固體藥物多晶型研究論文

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【摘要】目的強調固體藥物早期研究與開發階段進行多晶型研究的重要意義,并介紹藥物多晶型研究的幾種手段。方法查閱相關文獻并結合研究經驗,歸納總結了有關藥物晶型研究進展,討論了固體藥物晶型的鑒別研究方法、晶型藥物對生物利用度的影響、影響固體藥物晶型的因素及研究藥物多晶型的意義。結果與結論應根據新藥晶型的具體情況,選擇適當的研究方法,以確定合適的目標晶型。

【關鍵詞】固體藥物;多晶型;生物利用度

固體物質按其內部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型(包括假晶型)和無定形。晶型形成的基礎是物質微粒之間的相互作用,藥物微粒間的作用方式可以是金屬鍵、共價鍵、范德華力等,因此晶體可分為金屬晶體、共價鍵晶體、分子晶體等[1]。有機藥物晶體大多是分子晶體,可因結晶條件不同而得到不同的晶型,這種現象稱為多晶型。藥物的多晶型現象極為普遍,晶型不同,它們的物理性質如密度、熔點、硬度、外觀、溶解度和溶出速度等方面差異均有顯著性[2~3]。在一定溫度與壓力下,多晶型中只有一種是穩定型,溶解度最小,化學穩定性好,其他晶型為亞穩定型,它們最終可轉變為穩定型。一般講,亞穩定型的生物利用度高,為有效晶型,而穩定晶型藥物往往低效甚至無效。因此,藥物多晶型的研究已經成為新藥開發和審批、藥物的生產和質量控制以及新藥劑型確定前設計所不可缺少的重要組成部分。

1藥物多晶型的鑒別研究方法

對多晶型藥物,要確證其結構,除了要確定其分子中各原子的組成、數量及相互間的連接方式外,還要確定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的靈敏度及儀器分辨率的限制,不同晶型間的差異常常出現在分析范圍邊緣,因此同時采用多種方法進行研究。過去幾十年中,常用的晶型研究方法有:熱分析法、紅外分光光度法、熱載臺顯微鏡法、溶解度測定法及X-射線衍射法等,近年來又發展了一些新的技術如拉曼分光光度法、固態核磁共振法、近紅外分光光度法、熱氣壓測量法以及一些傳統方法的聯用。

1.1熱分析法熱分析法包括差熱分析法(DTA)、差示掃描量熱法(DSC)及熱重分析法(TGA)。同一藥物由于晶型不同,在加熱(或放熱)過程中,吸(或放)熱峰會出現差異,因此可以根據吸(或放)熱峰的不同來確定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC對樣品檢測,晶型Ⅰ~Ⅳ在80~127℃范圍內有不同的吸、放熱峰[4]。對葛根素[5]采用四種不同溶劑進行結晶,根據DSC和TGA圖顯示具有四種晶型,熔點分別為206、185、182、211℃。在頭孢呋辛酯[6]多晶型的差熱分析中,低熔點晶型α則在175℃處出現一個小的吸熱峰,而高熔點晶型β在205℃處出現一個尖銳的吸熱峰。采用熱分析法所需樣品量少,方法簡便靈敏,重現性好,是藥物多晶型研究中常見的一種方法[7]。

1.2紅外光譜(IR)法同一物質的不同晶型,由于分子內共價鍵的電環境不一樣,共價鍵強度也會有變化,紅外吸收光譜是共價鍵運動能級躍遷的結果,因此必然導致多晶型IR光譜的改變[8]。紅外光譜法較為簡便、快速,但同時圖譜的差異也可能來自其他方面的原因,如樣品純度不夠、同系物的錯標、晶體的大小、KBr壓片過程的晶型轉變等。比如在鹽酸丁螺環酮的多晶型研究中,為避免KBr壓片時壓力可能引起的晶型轉變,采用石蠟糊法[9],很好地測出了A、B兩種晶型在紅外光譜上的細微差別。當然多晶型也有晶型不同而IR相同的情況,如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR就一樣[10]。

