抗腫瘤中藥范文
時間：2023-03-14 18:48:18
導語：如何才能寫好一篇抗腫瘤中藥，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。
篇1
【關鍵詞】腫瘤血管抑制因子綜述
近年來中藥或有效成分抑制腫瘤血管生成研究非?；钴S,也具有明顯的廣度和深度。
1中草藥研究動態
1.1去甲斑蝥素范躍祖等觀察了去甲斑蝥素(NCTD)對膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用及其機制NCTD可有效抑制、破壞膽囊癌腫瘤血管生成,進而抑制膽囊癌的增殖與生長。其機制可能與NCTD誘導血管內皮細胞凋亡、直接破壞血管內皮細胞、改變血管內皮細胞PCNA/凋亡比、下調血管生成因子VEGF、Ang2和上調血管抑制因子TSP、TIMP2表達有關［1］。
1.2小檗堿小檗堿(berberine)為黃連(毛茛科植物)、黃柏等(蕓香科植物)植物的一種生物堿,作為抗菌藥已有悠久的歷史。初步研究表明它在體內、體外對多種腫瘤細胞具有較強的抑制和殺傷作用［2］。婁金麗等研究小檗堿對bFGF活化人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)增殖、細胞周期及細胞凋亡的影響,探討其對腫瘤新生血管形成作用的機制。方法:MTT法檢測小檗堿對bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式細胞儀檢測用藥后細胞周期的變化;激光共聚焦掃描顯微鏡下觀察藥物對細胞形態、細胞內鈣的影響;流式細胞儀檢測小檗堿對細胞凋亡的作用。結果:小檗堿能明顯抑制bFGF活化的HUVEC增殖,且存在劑量依賴關系;使細胞在G0G1期的比例明顯增多;使細胞核濃縮、甚至裂解成碎塊,同時使細胞內鈣增多;并誘導活化HUVEC發生細胞凋亡。結論:小檗堿可能通過將bFGF活化的HUVEC細胞周期阻滯在G0G1期,抑制活化HUVEC的增殖;誘導活化HUVEC細胞發生凋亡等機制,阻止新生血管形成,發揮其抗腫瘤作用［3］。
1.3白藜蘆醇白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄、花生和多種藥用植物中的一種多酚類化合物，目前至少已經在21個科，31個屬的72種植物中發現了白藜蘆醇。早期研究發現，白藜蘆醇具有保護心血管，調節血脂、抗病原微生物、護肝等多種生物學作用。自從Jang等于1997年系統報道了白藜蘆醇的抗腫瘤作用后，迄今已發現白藜蘆醇能通過多種途徑抑制腫瘤細胞的起始，促進，發展三個階段，而且可以抑制腫瘤血管形成。1.對內皮細胞的作用，能夠直接抑制血管內皮細胞的增生，遷移及誘導其凋亡，從而抑制血管的生成。2.對血管生長因子及受體的調控，可以通過下調各種血管生成促進因子及受體的水平，近而抑制血管的形成。3.對基質金屬蛋白酶（MMP）的影響，白藜蘆醇能夠直接抑制MMP2的表達及活性，同時體外實驗發現白藜蘆直接抑制HUVEC細胞分泌MMP2溶解明膠的活性，從而抑制細胞的生長，管形的形成.4.抗凝作用，研究表明，白藜蘆醇可以通過抗凝作用阻止血管的生成。5.對黏附分子的影響，白藜蘆醇抑制腫瘤壞死因子（TNF）激活的人HUVEC和人單核細胞產生ICAM1及VCAM1，降低細胞之間的黏附能力。6.對環氧化酶的影響，白藜蘆醇使腫瘤組織環氧化酶2（COX2）MRNA的表達減少，從而抑制腫瘤的血管的形成。7.對INOS的影響，研究表明白藜蘆醇通過抑制巨噬細胞中脂多糖誘導的NFKB而減少胞質蛋白穩定的MRNA水平［4］。
1.4姜黃姜黃主要活性成分是姜黃色素和揮發油,具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗腫瘤等多種作用。近年來,姜黃活性成分的抗腫瘤作用引起了廣泛關注。姜黃素、脫甲氧基姜黃素和雙脫甲氧基姜黃素是姜黃中的三種主要色素,混稱姜黃色素。李劍明等研究證明，3種姜黃色素單體能夠抑制內皮細胞生長,表明抑制血管生成是其抗腫瘤的主要機制之一［5］。
1.5逆癌酮以往研究發現丹參酮具有抗腫瘤作用。逆癌酮是以丹參酮為主要成分的中藥制劑。作者以逆癌酮對A549細胞系和PLA801D細胞系惡性表型的逆轉作用研究結果表明,在體外狀態下,逆癌酮可下調腫瘤細胞VEGF、CD44V6的表達水平,上調PLA801D細胞的nm23H1的表達水平。提示逆癌酮有抗腫瘤血管生成效應［6］。
1.6海參實驗研究證實,海參的活性成分具有抗凝血、抗腫瘤、增加免疫力及抗病毒等作用。胡人杰等發現海參與可的松合用有極為明顯的抑瘤增效作用。肝素與可的松合用具有腫瘤血管生成抑制作用,而海參的化學結構、生物活性與肝素有相似之處,故推測海參與可的松合用能抑制腫瘤血管生成［7］
1.7烏三顆粒烏三顆粒主要功效為益氣養陰、軟堅散結。石錦萍等進行了烏三顆粒對腫瘤新生血管形成干預的研究。作者采用免疫組化染色法、病理彩色圖像定量分析法,對小鼠S180肉瘤組織進行了MVD、VEGF、bFGF表達的檢測。結果顯示,烏三顆粒能明顯下調MVD、VEGF、bFGF的表達,表明烏三顆粒對腫瘤血管生成有明顯的干預作用,這可能是烏三顆?？鼓[瘤的重要機制之一1.8人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是中藥人參中的四環三萜皂苷,其分子式為C24H72O13。研究表明,人參皂苷Rg3體外對小鼠腹水肝癌細胞(MM1)、黑素瘤B16FE7細胞、人小細胞肺癌細胞(OC10)和人胰腺癌細胞(PSN1)的浸潤具有較強的抑制作用。人參皂苷Rg3對高轉移性小鼠黑素瘤B16FE7細胞肺轉移及Balb/C小鼠結腸癌細胞肺轉移具有抑制作用。其抗腫瘤轉移機制與其抑制腫瘤細胞浸潤、黏附和抗血管生成的活性有關［9］。
1.9大豆異黃酮選用人乳腺癌細胞株MCF7裸鼠異種移植,探討大豆異黃酮及其主要有效成分金雀黃素對人乳腺癌細胞裸鼠移植瘤生長及其血管生成的影響,通過觀測移植瘤的重量、出瘤時間、成瘤率,同時,應用免疫組化技術觀察MVD。結果顯示,腫瘤組織內可見形態不規則,且無明顯管腔的新生血管,血管分布以腫瘤組織的邊緣處為多見,各組微血管計數金雀黃素組最少,出瘤時間及成瘤率各治療組都明顯減少,以金雀黃素組最為明顯,其次是高黃酮組和低黃酮組。根據實驗可以看出,大豆異黃酮的主要有效成分金雀黃素能減少腫瘤血管生成,從而抑制裸鼠移植瘤在體內生長［10］。
1.10鯊魚軟骨提取物近10年來,不同的實驗室從不同的鯊魚軟骨中獲得了相對分子量大小不
一、生物活性也有差異的鯊魚軟骨血管生成抑制因子(SCAIF)。它們都具有抑制血管生成的生物活性和對荷瘤小鼠的確切抑瘤效果。2000年和2001年,有學者從我國沿海鯨鯊軟骨中提取分離子兩種高度純化了的血管生成抑制因子SCAIF1和SCAIF80,它們對內皮細胞的增殖與遷移具有顯著抑制活性。對雞胚尿囊膜血管生成也有明顯抑制作用,并且均呈劑量依賴關系［11］。
篇2
【關鍵詞】腫瘤血管抑制因子綜述
近年來中藥或有效成分抑制腫瘤血管生成研究非?；钴S,也具有明顯的廣度和深度。
1中草藥研究動態
1.1去甲斑蝥素范躍祖等觀察了去甲斑蝥素(NCTD)對膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用及其機制NCTD可有效抑制、破壞膽囊癌腫瘤血管生成,進而抑制膽囊癌的增殖與生長。其機制可能與NCTD誘導血管內皮細胞凋亡、直接破壞血管內皮細胞、改變血管內皮細胞PCNA/凋亡比、下調血管生成因子VEGF、Ang2和上調血管抑制因子TSP、TIMP2表達有關［1］。
1.2小檗堿小檗堿(berberine)為黃連(毛茛科植物)、黃柏等(蕓香科植物)植物的一種生物堿,作為抗菌藥已有悠久的歷史。初步研究表明它在體內、體外對多種腫瘤細胞具有較強的抑制和殺傷作用［2］。婁金麗等研究小檗堿對bFGF活化人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)增殖、細胞周期及細胞凋亡的影響,探討其對腫瘤新生血管形成作用的機制。方法:MTT法檢測小檗堿對bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式細胞儀檢測用藥后細胞周期的變化;激光共聚焦掃描顯微鏡下觀察藥物對細胞形態、細胞內鈣的影響;流式細胞儀檢測小檗堿對細胞凋亡的作用。結果:小檗堿能明顯抑制bFGF活化的HUVEC增殖,且存在劑量依賴關系;使細胞在G0G1期的比例明顯增多;使細胞核濃縮、甚至裂解成碎塊,同時使細胞內鈣增多;并誘導活化HUVEC發生細胞凋亡。結論:小檗堿可能通過將bFGF活化的HUVEC細胞周期阻滯在G0G1期,抑制活化HUVEC的增殖;誘導活化HUVEC細胞發生凋亡等機制,阻止新生血管形成,發揮其抗腫瘤作用［3］。
1.3白藜蘆醇白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄、花生和多種藥用植物中的一種多酚類化合物，目前至少已經在21個科，31個屬的72種植物中發現了白藜蘆醇。早期研究發現，白藜蘆醇具有保護心血管，調節血脂、抗病原微生物、護肝等多種生物學作用。自從Jang等于1997年系統報道了白藜蘆醇的抗腫瘤作用后，迄今已發現白藜蘆醇能通過多種途徑抑制腫瘤細胞的起始，促進，發展三個階段，而且可以抑制腫瘤血管形成。1.對內皮細胞的作用，能夠直接抑制血管內皮細胞的增生，遷移及誘導其凋亡，從而抑制血管的生成。2.對血管生長因子及受體的調控，可以通過下調各種血管生成促進因子及受體的水平，近而抑制血管的形成。3.對基質金屬蛋白酶（MMP）的影響，白藜蘆醇能夠直接抑制MMP2的表達及活性，同時體外實驗發現白藜蘆直接抑制HUVEC細胞分泌MMP2溶解明膠的活性，從而抑制細胞的生長，管形的形成.4.抗凝作用，研究表明，白藜蘆醇可以通過抗凝作用阻止血管的生成。5.對黏附分子的影響，白藜蘆醇抑制腫瘤壞死因子（TNF）激活的人HUVEC和人單核細胞產生ICAM1及VCAM1，降低細胞之間的黏附能力。6.對環氧化酶的影響，白藜蘆醇使腫瘤組織環氧化酶2（COX2）MRNA的表達減少，從而抑制腫瘤的血管的形成。7.對INOS的影響，研究表明白藜蘆醇通過抑制巨噬細胞中脂多糖誘導的NFKB而減少胞質蛋白穩定的MRNA水平［4］。
1.4姜黃姜黃主要活性成分是姜黃色素和揮發油,具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗腫瘤等多種作用。近年來,姜黃活性成分的抗腫瘤作用引起了廣泛關注。姜黃素、脫甲氧基姜黃素和雙脫甲氧基姜黃素是姜黃中的三種主要色素,混稱姜黃色素。李劍明等研究證明，3種姜黃色素單體能夠抑制內皮細胞生長,表明抑制血管生成是其抗腫瘤的主要機制之一［5］。
1.5逆癌酮以往研究發現丹參酮具有抗腫瘤作用。逆癌酮是以丹參酮為主要成分的中藥制劑。作者以逆癌酮對A549細胞系和PLA801D細胞系惡性表型的逆轉作用研究結果表明,在體外狀態下,逆癌酮可下調腫瘤細胞VEGF、CD44V6的表達水平,上調PLA801D細胞的nm23H1的表達水平。提示逆癌酮有抗腫瘤血管生成效應［6］。
1.6海參實驗研究證實,海參的活性成分具有抗凝血、抗腫瘤、增加免疫力及抗病毒等作用。胡人杰等發現海參與可的松合用有極為明顯的抑瘤增效作用。肝素與可的松合用具有腫瘤血管生成抑制作用,而海參的化學結構、生物活性與肝素有相似之處,故推測海參與可的松合用能抑制腫瘤血管生成［7］
1.7烏三顆粒烏三顆粒主要功效為益氣養陰、軟堅散結。石錦萍等進行了烏三顆粒對腫瘤新生血管形成干預的研究。作者采用免疫組化染色法、病理彩色圖像定量分析法,對小鼠S180肉瘤組織進行了MVD、VEGF、bFGF表達的檢測。結果顯示,烏三顆粒能明顯下調MVD、VEGF、bFGF的表達,表明烏三顆粒對腫瘤血管生成有明顯的干預作用,這可能是烏三顆?？鼓[瘤的重要機制之一［8］。
中國-1.8人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是中藥人參中的四環三萜皂苷,其分子式為C24H72O13。研究表明,人參皂苷Rg3體外對小鼠腹水肝癌細胞(MM1)、黑素瘤B16FE7細胞、人小細胞肺癌細胞(OC10)和人胰腺癌細胞(PSN1)的浸潤具有較強的抑制作用。人參皂苷Rg3對高轉移性小鼠黑素瘤B16FE7細胞肺轉移及Balb/C小鼠結腸癌細胞肺轉移具有抑制作用。其抗腫瘤轉移機制與其抑制腫瘤細胞浸潤、黏附和抗血管生成的活性有關［9］。中國
1.9大豆異黃酮選用人乳腺癌細胞株MCF7裸鼠異種移植,探討大豆異黃酮及其主要有效成分金雀黃素對人乳腺癌細胞裸鼠移植瘤生長及其血管生成的影響,通過觀測移植瘤的重量、出瘤時間、成瘤率,同時,應用免疫組化技術觀察MVD。結果顯示,腫瘤組織內可見形態不規則,且無明顯管腔的新生血管,血管分布以腫瘤組織的邊緣處為多見,各組微血管計數金雀黃素組最少,出瘤時間及成瘤率各治療組都明顯減少,以金雀黃素組最為明顯,其次是高黃酮組和低黃酮組。根據實驗可以看出,大豆異黃酮的主要有效成分金雀黃素能減少腫瘤血管生成,從而抑制裸鼠移植瘤在體內生長［10］。
1.10鯊魚軟骨提取物近10年來,不同的實驗室從不同的鯊魚軟骨中獲得了相對分子量大小不一、生物活性也有差異的鯊魚軟骨血管生成抑制因子(SCAIF)。它們都具有抑制血管生成的生物活性和對荷瘤小鼠的確切抑瘤效果。2000年和2001年,有學者從我國沿海鯨鯊軟骨中提取分離子兩種高度純化了的血管生成抑制因子SCAIF1和SCAIF80,它們對內皮細胞的增殖與遷移具有顯著抑制活性。對雞胚尿囊膜血管生成也有明顯抑制作用,并且均呈劑量依賴關系［11］。
2結語
綜上所述，筆者認為:“血瘀”血管內皮細胞損傷血管內皮細胞增殖腫瘤血管生成，這其中存在著互為影響的內在聯系。活血化瘀藥物通過修復血管內皮細胞損傷,抑制其增殖,可能有效改善組織缺血缺氧的"血瘀"狀態,而消除腫瘤新生血管生成的條件,在血管形成前期阻斷腫瘤病變進一步向惡性發展。加強活血化瘀與惡性腫瘤血管生成調節因子關系的研究,對明確不同類型的活血化瘀治療腫瘤的適應證,篩選更具針對性和有效性的抗腫瘤血管生成的活血化瘀方藥,探索活血化瘀治療惡性腫瘤的機制等都具有較大的意義和指導作用。
【參考文獻】
［1］范躍祖，陳春球，趙澤明，孫偉.去甲斑蝥素對膽囊癌腫瘤血管生成的作用及機制研究［J］.中華醫學雜志，2006，86（10），693699.
