抗腫瘤血管生成分析論文

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1中草藥研究動態

1.1去甲斑蝥素范躍祖等觀察了去甲斑蝥素(NCTD)對膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用及其機制NCTD可有效抑制、破壞膽囊癌腫瘤血管生成,進而抑制膽囊癌的增殖與生長。其機制可能與NCTD誘導血管內皮細胞凋亡、直接破壞血管內皮細胞、改變血管內皮細胞PCNA/凋亡比、下調血管生成因子VEGF、Ang2和上調血管抑制因子TSP、TIMP2表達有關［1］。

1.2小檗堿小檗堿(berberine)為黃連(毛茛科植物)、黃柏等(蕓香科植物)植物的一種生物堿,作為抗菌藥已有悠久的歷史。初步研究表明它在體內、體外對多種腫瘤細胞具有較強的抑制和殺傷作用［2］。婁金麗等研究小檗堿對bFGF活化人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)增殖、細胞周期及細胞凋亡的影響,探討其對腫瘤新生血管形成作用的機制。方法:MTT法檢測小檗堿對bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式細胞儀檢測用藥后細胞周期的變化;激光共聚焦掃描顯微鏡下觀察藥物對細胞形態、細胞內鈣的影響;流式細胞儀檢測小檗堿對細胞凋亡的作用。結果:小檗堿能明顯抑制bFGF活化的HUVEC增殖,且存在劑量依賴關系;使細胞在G0G1期的比例明顯增多;使細胞核濃縮、甚至裂解成碎塊,同時使細胞內鈣增多;并誘導活化HUVEC發生細胞凋亡。結論:小檗堿可能通過將bFGF活化的HUVEC細胞周期阻滯在G0G1期,抑制活化HUVEC的增殖;誘導活化HUVEC細胞發生凋亡等機制,阻止新生血管形成,發揮其抗腫瘤作用［3］。

1.3白藜蘆醇白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄、花生和多種藥用植物中的一種多酚類化合物，目前至少已經在21個科，31個屬的72種植物中發現了白藜蘆醇。早期研究發現，白藜蘆醇具有保護心血管，調節血脂、抗病原微生物、護肝等多種生物學作用。自從Jang等于1997年系統報道了白藜蘆醇的抗腫瘤作用后，迄今已發現白藜蘆醇能通過多種途徑抑制腫瘤細胞的起始，促進，發展三個階段，而且可以抑制腫瘤血管形成。1.對內皮細胞的作用，能夠直接抑制血管內皮細胞的增生，遷移及誘導其凋亡，從而抑制血管的生成。2.對血管生長因子及受體的調控，可以通過下調各種血管生成促進因子及受體的水平，近而抑制血管的形成。3.對基質金屬蛋白酶（MMP）的影響，白藜蘆醇能夠直接抑制MMP2的表達及活性，同時體外實驗發現白藜蘆直接抑制HUVEC細胞分泌MMP2溶解明膠的活性，從而抑制細胞的生長，管形的形成.4.抗凝作用，研究表明，白藜蘆醇可以通過抗凝作用阻止血管的生成。5.對黏附分子的影響，白藜蘆醇抑制腫瘤壞死因子（TNF）激活的人HUVEC和人單核細胞產生ICAM1及VCAM1，降低細胞之間的黏附能力。6.對環氧化酶的影響，白藜蘆醇使腫瘤組織環氧化酶2（COX2）MRNA的表達減少，從而抑制腫瘤的血管的形成。7.對INOS的影響，研究表明白藜蘆醇通過抑制巨噬細胞中脂多糖誘導的NFKB而減少胞質蛋白穩定的MRNA水平［4］。

1.4姜黃姜黃主要活性成分是姜黃色素和揮發油,具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗腫瘤等多種作用。近年來,姜黃活性成分的抗腫瘤作用引起了廣泛關注。姜黃素、脫甲氧基姜黃素和雙脫甲氧基姜黃素是姜黃中的三種主要色素,混稱姜黃色素。李劍明等研究證明，3種姜黃色素單體能夠抑制內皮細胞生長,表明抑制血管生成是其抗腫瘤的主要機制之一［5］。

1.5逆癌酮以往研究發現丹參酮具有抗腫瘤作用。逆癌酮是以丹參酮為主要成分的中藥制劑。作者以逆癌酮對A549細胞系和PLA801D細胞系惡性表型的逆轉作用研究結果表明,在體外狀態下,逆癌酮可下調腫瘤細胞VEGF、CD44V6的表達水平,上調PLA801D細胞的nm23H1的表達水平。提示逆癌酮有抗腫瘤血管生成效應［6］。

1.6海參實驗研究證實,海參的活性成分具有抗凝血、抗腫瘤、增加免疫力及抗病毒等作用。胡人杰等發現海參與可的松合用有極為明顯的抑瘤增效作用。肝素與可的松合用具有腫瘤血管生成抑制作用,而海參的化學結構、生物活性與肝素有相似之處,故推測海參與可的松合用能抑制腫瘤血管生成［7］

