揮作用［7］。

Martinez等［8］選用sst2缺陷型小鼠［C57/129sst2(-/-)］和野生型小鼠給

予促SS分泌的藥物來闡明sst2在酸分泌調節中的作用。結果顯示sst2(-/-)小鼠胃

內pH明顯低于野生型小鼠，但Gas水平無差異；SS抗體使野生型小鼠基礎酸分泌量

增加，對sst2(-/-)小鼠無影響；SS-14或sst2激動劑DC32-87對野生型小鼠抑制由

五肽Gas刺激的酸分泌，但不改變缺陷小鼠的基礎酸分泌。說明，在內原性SS通過

限制Gas的作用抑制胃酸分泌方面sst2是主要的受體亞型。

徐軍全等［9］測定了胃及十二指腸潰瘍患者胃竇粘膜中SS含量，結果潰瘍組

的胃竇粘膜中SS濃度明顯低于其余各組。可能是SS含量低，對刺激胃酸分泌的各種

激素的分泌抑制作用減弱，使胃酸分泌過多而導致潰瘍。

近年來注意到SS及其類似物對許多腫瘤有治療效果，其機理可能為(1)通過與

腫瘤本身的SS受體結合抑制其生長；(2)抑制一些具有促進腫瘤生長的細胞生長因

子而間接起作用。因此人們合成了具有生長抑素樣結構、性質穩定的八肽生長抑素

，用于治療高分泌狀態疾病，特別對類癌綜合征、血管活性腸肽瘤和肢端肥大癥有

特效。

3膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)

CCK最初由Ivy在1928年研究膽囊收縮功能時發現，它是促進膽囊收縮的主要激

素之一。CCK與GasC-末端的5個氨基酸順序相同，具有同源性。根據氨基酸數目的

多少，CCK可有CCK-12、CCK-33、CCK-39和CCK-58等幾種形式。免疫組化顯示合成

CCK的細胞主要分布于十二指腸和空腸上端的粘膜層，其中CCK-8的生物活性最強。

脂肪、蛋白質、氨基酸是CCK釋放的有效促進劑。Hildebrand等［10］對CCK的

釋放進行了研究，10個健康受試者，十二指腸灌注一種脂肪酶不可逆抑制劑(tetr

ehydrolipstatin，THL)，發現未用THL的對照組的脂肪酶分泌量，在攝食以后增加

3倍。THL抑制脂肪酶活性，降低血漿CCK水平。從而表明，THL抑制甘油三酯水解和

血漿CCK釋放。說明CCK的釋放需要由脂肪酸酶催化的脂肪水解，同時也有人指出，

只有特定碳鏈長度的脂肪酸才能調節CCK分泌和胃動力［11］。

CCK對胃酸分泌有雙向作用，具有兩個經典受體CCK-A和CCK-B，內源性SS通過

前者抑制胃酸分泌，Gas通過后者即Gas受體，刺激胃酸分泌。

CCK與嗎啡鎮痛作用耐受性的關系實驗［12］證明，CCK受體激動劑蛙皮素(Ca

erulein)或CCK-8能降低嗎啡耐受性的進展程度；CCK-A受體拮抗劑MK-329或者CCK

-B受體拮抗劑L-365，260同樣也能降低嗎啡鎮痛作用的耐受性。這說明CCK受體可

調節嗎啡耐受性。

CCK可用于診斷膽囊運動障礙綜合征和通過其激發實驗診斷隱匿性膽囊炎引起

的膽絞痛。CCK維持人體胃粘膜完整性，保護胃粘膜免受乙醇等刺激物造成的損傷

［13］。CCK對中樞神經系統產生的恐慌和焦慮有重要作用，初步發現CCK-B拮抗劑

L-365，260可治療恐懼癥。

4血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)

VIP是一種堿性腸肽，由28個氨基酸殘基組成，在胃腸道中含量最高，主要分

布于粘膜固有層和肌層神經纖維。在其氨基酸順序中有8處與促胰液素相同，它和

胰高血糖素(glucogan)、抑胃肽(GIP)同屬于促胰液素家族。

VIP能促進血管、支氣管和肺擴張；使胃底平滑肌松馳，抑制胃酸和胃蛋白酶

分泌；刺激水和碳酸氫鹽分泌，增加膽汁流動；使膽囊平滑肌松馳，抑制CCK的收

縮；促進胰島素、胰高血糖素、催乳素、生長激素的釋放。

陳潛等［14］采用3H-胸腺嘧啶摻入研究了VIP對一株人胰腺癌細胞生長的影響

。發現VIP在10-6mol/L和10-7mol/L對具有VIP受體的胰腺癌細胞有明顯的促生長

作用，且與濃度呈依賴關系。VIP能顯著促進此株人胰腺癌細胞內cAMP和多胺的產

生，表明VIP的促生長作用可能與細胞內cAMP和多胺生物合成增加有關。

5胃動素(motilin,MOT)