［2］TrapeJ，BuxoJ，DeOlaguerJP.Serumconcentrationsofvascularendothelialgrowthfactorinadvancednonsmallcelllangcancer［J］.ClinChem，2003，49(3)：523524.
［3］婁金麗.小檗堿抗腫瘤新生血管形成作用機制的研究［J］.中國免疫學雜志，2006，22（3），235236，243.
［4］曾文濤，白藜蘆醇抗腫瘤血管生成機制［J］.國際腫瘤學雜志，2006，33（12）：918921.
［5］李劍明,楊和平,劉松青.3種姜黃色素單體抑制人內皮細胞作用的實驗研究［J］.重慶醫學，2002，31(9)：804.
［6］秦建軍,周清華,袁淑蘭.逆癌酮對人肺癌惡性表型的逆轉作用［J］.實用癌癥雜志，2002，17(5)：463.
［7］聶衛,王士賢.海參的藥理作用及臨床研究進展［J］.天津醫學，2002，14(1)：12.
［8］石錦萍,楊紅,周毅,等.烏三顆粒對腫瘤新生血管形成的干預作用及機制研究［J］.中藥藥理與臨床，2003，1(1)：22.
［9］高勇,王杰軍,許青.人參皂苷Rg3抑制腫瘤新生血管形成的研究［J］.第二軍醫大學學報，2001，22(21)：40.
篇3
【摘要】 目的 觀察桑黃幾種有效成分對腫瘤的抑制作用。方法 以動物移植性腫瘤模型小鼠肉瘤S－180為對象，以桑黃為主要受試物，采取單獨和聯合用藥的給藥模式，采用口服給藥途徑，以腫瘤抑制率為評價指標進行實驗。結果 桑黃各組分的療效均高于靈芝精粉，桑黃靈芝精粉復方療效最好。結論 桑黃作為腫瘤治療的輔助藥物有一定的發展前景。
【關鍵詞】 桑黃；靈芝；抗腫瘤
【Abstract】 Objective To study the anti-tumor activity of Phellinus linteus.Methods The anti-tumor activity of Phellinus linteus was estimated by the tumor inhibiting rate of S-180 mouse.Results The curative effect of Phellinus linteus was higher than that of Ganoderma lucidum，and the curative effect of Phellinus linteus combined with Ganoderma lucidum was best.Conclusion
【Key words】 Phellinus linteus；Ganoderma lucidum； anti-tumor
桑黃是傳統中草藥之一，與靈芝同屬多孔菌屬植物，生長于楊、柳、樺、櫟樹上，分布于東北、西北、四川和云南，含落葉松蕈酸、脂肪酸及多糖等有效成分，據記載臨床可用于治療婦科血崩、血淋及脫肛瀉血等疾病，并有抗菌、抗癌、抗肝臟纖維化的藥理作用［1，2］。近年來對靈芝抗腫瘤、增強機體免疫功能的研究多有報道［3，4］，考慮到桑黃與其同一種屬，并且我們曾就桑黃對機體免疫功能的影響進行過探討［5］，為做進一步評價，我們對桑黃幾種有效成分的抗腫瘤作用進行了比較，并就其與靈芝合并用藥的療效進行了觀察。
1 材料與方法
1.1 動物 km小鼠，20～22g，雄性，軍事醫學科學院實驗動物中心提供， SCXK－（軍）－2006 － 0001。
1.2 瘤株 小鼠肉瘤S-180，中國醫學科學院腫瘤研究所提供。
1.3 受試物 桑黃精粉，桑黃子實體多糖，桑黃菌絲體多糖，靈芝精粉，桑黃、靈芝復方精粉，長春高新園日惠食用菌研究所提供。
1.4 陽性對照藥 注射用環磷酰胺，上海華聯制藥有限公司，批號060812。
1.5 方法 昆明小鼠，常規腋下接種小鼠肉瘤S-180后隨機分組，10只/組。每批次實驗根據需要設定受試物實驗組數，劑量0.5g/kg體重，口服給藥，受試物分別以蒸餾水研磨成混懸液，濃度為0.05g/ml，給藥體積為0.1ml/10g體重，同時設陽性藥對照組（環磷酰胺20mg/kg，ip）及單純對照組（蒸餾水0.2ml/只）。接種次日開始給藥，1次/d，共10次，末次給藥后次日處死動物稱體重，剝取腫瘤稱瘤重，按公式：［（對照組平均瘤重-實驗組平均瘤重）/對照組平均瘤重］×100%，計算腫瘤抑制率，并以t檢驗對瘤重數據進行統計學處理。
轉貼于
2 實驗結果
詳細數據見表1， 幾種成分療效比較見表2。
3 討論
惡性腫瘤是當今死亡率較高的疾病之一，伴隨著環境污染、不良生活方式、高科技產物的弊病及很多至今不可知的因素，惡性腫瘤的發病率也呈上升的趨勢，因此世界各國對惡性腫瘤的治療研究都十分重視與投入。除去外科手術，放、化療等傳統治療手段外，關注具有抗腫瘤作用的植物藥已逐漸得到大家的共識。菌類（如靈芝）的抗癌作用已屢見報道［3，4］，同時也有人就桑黃提取物對腫瘤生長和細胞免疫功能的影響進行了觀察［5，6］。就此我們對桑黃有效成分的抗腫瘤作用做了進一步的研究。表1 桑黃和靈芝單獨及合并用藥對小鼠肉瘤S-180的實驗治療結果表2 桑黃幾種有效成分及靈芝對小鼠肉瘤S-180療效比較 根據受試物擬用于臨床的試用劑量均為每人3g/d，按體重推算等效劑量，小鼠一日口服等效劑量約為0.5g/kg。
通過多個批次實驗，幾種受試物對小鼠肉瘤S-180療效見表2。通過比較可以看出，桑黃各組分的療效均高于靈芝精粉，而桑黃靈芝合并應用則療效明顯提高。由此可見，桑黃作為腫瘤治療的輔助藥物有一定的發展前景，特別是與靈芝的合并用藥，在抗腫瘤作用方面有必要做出更加深入的研究。
參考文獻
1 張萬國，胡晉紅，蔡溱.桑黃對肝纖維化大鼠血液流變性影響作用的實驗研究.第五屆青年藥學科技工作者最新科研成果學術交流會論文集，2000，243-245.
2 周存山，馬海樂.桑黃及其藥理作用研究進展.食用菌，2005，27（2）:51－54.
3 江艷，王浩，呂龍，等.靈芝孢子粉多糖Lzps-1的化學研究及其總多糖的抗腫瘤活性.藥學學報，2005，40（4）: 347-350.
4 張熳，張蘭.靈芝多糖的分離純化和藥理活性及在功能食品中的應用.食品研究與開發，2005，26（1）:118-120.