1.3X-射線粉末衍射法因為有機藥物不容易得到足夠大小和高純度的單晶,因此多采用粉末衍射法[11,12],即采用單波長多角度對樣品粉末照射,儀器記錄衍射強度I/I0對2θ(θ為入射角)的變化曲線,不同晶型的晶胞參數如晶面距、晶面夾角等不同,所得到的衍射光譜也必然不一樣。近年來發展的小分子衍射區域檢測器為分析較小晶體或純度不夠的晶體提供了可能。許多樣品在使用熱分析法、顯微鏡檢查法或紅外光譜法無法分辨出差別的情況下,用X-射線衍射方法卻能得到滿意的結果[13,14]。

此外,也可以通過偏光顯微鏡或者電子掃描顯微鏡觀察固體藥物的微觀形態,以快捷地鑒別某些藥物的晶型[15],同時,核磁共振譜、紫外吸收光譜也可用做晶型的鑒別。總之,藥物的晶型確證工作,是一個綜合應用各種研究方法及測定結果的分析判斷過程,所有方法都有各自的優勢,同時也存在一定的局限性,只有通過對與晶型相關信息的全面分析,才能真正準確地確證樣品的晶型。

2藥物多晶型對生物利用度的影響

晶型對藥物藥效的影響是目前藥學界比較關心的問題,同一藥物在療效上的差異,其原因除了因生產工藝上的不同而產生的質量差異外,另一個可能因素就是藥物晶型的影響。

2.1同一藥物不同晶型的生物利用度差異有顯著性不同晶型的生物利用度差異主要是由溶解度和溶出速率不同引起。磺胺二甲嘧啶有5種晶型,將其中溶解速度有顯著差異的Ⅰ型及Ⅱ型制成混懸劑,給大鼠灌胃,實驗結果表明Ⅱ型比Ⅰ型有較大的吸收[16]。利福定用不同溶劑結晶可以得到四種晶型,其中利福定Ⅳ型為有效劑型,動物實驗表明,Ⅳ型產品血藥濃度高峰是Ⅱ型產品血藥濃度高峰的10倍[17]。

藥物多晶型對生物利用度的影響,最典型的例子莫過于無味氯霉素[18](氯霉素棕櫚酸酯)。無味氯霉素有A、B、C三種晶型及無定型,其中B晶型與無定型有效,而A、C兩種晶型無效。1975年以前,我國生產的無味氯霉素原料、片劑及膠囊劑,均為無效劑型,后來經過進一步研究,改進生產工藝,生產出有活性的B型,并在質量標準中增加了非活性晶型的含量限度,確保了藥物的療效。

2.2同一藥物不同晶型的生物利用度差異無顯著性具有多種晶型的藥物,其生物利用度也并非都存在明顯差異。對此研究較成熟的是H2-R阻斷劑-法莫替丁,將其飽和溶液緩慢冷卻或冰水浴速冷,可得到A、B兩種晶型,對兩種晶型在犬體內的藥動學和生物利用度進行研究,結果表明兩種晶型的體內過程一致,tmax和Cmax無差異。程卯生等[19]對兩種晶型在健康人體內的生物利用度進行了研究比較,結果A、B兩種晶型片劑口服生物利用度分別為46.82%和49.10%,經統計學處理,差異無顯著性(P>0.05)。這可能是因為法莫替丁是帶有胍基的堿性化合物,晶型的差異并不影響其在酸性胃液中的迅速溶出,其片劑的溶出度為15min平均累積溶出97.0%以上,一旦成為溶液狀態,就不存在兩種晶型之別,因此它們的生物利用度差異無顯著性是合理的。

3影響固體藥物晶型的因素

固體藥物大多是分子晶體,晶格能較小,在藥物制劑的生產過程中,很多因素會導致晶型的轉變。了解并掌握這些因素,有利于合理設計處方和制訂工藝方案,避免產生不希望的晶型,從而保證藥品質量及臨床療效。