1.7烏三顆粒烏三顆粒主要功效為益氣養陰、軟堅散結。石錦萍等進行了烏三顆粒對腫瘤新生血管形成干預的研究。作者采用免疫組化染色法、病理彩色圖像定量分析法,對小鼠S180肉瘤組織進行了MVD、VEGF、bFGF表達的檢測。結果顯示,烏三顆粒能明顯下調MVD、VEGF、bFGF的表達,表明烏三顆粒對腫瘤血管生成有明顯的干預作用,這可能是烏三顆粒抗腫瘤的重要機制之一［8］。

1.8人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是中藥人參中的四環三萜皂苷,其分子式為C24H72O13。研究表明,人參皂苷Rg3體外對小鼠腹水肝癌細胞(MM1)、黑素瘤B16FE7細胞、人小細胞肺癌細胞(OC10)和人胰腺癌細胞(PSN1)的浸潤具有較強的抑制作用。人參皂苷Rg3對高轉移性小鼠黑素瘤B16FE7細胞肺轉移及Balb/C小鼠結腸癌細胞肺轉移具有抑制作用。其抗腫瘤轉移機制與其抑制腫瘤細胞浸潤、黏附和抗血管生成的活性有關［9］。

1.9大豆異黃酮選用人乳腺癌細胞株MCF7裸鼠異種移植,探討大豆異黃酮及其主要有效成分金雀黃素對人乳腺癌細胞裸鼠移植瘤生長及其血管生成的影響,通過觀測移植瘤的重量、出瘤時間、成瘤率,同時,應用免疫組化技術觀察MVD。結果顯示,腫瘤組織內可見形態不規則,且無明顯管腔的新生血管,血管分布以腫瘤組織的邊緣處為多見,各組微血管計數金雀黃素組最少,出瘤時間及成瘤率各治療組都明顯減少,以金雀黃素組最為明顯,其次是高黃酮組和低黃酮組。根據實驗可以看出,大豆異黃酮的主要有效成分金雀黃素能減少腫瘤血管生成,從而抑制裸鼠移植瘤在體內生長［10］。

1.10鯊魚軟骨提取物近10年來,不同的實驗室從不同的鯊魚軟骨中獲得了相對分子量大小不一、生物活性也有差異的鯊魚軟骨血管生成抑制因子(SCAIF)。它們都具有抑制血管生成的生物活性和對荷瘤小鼠的確切抑瘤效果。2000年和2001年,有學者從我國沿海鯨鯊軟骨中提取分離子兩種高度純化了的血管生成抑制因子SCAIF1和SCAIF80,它們對內皮細胞的增殖與遷移具有顯著抑制活性。對雞胚尿囊膜血管生成也有明顯抑制作用,并且均呈劑量依賴關系［11］。

2結語

綜上所述，筆者認為:“血瘀”←→血管內皮細胞損傷←→血管內皮細胞增殖←→腫瘤血管生成，這其中存在著互為影響的內在聯系。活血化瘀藥物通過修復血管內皮細胞損傷,抑制其增殖,可能有效改善組織缺血缺氧的"血瘀"狀態,而消除腫瘤新生血管生成的條件,在血管形成前期阻斷腫瘤病變進一步向惡性發展。加強活血化瘀與惡性腫瘤血管生成調節因子關系的研究,對明確不同類型的活血化瘀治療腫瘤的適應證,篩選更具針對性和有效性的抗腫瘤血管生成的活血化瘀方藥,探索活血化瘀治療惡性腫瘤的機制等都具有較大的意義和指導作用。

【參考文獻】

［1］范躍祖，陳春球，趙澤明，孫偉.去甲斑蝥素對膽囊癌腫瘤血管生成的作用及機制研究［J］.中華醫學雜志，2006，86（10），693699.

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［4］曾文濤，白藜蘆醇抗腫瘤血管生成機制［J］.國際腫瘤學雜志，2006，33（12）：918921.

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［6］秦建軍,周清華,袁淑蘭.逆癌酮對人肺癌惡性表型的逆轉作用［J］.實用癌癥雜志，2002，17(5)：463.

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［9］高勇,王杰軍,許青.人參皂苷Rg3抑制腫瘤新生血管形成的研究［J］.第二軍醫大學學報，2001，22(21)：40.

［10］河福金.大豆異黃酮抑制裸鼠移植瘤生長及其血管生成的實驗研究［J］.中國藥理學報,2003，19(1)：73.

［11］賈福星,沈先榮.鯊魚軟骨血管生成因子的研究發展［J］.解放軍藥學學報，2000，18(1)：34.

【摘要】抗腫瘤血管生成為腫瘤的治療提供了新的契機，中藥均為有效的血管生成抑制劑，具有廉價無毒等優點，隨著其抗腫瘤，血管生成等機制方面研究的不斷深入，中草藥極有希望成為理想而全面的癌癥預防和治療藥物。

【關鍵詞】腫瘤血管抑制因子綜述