篇4
>> 結合生物信息學的中藥組分結構研究思路 癌癥研究的生物信息學資源 青蒿琥酯和青蒿素抗腫瘤作用及其機制的初步研究 生物信息學方法在蛋白質―蛋白質相互作用研究中的應用 生物信息學在生物學研究領域的應用 生物信息學研究生教學初探 生物信息學中的機器學習 生物信息學中的序列比對算法 生物信息學基礎 整合生物信息學 姜黃素抗腫瘤作用分子生物學機制的研究進展 小鼠肝質膜蛋白質的生物信息學研究 生物信息學在農學研究領域中的應用 計算機算法在生物信息學中的應用研究 青蒿素及其衍生物抗腫瘤機制 離散數學在生物信息學專業本科教學的開展研究 有關數據倉庫技術在生物信息學中應用的研究 CM和PBL教學在生物信息學中結合的應用研究和深入探索 優化生物信息學專業中高等數學教學成效的路徑研究 生物背景學生的《生物信息學》課程教學思考與探索 常見問題解答 當前所在位置：）獲得。Polysearch系統是一種基于網絡的文本挖掘工具，用于識別分析醫學文獻中醫學實體，如人類疾病基因、蛋白質、藥物、代謝產物、代謝途徑、器官、組織、細胞之間的關系等方面的綜合信息[4]。在Polysearch系統中查詢到的青蒿作用靶點蛋白，通過人工閱讀抽提語句的方式進行校正。
1.2腫瘤作用靶點數據腫瘤相關基因或蛋白質通過應用Polysearch系統和OMIM數據庫獲得。OMIM 數據庫（online mendelian inheritance in man），是一個大型、持續更新的關于人類基因和遺傳紊亂的數據庫系統，包括文本信息和相關參考信息、序列紀錄、圖譜等其他數據，具有及時、準確、全面和實用等特點[12]。
2方法
2.1關鍵靶點蛋白尋找應用Cytoscape3.2.1軟件[13]，對上述信息進行可視化構網后，以Merge工具融合藥物相關靶點和疾病相關靶點，尋找青蒿與腫瘤共同作用的關鍵靶點蛋白。
2.2蛋白質相互作用網絡構建以青蒿與腫瘤相關的關鍵靶蛋白名為檢索詞，從分子相互作用數據庫 BioGRID （http：//thebiogridorg/）中進行檢索，并用Agilent Literature Search（http： //appscytoscapeorg/apps /agilentliteraturesearch） 文本挖掘工具從文獻中獲得它們之間相互作用蛋白質的信息。
2.3中心性子網絡分析中心性子網絡是根據網絡中心度進行計算得到的網絡中可能起關鍵性作用的部分網絡。用上述信息構建的關鍵蛋白相互作用網絡，以Cytoscape3.2.1軟件進行可視化。并采用MODE模塊進行中心性網絡分析，獲得中心性子網絡。為注釋各顯著性高的生物學功能，采用Cytoscape3.2.1軟件中的BiNGO工具，進行GO（基因本位論，簡稱“GO”是一個廣泛用于基因功能分類的系統[14]）的聚類分析，評估存在于各GO注釋中的蛋白質群[15]，以P反應蛋白質群生物學功能的顯著性。
3結果
3.1青蒿與腫瘤共同作用的關鍵蛋白根據文本挖掘結果，應用Cytoscape3.2.1軟件對青蒿與腫瘤共同作用的關鍵蛋白進行可視化構網，結果見圖1。可以看出青蒿與腫瘤存在相互關聯作用，青蒿與腫瘤共同作用的關鍵蛋白有8個。
腫瘤壞死因子（TNF），TNF 按其結構分2型（TNFα和TNFβ），其中由活化的巨噬細胞、單核細胞和T細胞產生的能使腫瘤壞死的因子稱為TNFα（舊稱TNF），由活化的T 細胞和NK 細胞產生的淋巴毒素稱為TNFβ[16]。目前研究較多的是TNFα，TNFβ所知有限。TNFα具有調節機體的免疫功
能和導致腫瘤細胞壞死的特性，TNFα與各種疾病的關系緊密，在許多疾病的研究中都將其作為檢測的重要指標[17]。
血管內皮生長因子（VEGF），是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，具有促血管生成活性的功能，可在體內誘導血管新生，通過與其特異性受體的結合發揮生理功能[18]。腫瘤的生長依賴腫瘤新生血管的形成，VEGF及其受體介導的腫瘤血管新生，在腫瘤的生長和轉移中具有重要作用[19]。
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），PI3K存在于體內各種細胞中，是脂激酶的一種，能募集和激活下游的靶物質而啟動一系列信號聯級反應，在細胞的有絲分裂、細胞存活與分化、細胞骨架的構型與重塑、血管生成、葡萄糖轉運調控以及囊胞的運輸中起著重要的作用[20]。PI3K與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等腫瘤的發生發展密切相關，已成為潛在的癌癥治療靶標[21]。
乙醛脫氫酶1（ALDH1），是乙醛脫氫酶家族1.7種同工酶之一，也是正常干細胞與腫瘤干細胞（CSC）的通用標記物之一，在多種組織（特別是腫瘤組織）中起重要作用，能催化細胞內多種醛的氧化[22]。ALDH1突變可引起細胞的生長、分化障礙，從而導致腫瘤的發生。最初被發現與惡性腫瘤對環磷酰胺類藥物的耐藥有關，近期研究顯示其是多種惡性腫瘤干細胞的表面標志[23]。
Bcl2，是細胞凋亡通路的關鍵蛋白分子，包括抑制和促進細胞凋亡2類功能相反的基因?？沟蛲鯞cl2家族蛋白和促凋亡Bcl2蛋白家族成員之間的失平衡是腫瘤發生的重要原因和標志性事件[24]。在人類許多腫瘤組織中，Bcl2基因的表達水平通常會發生改變，且與腫瘤細胞的多藥耐藥有關[25]。
MicroRNA （miRNA），是長度為1.9～2.5個核苷酸的非編碼小分子RNA，具有調節細胞增殖、分化和凋亡的功能，參與調控個體發育、細胞凋亡、增殖及分化等生命活動[26]。miRNA可通過調控其靶標基因參與的信號通路，影響腫瘤的發生和發展，參與心臟疾病、血管疾病、腫瘤及神經系統等疾病的發生和發展過程[27]。
p3.8，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是細胞內主要的信號轉導系統之一，p3.8屬于MAPK家族中的重要一類。p3.8介導的信號轉導通路不僅在炎癥、應激反應中具有重要作用，還參與細胞的存活、分化和凋亡等過程[28]。p3.8MAPK信號通路的激活參與了不同刺激所致的一些常見的惡性腫瘤細胞凋亡的啟動，例如胃癌、肺癌、乳腺癌以及白血病[29]。
CASP3，細胞內凋亡通路中下游效應分子，能酶切多聚ADP 核糖聚合酶（PARP1），在主要凋亡途徑中CASP3被激活而剪切細胞內底物， 從而導致DNA裂解促進細胞凋亡[30]。CASP3 基因多態與肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤發病密切相關[31]。
3.2關鍵蛋白相互作用網絡應用Agilent Literature Search對青蒿和種類相互作用關鍵靶蛋白的信息進行分析，構建關鍵蛋白相互作用網絡，結果見圖2。圖中節點表示靶點蛋白，邊表示相互作用。其中有961個節點，3.3.5條邊。對相互作用蛋白網絡進行的GO分析結果顯示，圖中蛋白涉及的主要生物學過程為細胞周期、翻譯后蛋白修飾、細胞周期調控、蛋白泛素化和細胞器組織的調控共5個方面，顯著性檢驗結果見表1。
3.3中心性子網絡分析應用MODE模塊對圖3進行中心性網絡分析，得到中心性子網絡見圖3。圖中有2.1.3個節點，93條邊。對中心性網絡進行GO分析結果顯示，關鍵作用可能與甘油三酯代謝過程調控、甘油三酯代謝過程正調控、甘油三酯分解代謝過程中的正調控、出芽細胞頂芽生長調節、有絲分裂細胞周期的負調控、減數分裂細胞周期的負調控、轉錄因子活性的正調控等7個生物學過程有關，顯著性檢驗結果見表2。由此可推斷，青蒿可能是通過調節細胞脂質代謝過程，分解大量脂質，釋放能量，降低細胞分裂速度，加速細胞凋亡等產生抗腫瘤作用。
4討論
本研究利用文本挖掘方法探討青蒿與腫瘤之間的關聯關系，發現青蒿與腫瘤具有8個共同的蛋白靶點，包括TNF，VEGF，PI3K，ALDH1，Bcl2，MicroRNA，p3.8，CASP3。通過生物信息學方法對蛋白靶點的相互作用進行深入分析，結果顯示，青蒿和腫瘤之間存在一定關系，并且是通過甘油三酯代謝過程調控、甘油三酯代謝過程正調控、甘油三酯分解代謝過程中的正調控、出芽細胞頂芽生長調節、有絲分裂細胞周期的負調控、減數分裂細胞周期的負調控、轉錄因子活性的正調控等7個生物學過程產生作用。由此可推斷，青蒿可能是通過調節細胞脂質代謝過程，分解大量脂質，釋放能量，降低細胞分裂速度，加速細胞凋亡等產生抗腫瘤作用。不斷深入的研究結果也顯示，青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用，通過多種途徑抑制癌細胞的生長、增殖與轉移，最終誘導其凋亡，包括誘導細胞周期阻滯、促進細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、阻斷腫瘤細胞的侵襲轉移等[3.2.3.5]。
[參考文獻]
[1]張勤腫瘤的生物治療進展[J]藥學服務與研究，2010（4）：2.4.7
[2]信息速遞――WHO：未來20年全球癌癥患者或增加五成[J]. 中國全科醫學，201.5（2.1）：2.5.10
[3]C R Cantor， H A Lim Electrophoresis， supercomputing and the human genomes[M] Singapore：World Scientific Publishing Co， 1.991
[4]Cheng D，Knox C，Young N，et al PolySearch： a webbased text mining system for extracting relationships between human diseases，genes，mutations，drugs and metabolites[J]Nucleic Acids Res，2008，3.6：3.99.
[5]國際癌癥研究稱2030世界癌癥病例增長將達75%[J]臨床合理用藥雜志，201.2（1.7）：1.8
[6]潘D，牛飛玉，蘇文媚，等 201.2年臨床腫瘤學重大進展――美國臨床腫瘤學會年度報告[J]循證醫學，201.3（1）：4
[7]王可鑒，賀林，楊侖 生物信息學在藥物研究和開發中的應用[J]中國藥理學與毒理學雜志，201.4（1）：1.1.8
[8]王亞輝世紀之交生物學發展的主要趨勢[J]中國科學基金，2000（3）： 1.67
[9]張春霆生物信息學的現狀與展望[J]世界科技研究與發展，2000（6）：1.7
[10]中國藥典一部[S] 201.5：1.98
[11]李天星，姚朗 青蒿素類藥物抗腫瘤作用的基礎與臨床研究[J]中國新藥與臨床雜志，2008（3）：2.2.7
[12]李群 OMIM數據庫在醫學遺傳學實踐中的應用[J]中國優生與遺傳雜志，2010（6）：7
[13]Shannon P，Markiel A，Ozier O，et al Cytoscape： a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks[J]Genome Res，2003，1.3 （1.1）：2.4.98
[14]Martucci D，Masseroli M，Pinciroli F Gene ontology application to genomic functional annotation，statistical analysis and knowledge mining[J]Stud Health Technol Inform，2004，102（5）： 108
[15]Maere S，Heymans K，Kuiper M BiNGO： a cytoscape plugin to assess overrepresentation of gene ontology categories in biological networks[J]Bioinformatics，2005，2.1（1.6）： 3.4.4.8
[16]呂志敢，郭政 腫瘤壞死因子的研究進展[J]山西醫科大學學報，2006（3）：3.1.1
[17]李衛，劉佳，白家媛，等 α腫瘤壞死因子的研究進展[J]動物醫學進展，2010（1.2）：108
[18]張瑞鵬，郭平凡 血管內皮生長因子最新研究進展[J]醫學綜述，2008（1.5）：2.2.5.8
[19]王娟 血管內皮生長因子及其受體在抗腫瘤治療應用的研究進展[J]中國醫藥工業雜志，2007（5）：3.81
[20]李欣 磷脂酰肌醇3激酶結構與功能研究進展[J]成都大學學報：自然科學版，201.3（3）：2.1.9
[21]戴煒辰，朱雍，陸濤 磷脂酰肌醇3激酶抑制劑抗腫瘤臨床研究進展[J]海峽藥學，201.4（6）：6
[22]韓明利，吳誠義 ALDH1作為干細胞標記物的研究進展[J]生物醫學工程學雜志，2010（5）：1.1.83
[23]胡凱，畢明宏ALDH1在惡性腫瘤中的研究進展[J]臨床肺科雜志，201.2，1.7（10）：1.875
[24]錢海利，王海娟，林晨 抗亡Bcl2家族蛋白拮抗分子在腫瘤治療中的研究進展[J]中國腫瘤，201.1（2）：100
[25]曹銀芳，關澤紅，于曉鴻 凋亡抑制基因Bcl2在腫瘤中的應用研究進展[J]內蒙古醫學雜志，2007（8）：961
[26]周凡，莊詩美 MicroRNA與腫瘤[J]生命科學，2008（2）：207
[27]劉禹，姜曉峰 MicroRNA與腫瘤的研究進展[J]國際檢驗醫學雜志，2010（5）：4.65
[28]夏春咸，苗永昌，梁輝 p3.8MAPK通路在消化系腫瘤研究中的新進展[J]實用腫瘤雜志，2008（5）：4.88
[29]黃川，袁鏗 JNK、p3.8MAPK信號通路與腫瘤細胞凋亡[J]實驗與檢驗醫學，201.2（5）：4.4.7