MOT是由22個氨基酸殘基組成的多肽，由于它刺激胃體運動而得名，它由M細胞

分泌，主要分布于十二指腸和上段空腸。黃裕新等［18］采用特異胃動素抗體對人

十三種體液進行系統分析，發現各體液中胃動素含量梯度從高到低依次為：十二指

腸液、血漿、胃液、唾液、胸水、腹水、血清、尿液、腦脊液、羊水、乳汁、精液

、膽汁。推測胃動素分泌細胞具有腔內分泌作用。

MOT主要生理作用是引發消化間期移行性運動綜合波(migaratingmotorcomp

lex,MMC)從而起腸道清道夫的作用。

紅霉素及其衍生物和胃動素受體有交叉反應，起著胃動素受體激動劑的作用，

它還能刺激內源性胃動素釋放。EM574是一種紅霉素衍生物，在狗的十二指腸預留

插管，通過灌注EM574，發現EM574能提高胃竇動力，加速胃內液體和固體的排空，

同時伴有飯后胰淀粉酶增加，但膽酸變化量不大［16］。研究證明［17］，紅霉素

對清醒狀態下大鼠，能顯著提高直腸、小腸的電活動效率。向榮成等［18］用紅霉

素及復方氨基酸對膽石病患者膽囊收縮的協同作用進行了研究，發現復方氨基酸加

紅霉素組膽囊最大排空率與單獨用藥組相比，有明顯提高，且作用時間延長。

6結語

胃腸激素的作用廣泛，臨床應用也在不斷擴大。該類物質化學本質為小分子肽

，而肽類在循環中半衰期較短，極易在腸中降解，因此限制了其應用。針對這些問

題，可對己知結構進行化學修飾或合成其類似物，以便制成口服有效、有較高生物

利用度、半衰期長和高度特異性的藥物。

參考文獻

1，RybergB,AxelsonJ,HakansonR,etal.Trophiceffectsofcontinuousin

fusionof［leu15］-gastrin-17intherat.Gastroentrology,1990,98(1)∶

33～38

2，JohnsonLR.Gastrointestinalhormonesandtheirfunctions.AmRevPhys

iol,1977,39∶135～158

3，何雙梧，李家琪，李義兵.大腸癌組織中胃泌素、生長抑素和多胺水平的測定.

中華醫學雜志，1996，76(2)∶151～152

4，GillenD,EL-omarEM,WirzAA,etal.Theacidresponsetogastrindist

inguishesduodenalulcerpatientsfromhelicobacterpylori-infectedhea

lthysubjects.Gastroentrology,1998,114∶50～58

5，閻長棟，柳紅，張亞強，等.側腦室注射胃泌素對小鼠記憶活動的影響.徐州醫

學院學報，1994，14(1)∶29～30

6，PatelYC.Molocularpharmcologyofsomatostatinreceptorsubtypes.JE

ndocrinolInvest,1997,20∶348～367

7，PatelYC,GreenwoodM,PanettaR,etal.Molecularbiologyofsomatosta

tinreceptorsubtypes.Metabolism,1996,45∶31～38

8，MartinezV,CuriAP,JorkianB.etal.Highbasalgastricacidsecretion

insomatostatinreceptorsubtypes2knockoutmice.Gastroentrology,1998

,114∶1125～1132

9，徐軍全，李秋萍，魏利惠，等.消化性潰瘍、胃癌患者胃竇粘膜中胃腸激素含量

變化及其意義.臨床消化雜志，1996，8(1)∶8～10

10，HildebrandP,PetrigC,BurckhardtB,etal.Hydroplysisofdietaryfa

tbypancreaticlipasestimulatescholecystokininrelease.Gastroentrolo

gy,1998,114∶123～129

11，MclaughlinJ,LucaMG,JonesMN,etal.Fattyacidchainlengthdeterm

inescholecystokininsecretionandeffectonhumangastrimotility.Gast

roentrology,1999,116∶46～53

12，ZarrindastMR,NikfarS,RezayatM.Cholecystokininreceptormechanism

andmorphinetoleranceinmice.Pharmacol&Toxicol,1999,84∶46～50

13，KonturekJW,HangoutsK,KonturekJ,etal.Physiologicalroleofchol

ecystokininingastroprotectioninhumans.AmJGastroentrol,1998,93∶23

85～2390

14，陳潛，鄭捷，盛宏淼，等.血管活性腸肽對人胰腺癌細胞生長的自分泌調節作

用及機制的研究.中華消化雜志，1994，14(3)∶128～131

15，黃裕新，許才紱，馮英明，等.胃動素在人體13種體液中含量分析研究.中華消

化雜志，1994，14(2)∶96～98

16，TankaT,MizumotoA,MochikiE,etal.EffectofEM574onpostprandial

pancreaticobilarysecretion,gastricmotoractivity,andemptyingincon

sciousdogs.DigestDiseasandSci,1999,44∶1100～1106

17，韓英，高革，周計平，等.紅霉素對清醒狀態下大鼠胃腸電活動的影響.中華消

化雜志，1998，18(6)∶380～381

18，向榮成，呂賓，陳芬，等.紅霉素和復方氨基酸對膽石癥患者膽囊收縮功能的

協同作用.中華消化雜志，1997，17(3)∶147～149