固體分散技術在中藥給藥系統中的研究和應用

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【摘要】本文以水飛薊素滴丸和五仁醇固體分散體的研究為例，對固體分散技術在中藥給藥系統中的研究方法、技術優勢及對中藥給藥系統發展的促進作用進行了綜合分析與評價。并根據文獻資料以及研究過程中的體會，分析概括了研究的難點及發展趨勢。隨著固體分散理論的進一步完善以及新型載體材料、新型制劑設備的不斷出現，固體分散技術必將在中藥給藥系統現代化進程中發揮重要作用。

【關鍵詞】中藥給藥系統；固體分散體；水飛薊素；五仁醇

固體分散體(soliddispersion，SD)是指固體或液體藥物以微粒、微晶或分子狀態高度分散于固態載體中所構成的分散體系［1］。固體分散技術應用于藥物研究的歷史可追溯至1933年，當時丹麥Ferrossam制藥公司首次應用氫化植物油為分散載體，以乙醇為溶劑制備了維生素AD滴丸［2］。固體分散技術的出現為改變藥物的溶出行為提供了一種很好的方法，已成為改進制劑、發展現代劑型的一個基本手段。該技術不僅為解決難溶性藥物的溶解性差和生物利用度低提供了解決途徑，而且有利于制備高效和速效的制劑；也可將水溶性藥物以水不溶性載體、腸溶性材料或脂質材料等為載體制成長效緩釋和控釋制劑［3～7］。

近20年來，固體分散技術在制藥領域中的應用不斷擴大，對我國傳統中藥的開發與進步也起到了重要的促進作用，目前已經成功用于中藥劑型改革，其中尤以中藥滴丸的研制和產業化成果顯著。本課題組通過對水飛薊素滴丸和五仁醇固體分散體等的系統研究，對固體分散技術應用于中藥給藥系統進行了研究。

1固體分散技術在中藥給藥系統中的應用

中藥有效成分多為難溶性，存在一定的溶出吸收障礙，為達到理想療效往往需要增加服用劑量。通過選擇適宜載體，使藥物以微晶等形式分散在載體中，促進有效成分溶出，對提高藥物的生物利用度、降低服用劑量具有重要意義。

1.1改善難溶性藥物的溶出水飛薊素（Silymarin）為傳統的保肝護肝藥，系從菊科植物水飛薊果實中提取得到的黃酮類化合物。目前臨床上使用的水飛薊素制劑主要有片劑、膠囊等固體制劑和注射劑等，均不同程度存在溶出差、生物利用度低的問題［8］。以水飛薊素為例，系統研究了固體分散體對中藥難溶性成分溶出行為的影響。

采用水溶性載體材料制備固體分散體是近年來研究較多的增加藥物水溶性的方法。在實驗中，選擇水溶性基質聚乙二醇類作為主要載體，以溶出度為指標，對滴丸的處方和制備工藝進行了優化。根據優化結果，簡單工藝過程如下：將處方量原料過100目篩，加入80℃熔融的以PEG6000為主的基質中；攪拌均勻，保溫滴制。

按上述方法制得的滴丸丸形均勻，溶出試驗表明，水飛薊素滴丸溶出快于其他市售產品（圖1）。將溶出數據按Weibull分布模型進行處理，得到水飛薊素滴丸、益肝靈片及利加隆膠囊的溶出度參數（表1），結果表明，以熔融法制得的水飛薊素滴丸的溶出速度和程度均高于市售劑型。圖1滴丸與對照制劑的溶出情況(n=3)表1不同劑型的溶出度參數

1.2提高藥物的生物利用度藥物的生物利用度與分散狀態密切相關。筆者以大鼠為實驗對象，研究了水飛薊素滴丸和益肝靈片大鼠體內藥物動力學行為。由血藥濃度-時間曲線可看出，水飛薊素滴丸的生物利用度為益肝靈片的2.074倍。同時，峰濃度和達峰時間也有一定提高，實現了速效、高效的目的（圖2）。