[30]黃健清，梁紅玲，張緒超，等CASP3與CleavedCASP3在肺癌中的表達及意義[J]實用醫學雜志，201.2（8）：1.2.4.7
[31]倪勤，劉冰，金明娟，等 CASP3基因多態及單體型分布與乳腺癌危險性的關聯研究[J]浙江大學學報：醫學版，201.1（3）：2.5.9
[32]袁亞，李曉光，巴乾，等 青蒿素類化合物抗腫瘤研究新進展[J]生命科學，201.5（9）：1.1.81
[33]徐春芳，胡小龍，岳小慶，等 青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用機制研究進展[J]吉林醫藥學院學報，201.5（5）：3.72
篇5
【關鍵詞】 抗腫瘤
惡性腫瘤是目前危害人類健康的主要疾病之一。在第18屆國際抗癌聯盟大會上，世界衛生組織的一項研究報告表明，今后20年，新發腫瘤患者人數將由目前每年1 000萬增加到1 500萬，每年因惡性腫瘤而死亡的人數也將由600萬增至1 000萬。據國家衛生部統計，20世紀90年代我國腫瘤發病率已上升為127/10萬。近年來我國每年新增腫瘤患者160萬～170萬，總數估計在450 萬左右。在惡性腫瘤的三大療法中，藥物治療占有重要的地位。在合成的化學類抗腫瘤藥物中絕大多數都是以天然抗腫瘤活性成分為先導化合物的，我國有豐富的天然藥用動物、植物和礦物資源，自20世紀60年代以來，我國的醫藥專家根據各民族運用天然抗腫瘤藥物的經驗，從民族醫藥中研究和開發出了一批療效確切、價格合理的天然抗腫瘤藥物，為腫瘤的防治作出了較大的貢獻?，F就一些天然抗腫瘤藥物研究進展作一綜述。
1 藥用抗腫瘤植物
1.1 苦 參
苦參為豆科多年生落葉亞灌木植物苦參（Sophora flavescens Ait）的干燥根，性苦、寒，有清熱燥濕、殺蟲、利尿等功效[1]，研究顯示苦參中的有效成分——苦參堿具有抗腫瘤作用，其作用機制為抑制腫瘤細胞增殖和轉移，促進凋亡以及誘導腫瘤細胞向正常細胞分化等。研究還發現氧化苦參堿對肺癌和胃癌細胞誘導的血管內皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)增殖具有抑制作用，可以阻斷腫瘤新生血管的形成，推測這可能與氧化苦參堿對腫瘤細胞分泌促使VEC生長的因子尤其是血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)有一定的抑制作用[2]。De Naeyer等[3]用酚從苦參中提取的一種成分具有雌激素樣作用，并且對人乳腺癌細胞MCF-7/6有很強的細胞毒作用。
1.2 陳 皮
陳皮為蕓香科植物橘（Citrus reticulata Blanco） 及其栽培變種的干燥成熟果皮。味辛、苦，性溫，具有理氣健脾、燥濕化痰之功[1]。錢土輝等[4]研究表明，陳皮提取物對小鼠移植性腫瘤S180、Heps具有明顯的抑制作用。陳皮提取物對癌細胞增殖周期S期細胞作用不大，但能使G2~M期細胞減少，使G0/G1期細胞增多，其作用強度隨著抑制遞增而提高，同時使癌細胞凋亡的作用也隨之提高。一項利用輻射制備的陳皮果膠多糖的試驗表明，陳皮果膠多糖不僅有抗氧化作用，而且它還具有抑制癌細胞生長的作用[5]。
1.3 莪 術
莪術為姜科多年生宿根草本植物蓬莪術（Curcuma phaeocaulis Val）。廣西莪術（C.kwangsiensis S. Lee et C.F.Liang）或溫郁金（C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling）的根莖，味辛、苦，性溫，具有行氣破血、消積止痛之功[1]。莪術油是從莪術中提取的一種含揮發油的制劑，內有多種半萜衍生物，莪術酮為主要成分。實驗證明，此藥對艾氏癌、L615白血病等有抑制作用， 對宮頸癌、外陰癌、皮膚癌等都有效。有學者利用流式細胞儀觀察莪術提取成分對結腸癌細胞株（colo 205）誘導細胞凋亡和其細胞毒作用。結果表明，莪術提取物對結腸癌細胞株誘導的細胞毒性與凋亡呈劑量和時間依賴性，認為這一成分對結腸癌患者具有潛在的治療價值[6]。
1.4 紅豆杉
紅豆杉（Taxus Chinensis (Piger) Rehd）的主要抗腫瘤活性成分是紫杉醇。1992年Homes等[7]首次報道了紫杉醇對乳腺癌具有良好的治療效果。1997 年，武漢華中理工大學利用細胞培養法制成了新型的抗腫瘤藥物紫杉醇。該藥能與細胞微管蛋白結合，促進微管聚合，抑制其解聚，使細胞有絲分裂受到阻斷，從而抑制腫瘤生長。該藥具有下列特點:分子量大，為細胞毒性藥物，能直接殺傷腫瘤細胞，經肝臟轉化成非毒性藥物，抗腫瘤作用與藥物濃度呈正比。王彥等[8]應用國產紫杉醇175mg/m2對8例初治晚期卵巢上皮癌患者進行腹腔化療，并對其中6例進行藥代動力學研究，結果腹腔用藥具有藥代動力學優勢，不良反應主要是骨髓抑制及腹痛，但較靜脈用藥者不良反應小。管麗莉等[9]聯合國產紫杉醇加順鉑治療14例老年晚期非小細胞肺癌患者，總有效率達41.9%。
1.5 仙人掌
仙人掌(Opuntia)屬植物系仙人掌科雙子葉植物。在我國仙人掌作為藥用植物已有悠久的歷史。在國內主要分布于海南島、廣東、廣西、云南、四川等地，其性苦、涼，具有清熱解毒、散淤消腫、健胃、止痛、鎮咳等功效[10]。仙人掌中主要的活性成分為生物堿類、黃酮類和甾醇類化合物，此外還有多糖等。近年來發現仙人掌果和莖有較強的抗腫瘤作用。韋啟后等[11]研究表明接種后給藥7、14d對S180荷瘤小鼠的抑瘤率各為84.11％、76.37％，分別高于其在接種后給藥21d的抑瘤率(46.37％)，證明仙人掌提取物對腫瘤早期發生具有較好的抑瘤作用。資料表明仙人掌的果實提取物能抑制宮頸癌、卵巢癌和膀胱癌細胞的增殖，而且能抑制患有卵巢癌大鼠的腫瘤生長；仙人掌對腫瘤細胞生長的抑制作用與加速癌細胞凋亡和使癌細胞在G1期停留時間延長有關，也可能是通過抑制腫瘤生長的p53途徑[12]。另有研究表明，仙人掌抑制腫瘤生長的作用與現用于卵巢癌預防的藥物N(4-氨基苯酚)維甲酰胺 (4-HPR)作用相當。仙人掌中的黃酮類化合物能增加細胞內鈣池鈣離子濃度，并干擾與人T細胞S期轉換有關的白介素-2的表達，這是否與仙人掌對腫瘤細胞的抑制作用有關，目前正在研究[13]。
1.6 番荔枝
許多番荔枝屬番荔枝科的植物都含有泡番荔枝辛(bullatacin)，泡番荔枝辛是一種鄰雙四氫呋哺環番荔枝內酯，在體內和體外展現出強抗腫瘤活性。韓金玉等[14]研究表明，泡番荔枝辛的作用靶點是在線粒體的輔酶Ⅰ(NADH-ubiquinone oxidoreduc-tose)，其作用機制表現為抑制線粒體電子傳輸系統的輔酶Ⅰ。抑制的輔酶Ⅰ阻礙了ATP的生成，細胞間的能量得以耗盡。
1.7 大 蒜
大蒜(Allim sativum)是百合科蔥屬植物的鱗莖，具有多方面的藥理作用，尤其有良好的防癌作用?，F代藥物化學研究證明，大蒜內含硫成分多達30余種，其中對腫瘤起預防作用的物質主要有二烯丙基一硫化物(DAS)、二烯丙基二硫化物(DADS)、二烯丙基三硫化物(DATS)、ajoene及丙烯丙基硫基半胱氨酸(SAMC)和 烯丙基半胱氨酸(SAC)等。這些成分不僅能抑制癌細胞的致癌作用，而且對腫瘤細胞的增殖也有抑制作用。在一項針對人前列腺癌異種移植的研究中表明，口服DATS可抑制移植腫瘤的生長，這一作用是通過誘導腫瘤細胞凋亡所致[15]。最近完成的一項大規模的病例對照研究結果也提示，食用大蒜和洋蔥的人群比不食用者在患口腔、食管癌、結腸癌、卵巢癌和前列腺癌等常見的幾種癌癥的發病危險性要低。提示大蒜在腫瘤防治中起重要作用[16]。
1.8 獼猴桃
獼猴桃（Actinidia chinensis）具植物的保健及治療作用，曾引起不少學者的關注，獼猴桃提取物的化學成分包括三萜類、黃酮類、糖類、揮發油、微量元素等。近年一些學者對中華獼猴桃、毛花獼猴桃、軟棗獼猴桃等植物進行研究，認為有一定抗腫瘤作用。李延[17]研究證明獼猴桃提取物對小鼠S180抑制率為41.4%。鄒益友等[18]采用MTT 法研究中華獼猴桃根乙酸乙酯提取物(主要含蒽醌類化合物) 的抗癌活性，發現其對白血病細胞的抑制率為54.2%，對結腸低分化腺癌細胞抑制率為60.1%，提示獼猴桃根提取液對腫瘤細胞有直接殺滅作用。Motonashi等[19]利用乙烷、丙酮、甲醇提取，并進一步用硅膠和ODS色譜柱分離獼猴桃中的不同組合，結果有一些組分能夠選擇性殺傷人口腔腫瘤細胞系。
1.9 苦 瓜
苦瓜即葫蘆科苦瓜(Momordica charantia L.)的果實。民間已有數百年食用和藥用歷史，苦瓜有清暑滌熱、明目解毒的功能，現代分析化學證實苦瓜含甾體皂甙、豆甾醇皂甙、苦瓜甙等，還含有52羥色氨、果膠和維生素C[20]，且含16 種氨基酸?？喙线癆對S180動物瘤組織DNA和RNA蛋白質合成有顯著抑制作用。李春陽等[21]研究證明苦瓜蛋白對胃癌細胞SGC7901 的增長具有明顯的抑制作用，并能誘發其凋亡。還有學者用苦瓜子油進行試驗，發現其能抑制結腸癌細胞（Caco-2）的增殖，并誘導癌細胞凋亡，這一作用是通過上調p53、GADD45基因表達而實現[22]。
2 藥用抗腫瘤動物
2．1 壁 虎
壁虎又稱守宮、天龍等，為壁虎科動物無蹼壁虎(Gekko swinhonis Gunther)或多痣壁虎(Gekko japonicus et Bi)及其它幾種壁虎的干燥全體。近年來多作丸、散、膏等劑型入藥，廣泛應用于臨床多種疾病，特別是對多種惡性腫瘤。司百忍[23]用含壁虎的中藥透皮療法，治療癌性疼痛25例有很好的療效。
2．2 斑 蝥
斑蝥為芫青科昆蟲南方大斑蝥(Mylabris phalerata Palles)或黃黑小斑蝥的干燥體，味辛，性溫，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散結之功[1]。斑蝥是我國首先發現具有抗腫瘤作用的藥物，其抗癌的主要有效成分為斑蝥素。斑蝥素的抗腫瘤機制主要是抑制癌細胞的蛋白質合成，降低腫瘤激素水平，從而影響腫瘤細胞的核酸代謝。實驗證明斑蝥素能抑制Hela細胞和人食管癌、賁門癌、胃癌、乳腺癌、纖維瘤、霍奇金病、肝癌、肺癌及脾肉瘤細胞的代謝。張衛東等[24]研究發現斑蝥素可相對特異性地引起肺癌A549細胞周期G2/M期阻滯，其機制可能是引起Cyclin B1/p34cdc2活性下降，這種活性下降與降低了Cyclin B1的表達相關，同時參與G2/M期調控的p21waf1/cip1表達增強，與survivin表達下降有關。在研究斑蝥抗腫瘤的作用機制時，有學者發現，當斑蝥誘導白血病細胞凋亡時，是通過促使瘤細胞的氧化壓力造成DNA損傷，以及依賴p53起作用[25]。
2．3 蟾 蜍
蟾蜍毒素存在于中華大蟾蜍、黑蟾蜍或同屬其它種蟾蜍耳后及皮膚分泌的白色漿液中，主要成分有脂蟾毒配基(resibufogenin，RB)，華蟾酥毒基(cinobufagin，CB)，華蟾酥它靈(cinobufotalin，Cbt)等。中藥蟾酥的主要成分蟾蜍毒素通過促進腫瘤細胞的分化、誘導腫瘤細胞凋亡而具有很強的抗腫瘤作用，其作用機制與干擾細胞生長周期、抑制細胞Na+/K+ATP酶、增強分裂原活化蛋白激酶活性、改變腫瘤細胞基因表達等有關。蟾蜍毒素能誘導腫瘤細胞分化與凋亡，恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性，下調bcl-2基因表達和增強MAPK活性等，具有潛在臨床應用價值，值得進一步研究[26]。
3 藥用抗腫瘤礦物
3．1 砒 霜
砒霜又名白砒，為砒石經升華而成的三氧化二砷(As2O3)的精制品。砒霜為傳統的以毒攻毒藥物，其藥性峻猛，有蝕瘡祛腐、殺蟲、劫痰、截瘧等作用。早在1 200多年前的宋代，砒霜已開始用于治療腫瘤?，F代研究表明[27]，砒霜所含三氧化二砷具有良好的抗腫瘤作用，它能與腫瘤細胞中含巰基的化合物高度結合，使含巰基的酶的活性受到嚴重抑制，阻止腫瘤細胞的核酸代謝，干擾DNA、RNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的增殖；三氧化二砷還能誘導腫瘤細胞凋亡和分化，并能抑制腫瘤細胞端粒酶的活性，從而發揮抗腫瘤效應，臨床應用于急性早幼粒細胞白血病取得了顯著的療效，目前應用于肝癌等實體瘤的治療亦取得了可喜的苗頭。有研究表明，急性早幼粒細胞白血病和其它不同的白血病細胞系，Wilm腫瘤基因（Wtl）表達是上調的，而三氧化二砷是通過下調Wtl從而誘導腫瘤細胞凋亡[28]。
3．2 硒
硒作為一種生物體(植物和動物)必需的微量元素，它主要是通過谷胱甘肽過氧化酶（GSH-PX）發揮其重要生物學作用，具有延緩衰老、抗癌、保護心臟等功效。硒與癌的關系一直是探索的焦點。曾經有人在癌癥的化療時給病人補硒，收到了良好的效果，但直到1949年Cloyton等首次報道飼料中加入含有硒 (Na2SeO3)的物質，能抑制二甲基氨基苯對大鼠的致結腸癌作用，才為硒與癌的關系提供了科學依據。此后人們在這方面做了大量的研究工作，許多實驗數據支持了硒防癌抗癌的假說。大多數動物試驗證明，在飼料和飲水中加入硒能夠抑制多種致癌物對試驗動物的致癌作用，如在飲水中加入Na2SeO3能明顯降低二甲基肼(DMH)和甲基氧化偶氮甲醇醋酸鹽對試驗動物結腸癌的誘發率[29]。
綜上所述，我國在天然藥物抗腫瘤藥物的研究開發方面取得了矚目的成績，但在天然藥物抗腫瘤有效成分和單體的分離和鑒定、作用機制的探討、制劑的開發，藥品的專利保護等方面與世界的先進水平仍有距離。我們應在學習和消化我國先輩的古方、驗方、秘方的基礎上，在天然藥物抗腫瘤的開發與應用方面向現代化、科學化、系統化方向發展。
參考文獻
[1] 宋立人， 洪恂， 丁緒亮， 等. 現代中藥學大辭典[M]. 北京：人民衛生出版社， 2001.1-100.