3.1溶劑獲得多晶型樣品及晶型轉化的最主要方法是采用不同溶劑進行重結晶。布洛芬[20]的三種晶型可以分別通過乙醚、丙二醇、乙二醇為溶劑進行重結晶。除溶劑種類外,溶劑的濃度和結晶時間也是需要考查的因素。另外,在固體制劑的制備過程中,我國目前仍以濕法制粒為主,而水和含醇水溶液是常用的粘合劑,這樣極有可能使藥物分子形成水合物而常導致藥物的晶型發生改變。

3.2研磨研磨粉碎這種動力化學作用由于做功能使固態多晶型轉變為非晶型和亞穩定型,從而達到藥物粒子比表面積和溶出度增大的目的,是藥物制劑制備過程中極為重要的一步,晶體藥物受壓后有可能產生晶型轉變。如頭孢菌素、氯霉素棕櫚酸酯和消炎痛在研磨過程中均會發生晶型轉變。無水咖啡因[21]即使只研磨1min,也能通過X-射線衍射光譜分析觀察到其由穩定型轉變為亞穩定型。

研磨時溫度也影響晶型的轉變。吲哚美辛[22]穩定的γ型,在4℃條件下,粉碎4h,成為非晶型;而在30℃條件下,經6h粉碎轉變為亞穩態α型;亞穩態α型在4℃下,經2h粉碎轉變為非晶型;而在30℃時,雖經過10h也不變為非晶型。因此,藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成,而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩定型或亞穩型的生成。

3.3混懸混懸型液體制劑在貯存過程中常常發生晶型轉變現象,如甲基氫化潑尼松、巴比妥等混懸液。

3.4溫度溫度直接影響結晶速率和多晶型的種類。藥物制劑的制備過程中,通常需要進行干燥或加熱滅菌等工藝處理,當達到某一特定的溫度時,可能發生晶型的轉變,如扎來普隆(zaleplon)、甲氧氯普胺、巰基嘌呤等。此外,熔融物冷卻時,也可發生晶型轉變。例如無味氯霉素的生產工藝中,無效晶型A經過熔融(87℃~89℃)和快速冷卻,可轉變為有效的B型。

3.5濕度對于極易吸濕的晶型,微量的水分即可能使藥物得到或失去結晶水而發生轉晶現象。如咖啡因Ⅰ型和Ⅱ型樣品吸潮后會緩慢轉變成水合物晶型[23]。

3.6壓力片劑壓片過程中,壓力可能引起晶型的轉變[24]。

另外,升華、加入附加劑、痕量金屬或酸、堿、非溶劑的存在,也會引起晶型的轉變。

4研究藥物多晶型的意義

由于藥物的多晶型現象,導致藥物在溶解度、熔點、密度、穩定性、生物利用度等出現差異,因此,各國藥典開始對一些藥物的多晶型進行質量控制。如卡馬西平,中、美、英三國藥典都通過IR標準圖譜對其晶型做了限定。目前,國內對多晶型的問題越來越重視,但是在具體研究方面以及藥審部門技術審評要求方面尚無明確的尺度。

對于一個新藥化合物的晶體學研究,是在藥物設計初期研究的一項重要內容,確定或選擇一種在制劑加工工藝或臨床治療學上有意義的某種晶型,避免因晶型問題而導致研究的重復,對新藥化合物的生物活性具有重大意義。

此外,研究藥物多晶型現象及其性質,還將有助于提高藥物穩定性和產品質量均一性;有助于提高生物利用度,降低不良反應,增進臨床療效;有助于藥物給藥途徑的選擇與設計;有助于藥物制劑工藝參數的確定,特別是在制劑過程容易產生晶型轉換的藥物的制劑工藝參數控制,從而有助于控制藥品生產質量。

5結束語

藥物的多晶型是影響藥品質量的因素之一,它對原料藥及藥物制劑的制備,以及制劑的穩定性、溶出度及生物利用度等有著不可忽視的影響,有的甚至帶來毒副作用。國家有關管理部門與研究機構已開始重視藥物多晶型問題的研究,但對藥典上已經收錄的各類固體藥物的晶型問題尚缺少必要的、有效的、定量的檢測數據支持,在固體晶型藥物研究方面與國際水平仍存在著較大的差距。

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