圖2水飛薊素滴丸和益肝靈片的藥時曲線1.3改善物料性質中藥提取物粘稠不易制成其他劑型，可采用適宜方法制成固體分散體，改善物料的性質，從而可順利制成其他劑型。五仁醇為五味子核仁的醇提取物，是臨床常用的肝膽疾病輔助治療藥物。由于五仁醇中含五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等木脂素類成分，均為脂溶性、極難溶性化合物，提取分離困難，臨床給藥體積大，生物利用度低［9］。筆者考察了不同分散介質和載體用量對固體分散體的影響，選擇了PVPK30為載體，以溶劑法和冷凍干燥法結合，制備五仁醇固體分散體，極大改善了五仁醇提取物的性質（圖3）。相對生物利用度計算結果也表明，大鼠灌胃五仁醇固體分散體后五味子乙素的生物利用度較普通膠囊約提高了1倍，提示五仁醇固體分散體不但改善性狀，同時引起劑量－效應關系的改變，為降低五仁醇用藥劑量提供了可能。

1.4增加藥物的穩定性中藥揮發性成分的逸失一直是中藥制劑過程中的難點。初步的研究結果表明，將揮發油制成脂溶性載體為主的固體分散體，可減少該類成分的揮發逸散，增加制劑的穩定性。

2中藥固體分散體研究方法與質量評價

藥物在固體分散體中的分散狀態是質量評價的重要項目。物相評價常用熱分析法、X-射線衍射法、紅外光譜測定法、顯微鏡法以及平衡相圖法等，常結合體外溶出度及體內生物利用度來評價。中藥固體分散體的評價與西藥固體分散體的評價方法基本相同。但由于中藥成分的復雜性，對其全面評價方法與指標尚需進一步研究。筆者選擇上述常用方法對制備的水飛薊素滴丸的物相系統進行了綜合評價。

2.1熱分析法熱分析法有差示熱分析法（DTA）和差示量熱掃描法（DSC）。固體分散體中如有藥物晶體存在，則有吸熱峰存在，藥物晶體存在越多，吸熱峰面積越大。本實驗用DSC法檢測了水飛薊素原料，聚乙二醇類載體，按照滴丸的比例混合的水飛薊素和聚乙二醇的物理混合物和水飛薊素固體分散體滴丸（圖4）。由圖可以看出，滴丸中的藥物擴散要比在玻璃態時快的多。至于這個現象的出現對藥物的釋放速度和釋放量有多大的影響還需要進一步的實驗研究。

2.2X-射線衍射法X-射線衍射技術可以用來了解固體分散體的分散性質。本實驗用X-射線衍射法檢測了水飛薊素原料，聚乙二醇，按照滴丸的比例混合的水飛薊素和聚乙二醇的物理混合物和水飛薊素固體分散體滴丸。結果表明，固體分散技術可以使藥物的結晶度大大降低，顯著改善藥物的分散狀態（表2）。表2實驗各樣品的出峰情況

2.3紅外光譜測定法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復合物形成或其他相互作用。本實驗用紅外光譜法檢測了水飛薊素原料，聚乙二醇，按照滴丸的比例混合的水飛薊素和聚乙二醇的物理混合物和水飛薊素固體分散體滴丸(圖5)。由圖5可以看出，固體分散體的峰強度較水飛薊素相同位置的峰強度小，表明在滴丸中水飛薊素的分散狀態較好。圖5聚乙二醇、物理混合物、水飛薊素滴丸和水飛薊素的紅外圖譜

3中藥固體分散體研究難點及發展趨勢

3.1完善理論基礎目前對中藥固體分散體的研究大多限于表面，載體與藥物的關系、制備方法、成形、溶出機制及物質狀態方面的理論研究不夠深入。在處方和制備工藝研究中多憑經驗，缺乏理論支持。由于中藥成分復雜，在借鑒化學藥物固體分散體理論的同時，應考慮中藥成分的特殊性，深入研究固體分散體成型理論穩定化方法，尋找可行的參數計算方法為中藥固體分散體的研究提供理論指導，如Greenhalgh等采用Hildebrard溶解參數法，通過考察藥物與載體的相容性，選擇適宜的載體，增加穩定性［10］。通過基礎理論的完善，減少工作中的盲目性和重復性，提高開發效率與產品質量。