[2] 王兵， 王國俊， 徐均. 氧化苦參堿對腫瘤誘導血管內皮細胞增殖的抑制作用[J]. 實用腫瘤雜志， 2000， 15(5):297-300．
[3] De Naeyer， Vanden BW， Pocock V， et al. Estrogenic and anticarcinogenic properties of kurarinone， a lavandulyl flavanone from the roots of sophora flavescens[J]. Nat Prod J， 2004， 67(11):1829-1832.
[4] 錢士輝， 王佾先， 亢壽海， 等． 陳皮提取物體內抗腫瘤作用及其對癌細胞增殖周期的影響[J]． 中國中藥雜志， 2003， 28(12):1167-1169．
[5] Kang HJ，Jo C，Kwon JH， et al. Antioxidant and cancer cell proliferation inhibition effect of citrus pectin-oligosaccharide prepared by irrabiation[J]. Med Food J， 2006， 9(3):313-320.
[6] Su CC， Lin JG， Li TM， et al. Curcumin-induced apoptosis of human colon cancer colo 205 cells through the production of ROS， Ca++ and the activation of caspase-3[J]. Anticancer Res， 2006， 26(6B):4379-4389.
[7] Holmes FA， Frye D， Valero V， et al． Phase Ⅰ study of taxel and doxorubicin with G-CSF in patients without prior chemotherapy for metastatic breast cancer[J]． Proc ASCO， 1992， 11:60．
[8] 王彥， 黃榮麗， 黃惠芳， 等. 國產紫杉醇對晚期卵巢癌患者腹腔化療藥代動力學的研究[J]. 現代婦產科進展， 1998， 7(4):309-313．
[9] 管麗莉， 劉頌蓮， 翁潔， 等. 國產紫杉醇加順鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 臨床腫瘤學雜志， 2004， (CSCO 年會?？? :177．
[10] 江蘇新醫學院編． 中藥大詞典[M]． 上海:上?？茖W技術出版社， 1986. 663．
[11] 韋啟后， 覃淑云， 韋國鋒， 等. 仙人掌提取物對荷瘤S180小鼠的抑瘤作用研究[J]. 現代腫瘤醫學， 2005， 13（5）:614-615．
[12] Zou DM， Brewer M， Garcia F， et al. Cactus pear-a natural product in cancer chemoprevention[J].Nutr J，2005，4(1)：25.
[13] Aires V， Adote S， Hichami A， et al. Modulation of intracellular calcium concentrations and T cell activation by prickly pear polyphenols[J]. Mol Cell Biochem， 2004， 260（1-2）:103-110．
[14] 韓金玉， 于良濤， 王華． 泡番荔枝辛——明日抗癌之星[J]． 中草藥， 2002， 33(4)：380-382．
[15] Xiao D， Lew KL， Kim YA， et al. Diallyl trisulfide suppresses growth of PC-3 hrman prostate cancer xenograft in vivo in association with Bax and Bak induction[J]. Clin Cancer Res， 2006， 12(22):6836-6843.
[16] Galeone C， Pelucchi C， Levi F， et al. Onion and garlic use and human cancer[J]. Am J Clin Nutr， 2006， 84(5):1027-1032.
[17] 李延． 8種中草藥的抗腫瘤作用實驗[J]. 時珍國醫國藥， 2001， 12（7）:587-588．
[18] 鄒益友， 譚桂山. 獼猴桃根抑制腫瘤細胞的實驗研究[J]. 湖南中醫藥導報， 1999， 5(4)：37-38.
[19] Motohashi N， Shirataki Y， Kawase M， et al. Cancer prevention and therapy with kiwifruit in Chinese folklore medicine: a study of kiwifruit extracts[J]. Ethnopharmacol J， 2002， 81(3):357-364.
[20] 徐國鈞， 黃泰康， 丁志遵， 等. 中藥辭海(第二卷)[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社， 1997. 608.
[21] 李春陽， 賈文祥， 謝兆霞. 苦瓜蛋白誘發胃癌細胞SGC7901 凋亡的研究[J].四川腫瘤防治，2001，14（1）:1-4.
[22] Yasui Y， Hosokawa M， Sahara T， et al. Bitter gourd seed fatty acid rich in 9c llt， 13t-conjugated linolenic acid induces apoptosis and up-regulates the GADD45， p53 and PPARgamma in human colon cancer Caco-2 cells[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids， 2005， 73(2):113-119.
[23] 司百忍. 中藥透皮治療癌性疼痛25例[J]. 中國民間療法， 1996， 2(23)：25.
[24] 張衛東， 趙惠儒， 宗志紅， 等. 斑蝥素通過MAPK信號傳導途徑對A549細胞增殖抑制作用的研究[J]. 腫瘤防治雜志， 2004， 11(11):1151-1153.
[25] Efferth T， Rauh R， Kahl S， et al. Molecular modes of action of cantharidin in tumor cells[J]. Biochem Pharmacol， 2005， 69(5):811-818.
[26] 李艷榮． 蟾蜍毒素的抗腫瘤作用[J]． 國外醫學中醫中藥分冊， 2002， 24(3):152．
[27] 華海清， 王錦鴻， 秦叔逵. 砒霜古今應用探討[J]. 中國中藥雜志， 2003， 28（2）:186-188.
[28] Ryu KH， Woo WY， Lee MY， et al. Mrophological and biochemical changes induced by arsenic trioxide in neuroblastoma cell lines[J]. Pediatr Hematol Oncol， 2005， 22(7):609-621.
篇6
關鍵詞 抗腫瘤藥物 靶向制劑 進展
脂質體(LIPOSOME)
傳統脂質體：①Dauno Xome：系柔紅霉素脂質體制劑，由二硬脂酰(DSPC)與膽固酸組成靶向藥物傳遞系統(SUVS)，臨床研究證明，脂質體與游離柔紅霉素相比，療效明顯增加且毒性降低。②Caelyx：系鹽酸多柔比星的立體穩定型脂質體，表面含親水性的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，包封層可延長脂質體在血液中停留時間，在人體中的半衰期為55小時，而游離藥物可在幾分鐘內分布至各組織，并在24小時內從體循環中完全清除。脂質體骨架和內在的緩沖體系使多柔比星完全被包封而使藥物不能游離，不良反應低。③Onco Tcs即長春新堿脂質體：以載體系統(TCS)傳遞，將藥物傳遞至病灶，并以高濃度進入疾病細胞，其作用時間較長，能使對原先化療無效的晚期非霍奇金淋巴瘤(NH)病人的腫瘤明顯縮小，Ⅱ期臨床研究結果表明，使用本品治療評估的NH病人總有效率為45%。
他莫昔芬傳遞體：是指具有高度變形能力，并能以皮膚水化壓力動力，高效穿透比自身小數倍孔道的類脂聚集體。將他莫昔芬制成傳遞體后，藥物主要蓄積于皮膚，對皮膚的穿透率大于普通脂質體，取得了令人滿意的結果。
基因藥物脂質體：基因脂質體制劑能夠將治療基因導向作用部位，保護DNA或RNA免于滅活或降解，在體內有較高的轉染率，與細胞融合后，即被降解，不良反應小。將DNA-脂質體復合物引入皮下腫瘤中，轉移的基因表達并定位在注射部位，未見明顯的毒性或抗DNA抗體。
自1978年Zamecnik 等首次證明，特異互補的寡核苷酸在體外能有效抑制Rous肉瘤病毒(RSL)的增殖以來，反義寡核苷酸引起人們的廣泛興趣。隨著快速基因克隆及自動DNA合成技術的出現，反義核苷酸的研究有了迅猛發展：作用于PKC-α基因的反義化合物ISIS-3521正處于Ⅱ期臨床試驗階段，其作用靶點是c-raf激酶，可用于治療前列腺癌、卵巢癌等。用于治療晚期黑色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl-α基因正處于臨床研究階段。但反義核苷酸易受酶的攻擊而降解，因此對核酸酶不穩定；另外其攝取率及轉運特異性亟待解決，因此抗體導向的反義寡核苷酸的靶向轉運成為另一研究方向[1]。
毫微粒和毫微囊
長循環毫微粒：長循環毫微粒即靜脈注射給藥后，能夠躲避網狀內皮系統(MPS)的攝取，而在血液循環系統中長時間滯留的毫微粒。作為抗腫瘤制劑，它的最大特點就是具有克服多向性藥物耐受性的能力。而且Grislain 等通過實驗證明了，聚氰丙烯異丁脂毫微粒具有對肺腫瘤組織的通過性，并認為經過修飾，可降低由于普通毫微粒(NP)在MPS系統的蓄積而造成的抗腫瘤藥物對NPS的毒性，但這種應用尚存疑問。宋存先等證明載藥的NP制劑能作為血管內靶向定位[2]。
固體脂質納米粒(SLN)：固體脂質納米粒是將固態的天然或合成的類脂藥物包封于類脂核中制成的，具有控制藥物釋放，避免藥物降解或泄露，以及良好的靶向性等特點。喜樹堿(CA)的SLN口服給藥后，與CA溶液劑相比，在觀察的各器官中，CA的AUC和MTR均有顯著提高，其中腦中AUC提高尤其明顯，說明SLN作為緩釋靶向制劑具有廣闊的應用前景。
其他抗腫瘤藥物NP制劑：阿霉素A的聚氰基丙烯酸異丁酯NP的體外抗肝細胞瘤效果均明顯優于游離的阿霉素A。另外，吸附于聚氰基烯酸烷基酯納米粒子上的寡核苷酸，已被證實提高了其對核酸酶的穩定性，并形成了更理想的細胞定位。體內和體外實驗均證明，把親脂性免疫調節劑制成NP，其抗轉移瘤比游離態制劑更有效，中藥提取物紫杉醇毫微球作為熱點之一正在研究階段。
磁性藥物制劑
磁性藥物制劑是近年來國內外大力研究的一種新的靶向制劑，其中抗腫瘤藥物微球研究得最多。這種磁性微球在體外磁場的作用下，在腫瘤部位滯留，定向釋放藥物，可以減少用藥劑量，提高靶區藥物濃度，減少血液循環中藥物分布，對肝、脾、腎等器官損害較小。
王氏[3]等用含平陽霉素、甲氨喋呤、阿霉素、絲裂霉素的磁性微球，對58例不同類型的食管癌、口腔癌、直腸癌、舌癌的患者進行了治療，結果完全緩解22.4%，部分緩解67.2%，總有效率為89.7%。
現已制備的抗腫瘤磁性微球還有：絲裂霉素C、兩性霉素B、氟尿嘧啶、肝素、博來霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最多的抗腫瘤制劑，動物實驗證明，該制劑有非常好的靶向性及對腫瘤細胞的殺傷性，但同時也使實驗動物體重降低，出現肝、腎組織壞死等癥狀。雖然磁性微球的劑型僅限于水溶性制劑且存在許多如肝、腎組織毒性等問題尚待解決，但其在離表皮較近的如乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮膚癌等的治療方面已顯出優越性。
微 球
微球作為抗腫瘤藥物靶向載體的研究非常引人注目，其中用于肝動脈栓塞的研究較為成熟，已進入臨床治療階段。白蛋白最主要的應用是將其作為抗腫瘤藥物載體，使其療效提高，不良反應減小。它是以白蛋白為載體，包封或吸附藥物，以過固化分離而形成的實心球體，與脂質體和乳劑相比，具有在體內貯存時穩定性好的優點。用白蛋白包封研究的抗癌藥已有阿霉素、5-氟尿嘧啶、巰基嘌呤、博來霉素、甲氨蝶呤、長春花堿酰胺硫酸鹽等。
抗體靶向酶-前藥制劑
該類制劑系指將特異性抗體-酶交聯物注入體內，使其與腫瘤細胞表面抗原特異性結合，然后再注入毒性較低的前藥，此時結合在腫瘤細胞上的酶特異性地將前藥轉化成活性藥物，作用于腫瘤細胞。該制劑選擇性高、局部藥物濃度大，毒性相對較低。利用基因工程技術制備的人源化抗體，保存了靶向性的同時又較傳統方法制備的鼠源性單抗引起的人抗鼠抗體反應輕，療效好。常用的活性前藥有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、美德倫、沙?？?、苯胺氮芥、長春花堿、紫杉醇、柔紅霉素、5-FU、表柔比星、足葉乙苷絲裂霉素C、絲裂霉素、氰化物、羥基衍生物等。雖然抗體靶向酶-前藥制劑療效較好，但也存在免疫學和藥理學方面的一些缺陷，目前正處于臨床前或臨床研究階段。
抗體制劑
首個上市治療腫瘤的單克隆抗體是1997年經FDA批準的Rituximab(商品名Rituxan)，它是一種靶向B細胞CD20的小鼠人嵌合抗體，用于治療復發或難治性低度或濾泡型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；另外，Bexxar 和Zexxar也是治療該瘤的單抗。首個新抗體靶向化療藥Mylotarg 是一種靶向細胞表面蛋白CD33抗體，用于治療首次復發的急性髓細胞性白血病(AML)。1999年批準上市的Ontak用于治療肢體軟組織瘤。
治療癌癥疫苗
腫瘤相關抗原能激發特異性的腫瘤應答，并作為癌癥疫苗的靶點。全球第一個黑色素治療疫苗已在加拿大批準上市，M-Vax也成為2000年首個進入澳大利亞市場的黑素瘤疫苗，使用乳腺癌和結腸癌胚抗原(CEA)的疫苗正在研究中。生長因子受體ErbB-2/neu也擬用于乳腺癌和卵巢癌，用于治療前列腺癌的研究性疫苗PROSTVAC VF進入了Ⅱ期臨床，SnET2(GM2神經節苷酯)疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗，對直腸癌、胃癌、及小細胞癌有效。
參考文獻
1 鄒宗亮，王升啟，王志清.靶向技術在反義寡核苷酸中的應用.國外醫學?藥學分冊，2000，27(5)：260-264.
篇7
【關鍵詞】 天然藥物; 抗腫瘤; 作用機理
隨著現代科技的發展和對中藥研究的不斷深入，人們逐漸認識到很多中藥所含有的化學成分具有明顯的抗腫瘤活性，并且逐漸明晰了其抗腫瘤作用的機制。從近年來的文獻報道，抗腫瘤中藥的有效成分主要有：生物堿類，中藥多糖類，萜類，醌類，蛋白質類等。本文從這些有效成分及其作用機理方面進行論述。就近年來的文獻報道，中藥抗腫瘤的作用機制主要有：對腫瘤細胞的直接殺傷作用，干擾細胞周期，誘導腫瘤細胞分化，逆轉多藥耐藥腫瘤細胞的抗凋亡作用，誘導腫瘤細胞凋亡，提高機體的免疫能力等方面。
1 對腫瘤細胞直接殺傷作用
這類天然藥物的有效成分主要為直接到達腫瘤細胞表面，進入腫瘤細胞內部對其進行殺滅作用。通過離體抗腫瘤活性實驗證實，吳茱萸中的吳茱萸堿對MCF-7，SPC-A-1，NCI-H446三種人類腫瘤具有顯著的殺傷性［1］；有研究表明，苦參中的苦參堿(Matrine)，氧化苦參堿(Oxy-matrine)槐果堿(Sophocarpine)槐定堿(Sophordine)及苦參總堿具有對腫瘤細胞直接殺傷作用，此外，還有促凋亡及誘導某些腫瘤細胞向正常細胞分化的作用，而且，在抗腫瘤的同時，對正常細胞不產生破壞作用［2］。三尖杉屬植物中的三尖杉酯堿和高三尖杉堿具有抑制腫瘤DNA及蛋白質合成，從而達到治療腫瘤的目的。
2 干擾細胞周期
主要有拓撲異構酶抑制劑，以拓撲異構酶(TopoisomeraseTopo)為靶點來干擾DNA復制重組和基因表達，從而發揮抗腫瘤作用。從喜樹中分離的喜樹堿及其衍生物能和Topo Ⅰ/單鏈DNA復合體形成穩定的結合體，抑制Topo Ⅰ解旋和再連接功能，誘導DNA不可逆性斷裂，啟動細胞周期阻滯和凋亡信號［3］，同屬原小檗堿的表小檗堿也是Topo Ⅰ抑制劑，而玫瑰樹堿(Ellipticine)則有很強的Topo Ⅱ抑制作用。干擾DNA合成，抑制參與DNA合成的酶，如羥基喜樹堿，能抑制DNA/RNA聚合酶活性，娃兒藤定堿為二氫葉酸還原酶抑制劑。干擾細胞的有絲分裂的藥物能作用于細胞有絲分裂過程中形成紡錘體的微管蛋白，促進微管的聚合并抑制其解聚。
3 誘導腫瘤細胞分化
細胞的惡變是增殖和分化兩者平衡的失調，從細胞增殖的角度來說，惡性腫瘤的增殖是失去控制的，從分化方面講，惡性腫瘤細胞是喪失分化或分化異常的細胞。誘導分化是指惡性腫瘤細胞在誘導分化劑的作用下重新分化，向正常成熟方向逆轉的現象；其基本特點在于不是殺傷腫瘤細胞而是誘導細胞分化為正?；蚪咏＜毎?。惡性腫瘤細胞處于持續增殖狀態，并且分化越差，惡性程度越高，增殖及擴散轉移的能力越強。現有研究表明，通過對惡性腫瘤細胞的誘導分化及逆轉是抗癌治療的可行途徑。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿對白血病細胞有抑制作用，能夠誘導白血病細胞進入正常的分化狀態，其分子藥理途徑之一可能是抑制了細胞Na+/K+-ATP酶活性，抑制腫瘤細胞膜上胸腺嘧啶核苷載體和蛋白激酶的活性，誘導白血病細胞進入正常分化［4］。
4 逆轉多藥耐藥腫瘤細胞的抗凋亡作用
多藥耐藥性(Multidrug resistance, MDR)是有一種藥物誘發而同時對其他多種結構和作用機制完全不同的抗癌藥物也產生的交叉耐藥性。
漢防己甲素(Tetrandrine， Tet)是從防己科植物粉防己的干燥塊根提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，有研究表明，其在抗肺癌、慢性粒細胞白血病、肝癌、神經母細胞瘤、乳腺癌等有一定作用，其作用機理與逆轉多藥耐藥、誘導腫瘤細胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管生成有關［5］。
5 誘導腫瘤細胞凋亡
細胞凋亡是有機體為調控機體發育，維持內環境穩定，由其內在基因編程調節，通過主動的生化過程，使細胞自殺死亡的現象。頭花千金藤堿(Cepharanthine)能增強機體免疫力，誘導癌細胞凋亡；有研究表明，其可能通過p21(WAF1)途徑阻滯細胞于G1期，并通過激活Catapase-3(Interlenkin-1 β轉換酶ICE系家族中一個蛋白酶)，而誘導了腫瘤細胞的凋亡?？鄥A可誘導人胃癌SGC-7901細胞凋亡，其機制可能是將癌細胞阻滯于S期，造成S期的堆積，進而誘導凋亡。
6 提高機體免疫功能來抗腫瘤
腫瘤病患者的免疫功能均有不同程度的抑制。腫瘤的發生，發展及預后與帶瘤機體的細胞免疫狀態密切相關。中藥抗腫瘤的免疫調節作用不僅直接作用于細胞免疫，而且通過整體作用來控制細胞免疫與細胞因子的活動。至今中藥免疫調節劑大多為免疫促進劑，而且其有效成份為多糖或糖綴合物包括糖肽，蛋白多糖等，其原生藥大多屬于補益類中藥。中藥免疫調節劑主要作用方式有：激活巨噬細胞和T、B淋巴細胞；激活網狀內皮系統和補體；誘生多種細胞因子(促進干擾素生成，促進白細胞介素生成，誘生腫瘤壞死因子等)。香菇多糖是一種典型的T細胞激活劑，能提高腫瘤患者CD4/CD8比值，從而逆轉免疫抑制狀態，具有調節腫瘤患者細胞免疫功能的作用［6］。人參多糖能提高巨噬細胞的功能，加速抗體的產生，促進淋巴細胞轉化，增強網狀內皮系統的功能，提高機體免疫監視系統的功能［6］。
7 結論
天然藥物抗腫瘤的有效成分類別為多樣性，但主要為生物堿類，中藥多糖類，蛋白質類，醌類，萜類等；這些有效成分的作用機理主要是對腫瘤細胞直接殺傷作用；干擾細胞的周期；誘導腫瘤細胞分化；逆轉多藥耐藥腫瘤細胞的抗凋亡作用；誘導腫瘤細胞的凋亡；提高機體免疫功能來抗腫瘤；為進一步開發天然抗腫瘤藥物提供依據。
參 考 文 獻
［1］ 李光子，呂小丹，趙春芳，等.吳茱萸生物堿抗腫瘤活性的研究.中藥研究與信息，2005,(3)：11-14.
［2］ 許向儒，蔣紀愷.苦參及其生物堿抗腫瘤活性研究進展.中國中西醫結合雜志，1998，18(5)：314-316.
［3］ 孟繁浩，孔麗穎，佟馨.抗癌藥物-喜樹堿類衍生物研究進展.生命的化學，2002，22(3)：265-267.
［4］ 盧大用，曹靜懿，胥彬.三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的生物活性及臨床應用.天然產物研究與開發，1999，12(5)：70-73.
篇8
目的 探討羧甲基茯苓多糖的制備方法及其抗腫瘤活性。方法 在鹵代酸存在下一步法簡便制備羧甲基茯苓多糖，并分別研究其體內、體外抗腫瘤活性。結果 同對照組相比，羧甲基茯苓多糖在抑制昆明種小鼠H22肝癌細胞及小鼠腫瘤U14 細胞活性方面具有顯著效果。結論 通過簡便方法制備得到了可顯著提高荷瘤小鼠免疫力的羧甲基茯苓多糖，適當劑量的羧甲基茯苓多糖具有良好的抗腫瘤活性。
【關鍵詞】 羧甲基茯苓多糖 制備 抗腫瘤活性
【Abstract】 Objective To study the preparation and the antitumor effects of carboxymethyl pachyman.Methods Carboxymethyl pachmaran was prepared conveniently in onestep process with the presence of halogenated acid. The antitumor effects of carboxymethyl pachmaran in vivo and in vitro were studied respectively.Results There were significant effect of the carboxymethyl pachyman for inhibition on murine 22 hepatocarcinoma cell and murine U14 Cancer Cells comparing with control group.Conclusion Carboxymethyl pachyman can be prepared conveniently. Proper dose of carboxymethyl pachyman has a good antitumor effect.