3.2開發新型載體固體分散體的制備所用的載體量較大，藥物所占的百分比不高（小于1：1.5），因而應用于較大劑量的藥物尚有一定困難。中藥處方往往劑量較大，使得固體分散技術在中藥領域中的應用受到了很大的限制，亟待有載藥量大、能夠促進固體分散體的穩定性提高的新型載體的出現。界面活性劑與自我乳化劑可作為基質的新來源，也可加入一般基質中以改進其質量。諸多研究也對新型載體應用于固體分散體的制備和改進作了嘗試。如黃華等將表面活性劑吐溫-80應用于葛根素PVP3800固體分散體的制備［11］。翟光喜等以磷脂、PVP或PEG4000制成的槲皮素固體，提高了主藥的溶解度與穩定性［12］。隨著新的載體材料的不斷出現及固體分散技術的不斷發展，這一新型制劑技術必將會更加廣泛地應用于中藥制劑的開發和生產。

3.3新型生產設備的研究固體分散體的制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法（冷凍干燥法）等。目前這些方法的研究探索多為實驗室規模，與大規模生產尚有一定距離。要使實驗室產品能夠順利產業化，需要結合機械、車間設計等因素，加大產業化力度，切實為我國中藥產業的發展起到促進作用。目前中藥固體分散體中，滴丸制劑產業化較為成功，成果顯著。在全國已經有近百條生產線，生產工藝成熟，產品質量穩定。不足之處是存在丸重限制（<70mg），因而大處方中藥的應用尚有一定限制。大滴丸（>100mg）設備的開發研制，將擴大滴丸劑的適用范圍，促進中藥固體分散體的發展，使其更能遵循“君臣佐使”的平衡機制，全面兼顧疾患病因、病機的對癥，充分發揮中醫藥的特點。

3.4增加固體分散體的穩定性固體分散體在貯存中的老化現象也是限制其廣泛應用的一個主要因素。一般認為用熔融法制備的固體分散體中，一部分藥物以分子狀態分散形成固態溶液，過剩的藥物以何種形式存在很大程度上依賴于制備方法。藥物可能全部或部分形成過飽和溶液、無定形或微細晶形，過飽和溶液和無定形物慢慢老化，析出結晶。同樣，一些載體在固體分散體中呈現熱力學不穩定性，隨時間而變化。用溶劑法制備的固體分散體也存在老化現象。

人們對固體分散體的穩定化方法進行了廣泛深入研究，一般認為可通過降低藥物濃度、選用較低的溫度時溶解度也較大的載體以及嚴格防潮等方式來增加固體分散體的穩定性［13～15］。

3.5開發功能性固體分散體隨著新型載體和新型設備的開發，選用新型載體、混合載體，探索制備定向性、靶向性的緩釋和控釋固體分散制劑，將更大程度上促進中藥制劑的發展。

4結語

中藥制劑是中藥產品的最終表現形式，制備符合現代藥品“三小三效三方便”原則的現代中藥制劑，是現代中藥研究的主要內容之一。固體分散技術作為一種新型給藥系統的優越性顯而易見。通過固體分散技術，改善物料性質，增加難溶性中藥有效成分或有效部位的溶解度，提高中藥制劑的生物利用度，對促進中藥劑型進步和中藥資源的合理充分利用具有重要意義。研究固體分散體新的制備方法，解決固體分散體老化和穩定問題等將是今后固體分散體研究的新課題。隨著固體分散技術的發展和我國中藥現代化的巨大進步，固體分散技術將成為設計現代中藥劑型、改進藥物有效性、安全性和穩定性的重要有效手段。

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