【Key words】 carboxymethyl pachyman；preparation；antitumor effect
茯苓為常用中藥，亦屬于壯藥的一種，最早見于唐代《新修本草》：“…今調營而理胃，上品仙藥也。善能斷谷不饑，為藥無朽蛀…”(卷十二)［1］，為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核，具有健脾利術，寧心安神等功效。茯苓菌核中的β茯苓多糖約占茯苓菌核干重93％，具有多種生理活性［2］，但茯苓多糖不溶于水，不便于臨床應用，抗腫瘤活性也不顯著。將茯苓多糖羧甲基化可得到具有強抗腫瘤活性的水溶性多糖：羧甲基茯苓多糖(Carboxymethyl pachymaran，簡稱CMP)，研究發現，羧甲基茯苓多糖能直接抑制腫瘤細胞的生長，顯著減輕惡性腫瘤患者化療、放療的毒副反應，并且能使患者的免疫功能得到很大程度的改善［3］。本文報道一種較為簡便的CMP制備方法，并分別從體內、體外兩個角度研究其抗腫瘤活性。
材料與方法
1.材料
（1）實驗動物
清潔級ICR/JCL品系小鼠由中科院廣州生物醫藥與健康研究院實驗動物中心提供，昆明種小鼠由中山大學實驗動物中心提供。
（2）實驗藥品
羧甲基茯苓多糖由自制白茯苓合成，白茯苓制法：茯苓采至廣西百色市樂業縣山區，將采集的鮮茯苓經去雜去沙分等發汗剝皮切制(白、赤分開)日曬至六成干回潤日曬或烘至全干等工藝制得。二氯乙酸、異丙醇、氫氧化鈉等均為分析純，購自上?；瘜W試劑公司。
（3）主要儀器
干燥箱，分析天平，100目篩；Thermo Forma 3110二氧化碳培養箱，2010型酶標儀（ELISA Reader 2010），SCWCJ超凈工作臺，CK4032NFL熒光倒置顯微鏡等。
2.方法
（1）羧甲基茯苓多糖的簡便制備
取自制白茯苓（去皮茯苓菌核）進一步烘干（95℃左右），粉碎，過100目篩備用；稱取上述制備的25 g茯苓粉，加入至100 ml異丙醇溶劑中，加入1%氫氧化鈉溶液50 ml，攪拌使堿液溶解后，在快速攪拌條件下，通過真空滴液漏斗滴入二氯乙酸的異丙醇溶液(1∶1.2，50 ml)，控制溫度在50℃攪拌反應3.5小時。反應結束后將上層異丙醇傾出并回收利用，下層加入5%鹽酸溶液，快速攪拌下加入乙醇50 ml， 過濾，固體物部分溶解于水中，用乙醇沉淀，過濾，干燥，得白色粉末狀固體，即羧甲基茯苓多糖。波譜數據：羧甲基茯苓多糖：1H NMR(400 MHz)δ:3.3 (s， 質子堆積峰);IR (CH2Cl2): 1582（─COO-吸收峰），1345（─CH2─峰），885（弱β吡喃吸收峰）cm-1。 配制8 mg/ml羧甲基茯苓多糖待用。
（2）體內抗腫瘤實驗
CMP溶液抑制小鼠腫瘤U14實驗：先將48只20 g ICR/JCL品系小鼠右前肢液部用碘酒、酒精作表面消毒，然后將0.3 ml的小鼠U14 腹水型瘤細胞毒（3.3×106個）注射入皮下，接種后飼養7天，逐只檢查小鼠接種部位的瘤細胞生長情況，選出可以觸摸到腫塊的小鼠，隨即分成6組，每組8只。從第八天起，實驗組小鼠每天分別按30，60，120，180，240，360 mg/kg等6種不同劑量腹腔注射給藥1次，對照組每只小鼠每天腹腔注射等體積生理鹽水一次，各組連續給藥10天，停藥后再繼續飼養7天，然后將各組小鼠頸椎脫臼處死，直到完整剝離出瘤體，稱重，計算抑瘤率。抑瘤率=(對照組瘤體稱重-CMP組瘤體稱重）÷對照組瘤體稱重×100%。
（3）體外抗腫瘤實驗
CMP溶液抑制昆明種的小鼠H22肝癌細胞實驗：5個實驗組（每組均90 ml）的細胞培養液中分別預加入CMP 20 μg，40 μg，200 μg，500 μg和1 mg，對照組的細胞培養液（90 ml）不加入CMP。取接種7天生長良好的腹水型帶H22肝癌的小鼠，頸椎脫臼處死，取腹水，用生理鹽水稀釋成每毫升1×106個癌細胞的懸液，然后在實驗組、對照組的細胞培養液中分別加入10 ml癌細胞懸液(每毫升含1×106個癌細胞)，各組混勻，于37℃共培養24小時，采用MTT法觀察CMP對小鼠H22肝癌細胞生長的影響。OD值由下述公式計算：OD=C×D×E= 1og(1/T)，C為檢測物的濃度，D為檢測物的厚度，E為摩爾因子，T為檢測物的透光值。
3.統計學處理
計量資料以-±s表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為有統計學差異。
結 果
1.體內抗腫瘤作用
實驗結果表明，CMP30～360 mg/kg劑量腹腔注射，對ICR/JCL品系的小鼠腫瘤U14 有較強的抑制作用，對比實驗發現CMP最優注射劑量為180 mg/kg。見表1。表1 CMP腹腔注射對小鼠腫瘤U14 的抑制作用(略)注：與對照組比較，P＜0.01
2.體外抗腫瘤作用
體外實驗研究表明，0.2～10μg/ml濃度的CMP對小鼠H22肝癌細胞的生長有較顯著抑制作用，其中以CMP 2.0 μg/ml為最優濃度。見表2。表2 CMP對小鼠H22肝癌細胞生長的抑制作用(略)注：與對照組比較，P＜0.01
討 論
1.羧甲基茯苓多糖的制備
羧甲基茯苓多糖的制備方法主要有水媒法和溶媒法兩種［4］。水媒法是把初步制得的茯苓多糖用稀堿溶液溶解，再加入一定量的鹵代酸水溶液，適當溫度下進行醚化反應；溶媒法則是把茯苓多糖懸浮在有機溶劑(如二甲苯、氯仿、乙醇等)中，堿化一段時間，再加入鹵代酸，在適當溫度下進行醚化反應，使鹵代酸中-CH2COOH結構取代多糖分子上的OH中的H，取代程度越高，羧甲基茯苓多糖收率也越高。第一種方法加酸中和后，多糖在介質中呈黏稠的凝胨狀，分離難度很大，使CMP分離產率顯著降低；第二種方法有機溶劑消耗量大，成本高。本研究選用自制茯苓粉在異丙醇溶劑中高效合成羧甲基茯苓多糖，并通過工藝優化試驗，使其消耗水和有機溶劑盡可能少，反應操作簡便，羧甲基取代度高，產品水溶性好，臨床應用效果顯著。
2.抗腫瘤實驗
癌癥為世界醫學極為關注的難題，世界各國均高度重視，各種治療、預防措施正加緊研究。茯苓具有特有的藥理、藥化作用，其抗腫瘤效應亦日趨引起人們的重視。由于茯苓多糖分子中主要為β－16葡萄糖結構，糖鏈上分布有少量的β－16結構的葡萄糖側鏈。未經化學改造的茯苓多糖對腫瘤的抑制率僅為 0～3％。本實驗采用化學修飾方法將茯苓多糖中的β－16側鏈切斷，經過適度水解得到線型的β－13茯苓次多糖，在鹵代酸存在下將其羧甲基化，即可得到有較高抗腫瘤活性的羧甲基茯苓多糖。 體內實驗結果表明，CMP 30～360 mg/kg劑量腹腔注射，對ICR/JCL品系的小鼠腫瘤U14有較強的抑制作用，當注射劑量為30 mg/kg時，抑瘤率為68.7%，隨著劑量的增大，抑瘤率逐漸升高，當注射劑量為60 mg/kg時，抑瘤率升至77.2%，而注射劑量升至180 mg/kg時，抑瘤率可高達92.2%。但注射劑量再進一步升高對提高抑瘤率并無幫助，相反，隨著注射劑量加大，抑瘤率有一定程度降低，如當注射劑量為360 mg/kg時，抑瘤率反倒下降為89.1%。因此，本抑瘤實驗中，CMP最優注射劑量應為180 mg/kg。體外實驗研究表明，0.2～10 μg/ml濃度的CMP對小鼠H22肝癌細胞的生長有較顯著抑制作用。如當CMP濃度為0.4 μg/ml時，12小時和24小時OD值分別為0.8212±0.081 和1.473±0.081，較對照組顯著降低（P均＜0.01），CMP 2.0 μg/ml為最優濃度，濃度更高將導致OD值進一步升高。
參考文獻
［1］尚志鈞.新修本草［M］.合肥: 安徽科技出版社，1981.
［2］黃才歡，李 炎，王秀芬. 茯苓多糖的提取及其結構表征［J］.廣州食品工業科技，2001，17（3）：13-15.
篇9
十數年前，劉榮輝先生突然看透、猛然醒悟，為了父親和自己的健康，他甘愿舍棄所有金錢及其它物質，并一頭扎進了中醫的博大精深之中。他常感嘆，人活一生，金錢再多，物質再豐富，沒有健康的身體來享受，又能如何？舍棄那些擾人的繁雜的東西，靜下心來，享受健康，享受為他人帶來健康的快樂，如此人生，不是更有意義，更值得用一生的時間去追求嗎？
幾度迷茫，幾經輾轉，幾許徘徊
1976年，劉榮輝先生畢業于香港大學，畢業后，他的第一份工作是警察，成為了公務員，薪酬在當時來說已十分不錯，引得許多人艷羨不已。也許，許多人會選擇滿足，選擇知足，然后在這個崗位上執著一生。
然而，內心太過善良的他卻感覺自己并不太適合這個崗位，于是，他舍棄了這份高薪工作。相比于之前的公務員的穩定，此時的劉榮輝先生開始了一段跌宕起伏的旅程，他在許多行業里闖蕩著。他曾在一家公司里做過出口的生意，曾在電視臺工作過，“因為不太上鏡，這份工作也未能持續很長時間。”劉榮輝先生說。那些日子，當無人聘用他的時候，他便去教書，教授英文，賺點錢，維持生活，日子顯得有些清苦。打工十年，除去日常開銷，劉榮輝先生并沒有積攢下多少錢，十年后，靠著媽媽的支持，他買了套房，付了首付，終于讓自己“居者有其屋”。
年輕的心，不安定的個性讓他對未來充滿了賺錢的激情和欲望，奮斗的腳步越來越激進，而生活也為他張開了雙臂，給風華正茂的他無數種可能，劉榮輝先生進入了一家塑膠材料公司，出任總經理，有了一些積蓄后，膽大的他投資了一個廠，聘請了兩百多個工人，那是一份屬于自己的事業。
這份事業為他帶來了豐厚的物質回報，不長一段時間后，他已經自己買樓，日積月累，他買下了十多個單位。當時，香港房地產行業正風生水起，這些樓迅速升值，“那時以為，只要有錢就行?！眲s輝先生說。為自己的人生創造無數的物質財富幾乎成為了年輕的他奮斗路上最主要的目標，李嘉誠就是他奮斗的榜樣。
正當他躊躇滿志地準備大干一場的時候，1997年，一個電話打來，告知了他父親中風的消息，這個消息如晴空霹靂一般，給他當頭一棒，而他自己因為長期與塑膠材料打交道，身體也是每況愈下，此時的他，突然醒悟：“年輕時不斷地追求物質上的享受，買房、買車，當健康的身體沒有了，即使有錢買下一架飛機，又能怎么樣呢？所有的物質財富都遠不及健康重要?！眲s輝先生想得明白，想得清晰，也想得透徹。他只有一個念頭：“只要父親能好起來，其它所有的物質財富都可以不要?！?/p>
他賣掉了自己的工廠，賣掉了那些房，放下所有的生意，來到北京，只為求一劑治療父親中風的良藥。因為，西醫院的中風藥未能讓他父親的病有絲毫的好轉，無可奈何之下，他只能求助中醫。在北京，劉榮輝先生甘愿舍萬金，以求治療中風的沖劑，父親食用后，病情逐漸得到了好轉，直至康復，而自己的身體，也因為食用中藥，慢慢地好了起來。
那一刻，劉榮輝先生明白了自己應該做什么，曾經在很長一段時間里的徘徊、迷茫的感覺，在父親中風康復后，一掃而空；曾經一度未能找到適合自己的位置，在那一刻找到了。1997年，劉榮輝先生與北京醫科大學合作，在香港開辦了第一間北京醫科大學有朋館香港分館。
入行中醫，那是劉榮輝先生人生的一個新起點，這個新的起點寄存了他對健康的美好期盼，亦有一份為他人帶來健康的心愿和目標。
猛然醒悟，找對方向，執著一生
1997年劉榮輝先生創辦北京醫科大學有朋館香港分館時，香港對中醫行業還未設定專門的法律條文，同時劉榮輝先生對中醫中藥的知識了解甚少，他常聘請北京的中醫師來到香港有朋館舉辦講座等，時間一長，不僅花費巨大，而且在時間、空間上也有相當大的局限性，于是，劉榮輝先生的腦海里出現了自己學習中醫的想法。
他拿起了中醫書，從一個外行奮斗起家，通過多種渠道學習中醫，一次就通過了考試，2003年，他成為了一名注冊中醫師，得以獨立行醫。他常跟北京的中醫師朋友進行電話交流，增長中醫中藥知識，同時，他開始親自著手研制中藥，并在內地、臺灣等地開辦了工廠，在九龍開辦了第二間有朋館。在劉榮輝先生的有朋館里，所有的藥均由他自己研制，他研制的中藥針對各個年齡段，可治療頭昏、失眠、關節等痛癥多種病癥。
他將病人當做朋友，在聊天中了解病情，在輕松的氛圍中，為病人治療。入行十多年，經劉榮輝先生治愈的病人不計其數，其中印象最為深刻的有多件。曾有一位病人，患失眠癥以長達十五年，失眠使得他精神不振，面黃肌瘦，劉榮輝先生用中藥為其調理了三個月，失眠癥得到了有效的治療；曾有一位病人，已被宣布只有三個月的時間，劉榮輝先生用他的中藥及調理方法，將三個月延長成了三年，當病人最后帶著滿足和對他的感激離世，他感到了自己工作的意義和責任；還有一個做墻紙生意的客人，此客人的手患有牛皮癬，這是一種多系統、多器官受累的頑疾，多因機體免疫低下、內分泌紊亂、皮膚脈終循環障礙使機體內代謝內毒素積聚于皮膚而產生病變反應所致，手上出現的多層銀白色干燥鱗屑，讓他恐于與客戶握手，劉榮輝先生為其治療了四個月，病癥消失，此客人對劉榮輝先生感激不已，并為他介紹了許多被宣布無法醫治的病人。每治愈一個病人，他的內心總是無比暢快，無比開心，還有什么比為他人帶去健康，更值得高興，更值得自豪呢？
如今，劉榮輝先生在中醫行業已經行走了十多年，走得很遠，十多年里，他越做越開心，他愉快地表示：“這么些年，我最喜歡，感覺最適合自己的行業，就是中醫這個行業了?！?/p>
最真的愿望 最美的期盼
當他親眼見證服用一年的中藥店治愈了父親身上已經傷及骨頭、被宣布無治的瘡，連西醫亦感嘆為“驚奇”的時候；當他看著一些病人寧愿開車數小時來到他那兒做針灸的時候，他看到了中醫繼續流傳的價值和發展的廣闊空間。
五千年的中醫歷史，記載著中國古代人民同疾病作斗爭的經驗和理論知識，這其中，透著樸素，透著智能，透著哲學和科學，還透著中華民族上下五千年的古老而不息不滅的文化；中醫遵循陰陽五行生化收藏之變化規律，對人體進行科學調養，保持生命健康活力，能補西醫的缺。這一切，都讓劉榮輝先生對中醫充滿了信心，而發生在他自己和父親身上的就是對中醫最真實的佐證，58歲的他，給人以一種年不過40的感覺，而他的父親現已93歲高齡，仍耳聰目明，身體健康?！拔蚁Ｍ咸炷茉俳o我20年的時間，讓我回報社會?！眲s輝先生說。那是他最真的愿望，最美的期盼。
因為對中醫的信任和執著，因為心懷慈悲，他常教育孩子要有愛心，要懂得關懷。為了將治病救人、造福社群這條路延續下去，他將自己的孩子培養成了一位中醫，如今，兒子正在攻讀中醫專業，兩年后畢業，屆時，他將跟隨劉榮輝先生一起肩負著健康的使命，履行醫者的善的職責。
目前及將來，劉榮輝先生正著力推廣一種自己研制的感冒藥，即使會花費許多金錢，他亦不會在乎，他說：“錢不需要太多，夠用就行?！敝阏?，常樂。
劉榮輝先生堅持每天念一首詩，他在中國文化中徜徉，陶冶情操，修養身心，拒絕煩躁與虛浮，持一顆平靜、冷靜的心，用“有朋自遠方來，不亦樂乎”的心態，為健康，盡心盡力。
篇10
關鍵詞 阿扎胞苷 骨髓增生異常綜合征 急性髓細胞性白血病
中圖分類號：R979.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）23-0045-04
Antineoplastic agent azacitidine
Zhang Qing-wen
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）
ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.
KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia
阿扎胞苷（azacitidine）最早由捷克斯洛伐克科學家Piskala和Sorm合成[1]，后來又從拉達克鏈輪絲菌（Streptoverticillium ladakanus）發酵液中被分離得到[2]。
骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一種以骨髓干細胞造血功能障礙為特征的惡性血液系統疾病，可致外周血細胞減少癥，其中很多患者進展為急性髓細胞性白血?。ˋML）。按照《國際預后評分系統》判為中級-2和高危（統稱為高風險）的MDS患者的中位生存期僅分別為1.2和0.4年，且進展為AML的風險高。此前，除同種基因造血干細胞移植（HSCT）外，沒有其他治療方法可以有效干預MDS的自然進程。
2004年5月，阿扎胞苷成為美國FDA批準上市的第一個MDS治療藥物，適應證為所有5種French-American-British（FAB）分類亞型的MDS，包括難治性貧血（RA）、帶有翼狀成高鐵紅細胞的難治性貧血（RARS）、帶有過量原始粒細胞的難治性貧血（RAEB）、帶有過量轉化中的原始粒細胞的難治性貧血（RAEB-T）和慢性粒細胞-單核細胞性白血?。–MMoL）患者[3]。新的WHO分類系統將RAEB-T歸入AML。
2008年12月，阿扎胞苷也在歐盟獲得了批準，成為歐洲第一個可顯著延長中級-2和高危MDS和AML患者總生存期的治療藥物[4]。2011年3月，日本新藥株式會社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治療MSD[5]。阿扎胞苷在歐、美、日均享有罕見病用藥地位（orphan drug designation）。據悉，中國正在進行阿扎胞苷的臨床試驗。
2009年8月，美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network）將阿扎胞苷列為中級-2和高危MDS患者的一類（最高級別）推薦治療藥物。2011年2月，英國國家健康與臨床研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）作出最終評價結論認為，阿扎胞苷為一種創新性的、可延長生命且性價比高的藥物。
阿扎胞苷為無菌凍干粉針劑，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或靜脈內輸注給藥，推薦給藥方案為：以每4周為1個療程，每個療程連續7 d每天給藥75 mg/m2；如治療2個療程后療效不明顯且未出現除惡心、嘔吐外的其他毒性，則可將劑量增加至每天100 mg/m2。患者應至少接受4～6個療程的治療，且只要患者能夠受益就應當繼續治療。治療期間應監測患者的血液學反應和腎臟毒性，必要時推遲給藥或減少劑量[3]。
1 作用機制
阿扎胞苷為胞苷的5-氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物（hypomethylating agents）的表觀遺傳學（epigenetic）抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調控正常細胞生長、分化和凋亡的關鍵基因失活，與腫瘤的發生和發展有關。阿扎胞苷治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用。阿扎胞苷為DNA甲基轉移酶抑制劑，其在最大抑制DNA甲基化的濃度時并不會顯著抑制DNA合成。低甲基化可以恢復被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細胞毒作用則可殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內的快速分裂細胞。但非增殖期細胞對阿扎胞苷相對不敏感[3，6，7]。
2 藥動學
為了測定阿扎胞苷皮下給藥的絕對生物利用度并比較阿扎胞苷單劑皮下和靜脈內給藥后的藥動學性質，6例MSD患者根據交叉設計隨機接受阿扎胞苷單劑75 mg/m2皮下或經10 min靜脈內輸注給藥，兩種給藥方式間隔最短7 d、最長28 d。研究表明，與靜脈內輸注給藥相比，阿扎胞苷皮下給藥呈現很高的生物利用度。按照可測定的阿扎胞苷水平計算，阿扎胞苷皮下給藥的絕對生物利用度為89%（70%～112%）。阿扎胞苷皮下和靜脈內輸注給藥的中位半衰期分別為（0.36±0.02）和（0.69±0.14）h。無論何種途徑給藥，阿扎胞苷單劑75 mg/m2給藥一般都可被很好耐受[8]。
3 臨床研究
3.1 I、II期臨床研究
在日本MSD患者中進行了評價阿扎胞苷藥動學、有效性和安全性的I、II期臨床研究[9]。共有53例患者接受了每28天為1個療程、每療程連續7 d每天經皮下或靜脈內給藥阿扎胞苷75 mg/m2的治療。阿扎胞苷靜脈內給藥后的最高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7倍，血漿藥時曲線下面積則兩種給藥方式相當。阿扎胞苷皮下給藥后的生物利用度為91.1%，表明其皮下給藥后幾乎被完全吸收。阿扎胞苷治療的血液學改善率和血液學有效率分別為54.9%（28/51例）和28.3%（15/53例），且在兩種給藥途徑間無差異。阿扎胞苷總體上可被日本MDS患者很好耐受，其在≥20%患者中發生的不良反應包括血液學毒性、腸胃道事件和一般性不適（如虛弱），在≥50%患者中發生的3～4級不良反應均為血液學毒性。阿扎胞苷兩種給藥途徑治療的安全性基本相似，但皮下給藥后還可出現注射部位反應。
代號為Relaza的II期臨床試驗評價了阿扎胞苷治療預防CD34+的MDS或AML患者在同種基因HSCT后復發的作用[10]。在HSCT后平均169 d，59例患者中20例的CD34+捐獻者嵌合性（donor chimerism）降至
3.2 III期臨床研究
AZA-001是迄今針對高風險MDS患者所進行的規模最大的國際性、隨機III期臨床研究[11]。對照組患者接受常規支持療法（CCR），包括最佳支持照料（BSC）、低劑量阿糖胞苷（LDAC）和高強度化療（IC）這3種最常見的高風險MDS治療方法。入組患者在人口統計指標、病情癥狀和FAB分類亞型方面都具有代表性，所選用的3種最常見CCR（BSC、LDAC和IC）的比例符合臨床實際情況。358例患者隨機接受阿扎胞苷（179例）或CCR（179例）治療。在中位隨訪21.1個月后，阿扎胞苷組患者的中位總生存期（OS）為24.5個月，CCR組為15.0個月。根據Kaplan-Meier法測算，生存期達到2年的患者比例阿扎胞苷組為50.8%，CCR組為26.2%。與CCR相比，阿扎胞苷治療的生存益處從完成3個療程后起就開始顯現。阿扎胞苷治療的中位療程數為9，提示長期給藥更可能獲得生存益處。無論何治療組，外周血細胞減少癥均是最常見的3～4級不良反應。
Seymour等[12]針對AZA-001研究中的87例老年高風險MDS（FAB分類RAEB、RAEB-T和CMML）亞組患者分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療的OS和耐受性。結果發現，與CCR相比，阿扎胞苷治療顯著提高了OS：阿扎胞苷和CCR兩組的2年生存率分別為55%和15%（P
在參與AZA-001研究的患者中，大約1/3按照WHO分類系統為AML患者。Fenaux等[13]分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療對此亞組患者OS的影響。113例老年患者隨機接受阿扎胞苷（55例）或CCR（58例，其中47%接受BSC、34%接受LDAC、19%接受IC）治療。在中位隨訪20.1個月內，阿扎胞苷組患者的中位OS為24.5個月、CCR組為16.0個月（P=0.005），2年生存率分別為50%和16%（P=0.001）。在不適合接受IC的患者中，阿扎胞苷組的2年生存率高于CCR組（P=0.000 3），總住院天數也少于CCR組（P=0.000 1）。研究者的結論是，在低骨髓胚細胞數（占骨髓細胞總數的20%～30%）AML患者中，與CCR相比，阿扎胞苷治療可顯著延長OS并顯著改善患者的多項疾病指標。
3.3 其他臨床研究
在口服阿扎胞苷治療MDS、CMMoL和AML的I期臨床研究[14]中，患者在第1個療程的頭7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2）皮下給藥、然后改為在每個為期28 d療程的頭7 d每天口服阿扎胞苷（120～600 mg）。對口服阿扎胞苷治療6個以上療程無效的患者，允許改回皮下給藥。共有41例（29例MDS、4例CMMoL和8例AML）患者參與研究。結果發現，口服阿扎胞苷治療的劑量限制毒性是3～4級腹瀉，最大耐受劑量為480 mg。阿扎胞苷的暴露量隨口服劑量的增加而增加，平均相對口服生物利用度為6.3%～20%。血液學應答見于MDS和CMMoL患者，總有效率（完全緩解、血液學改善、擺脫紅細胞或血小板輸注依賴）在先前治療過的患者中為35%、在先前未治療過的患者中為73%?？诜⒃罩委烳DS和CMMoL有效。
4 比較優勢
阿扎胞苷是美國FDA批準的第一個MDS治療藥物，也是迄今唯一一個可以顯著延長高風險MDS患者OS的藥物。阿扎胞苷的主要競爭者是同類藥物地西他濱（decitabine），但地西他濱獲得美國FDA批準的主要依據是臨床試驗的有效率而非生存率。在歐洲III期臨床研究中，地西他濱治療未能提高MDS患者的生存率，這使其在歐盟的上市申請被拒絕，與阿扎胞苷形成鮮明對比[15]。
Gidwani等[16]比較了阿扎胞苷和地西他濱的成本效益（cost-effectiveness）。結果顯示，與地西他濱相比，使用阿扎胞苷治療能使患者獲得更高的生存率、更可能擺脫輸血依賴和更有效地避免疾病惡化至AML。阿扎胞苷治療的臨床益處更大，在治療MDS中具有更高的成本效益。
5 結語
MDS長期以來沒有有效的治療藥物，直到美國FDA先后批準阿扎胞苷和地西他濱，其中阿扎胞苷是目前唯一一個已被臨床證明可延長高風險MDS患者OS的藥物。在AZA-001研究中，與CCR相比，使用阿扎胞苷治療能夠延長中位OS 9.4個月、2年生存率幾乎翻番。因此，阿扎胞苷在國內的早日上市和臨床應用值得期待。
參考文獻
[1] Piskala A， Sorm F. Nucleic acid components and their analogues. LI. Synthesis of 1-glycosyl derivatives of 5-azauracil and 5-azacytosine [J]. Collect Czech Chem Commun， 1964， 29（9）： 2060-2076.
[2] Hanka LJ， Evans JS， Masom DJ， et al. Microbial production of 5-azacytidine. I. Production and biological activity [J]. Antimicrob Agents Chemother， 1966， 6： 619-624.
[3] Celgene Corporation. Vidaza prescribing information [EB/OL]. [2012-04-09]. http：///pdf/PI_FINAL.pdf.
[4] European Medicines Agency. European Public Assessment Report， VIDAZA [EB/OL]. [2012-04-09]. http：//ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000978/WC500050240.pdf.
[5] 日本新藥株式會社. ビダーザ注射用100 mg添付文書[EB/OL]. [2012-04-20]. http：//nippon-shinyaku.co.jp/official/medicine/product/doc_vidaza.pdf.
[6] Siddiqui MAA， Scott LJ. Azacitidine： in myelodysplastic syndromes [J]. Drugs， 2005， 65（13）： 1781-1789.
[7] Stresemann C， Lyko F. Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine [J]. Int J Cancer， 2008， 123（1）： 8-13.
[8] Marcucci G， Silverman L， Eller M， et al. Bioavailability of azacitidine subcutaneous versus intravenous in patients with the myelodysplastic syndromes [J]. J Clin Pharmacol， 2005， 45（5）： 597-602.
[9] Uchida T， Ogawa Y， Kobayashi Y， et al. Phase I and II study of azacitidine in Japanese patients with myelodysplastic syndromes [J]. Cancer Sci， 2011， 102（9）： 1680-1686.
[10] Platzbecker U， Wermke M， Radke J， et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT： results of the RELAZA trial [J]. Leukemia， 2012， 26（3）： 381-389.
[11] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstrom-Lindberg E， et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes： a randomised， open-label， phase III study [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（3）： 223-232.
[12] Seymour JF， Fenaux P， Silverman LR， et al. Effects of azacitidine compared with conventional care regimens in elderly （≥75 years） patients with higher-risk myelodysplastic syndromes [J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2010， 76（3）： 218-227.
[13] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstr?m-Lindberg E， et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（4）： 562-569.
[14] Garcia-Manero G， Gore SD， Cogle C， et al. Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes， chronic myelomonocytic leukemia， and acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2011， 29（18）： 2521-2527.
[15] Scrip Intelligence. Dacogen fails phase III survival trial in MDS [EB/OL]. [2012-04-02]. http：///researchdevelopment/Dacogen-fails-Phase-III-survival-trial-in-MDS-1384.