大鼠血流動力學影響論文

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【摘要】目的研究N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物(FB8~FB11、FB13)對麻醉大鼠血流動力學的影響,并分析構效關系。方法麻醉正常血壓SD大鼠,經右頸總動脈插管至左心室,右股動脈插管后,分別靜脈注射不同目的化合物,BL420型生物機能實驗系統記錄觀察血流動力學效應。結果與給藥前相比,FB9和FB11組平均動脈壓明顯下降(P<0.01);FB13組降低(P<0.05)的同時,心率、左心室收縮壓和左心室壓變化速率最大值顯著降低。結論FB9和FB11具有較強的降壓作用,對大鼠心功能無影響;FB13可使大鼠血壓降低,并可能具有心臟抑制效應。

【關鍵詞】氟哌啶醇;氫化物;血流動力學;構效關系

Abstract:ObjectiveTostudytheeffectsofnsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridesonhemodynamicsinratsandanalyzestructure-activityrelationship.MethodsCatheterswereinsertedintotherightfemoralarteryandtheleftventriclethroughrightcommoncarotidartery.Afterivadministrationofdifferentcompoundsinanaesthetizedrats,hemodynamicindexeswereanalyzedwithBL420biologyengineryexperimentsystem.ResultsComparedwithcorrespondingpretreatmentperiods,theMAPatthe1~5minsignificantlydecreasedinFB9andFB11group(P<0.01).FB13grouphastheeffectofdecreasingMAP(P<0.05),HR,LVSP和±dp/dtmaxonanesthetizedrats.ConclusionPharmacologicalstudiesinvivosuggestedthatFB9andFB11significantlydecreasedbloodpressureandhardlyinhibitedthemyocardialsystolicanddiastolicfunctions,FB13hasahypotensiveeffectandchrontropiceffectontheheartofrats.

Keywords:haloperidol;hydride;hemodynamics;structureactivityrelationship

氟哌啶醇(haloperidol,Hal)為經典丁酰苯類抗精神病藥物,石剛剛[1,2]等在基礎藥理研究中發現氟哌啶醇具有擴張冠狀動脈的活性,此作用與多巴胺受體無關,而可能與鈣離子通道有關。前期研究中,本課題組選擇以N芐基氟哌啶醇氯化物F7為先導物(見圖1),設計并合成多種不同的N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物[3-5]。本文選擇從整體水平上考察目的化合物對SD大鼠血流動力學的影響,進一步分析此類化合物在心血管活性方面的構效關系。

1材料與方法

1.1動物SD大鼠,體質量250~300g,♂,廣州第一軍醫大學實驗動物中心提供,動物合格證號:粵檢證字2003A054號。

1.2試劑和儀器目的化合物由汕頭大學醫學院藥物研究室提供,結構由中國藥科大學分析測試中心鑒定,實驗前用體積分數為0.35%的聚乙二醇400(PEG400,化學純,上海化學試劑公司生產)溶解配成所需濃度;肝素鈉注射液(上海第一生化藥業公司上海生物化學制藥廠生產);烏拉坦(美國Sigma公司)。BL420型生物機能實驗系統(四川成都泰盟科技有限公司);YH3型壓力傳感器(北京三友卓越科技有限公司);FA2104型電子天平(上海天平儀器廠)。

1.3方法

1.3.1目的化合物合成以N芐基氟哌啶醇氯化物F7為先導物,利用氫化硼鈉還原氟哌啶醇為氫化氟哌啶醇,再與不同取代氯芐化合物在回流下反應得到5個目的化合物N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物FB8~FB11、FB13,其化學結構式如圖1。

圖1N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物FB8~FB11、FB13化學結構(略)

Fig.1ChemicalstructuresofthetitlecompoundsFB8~FB11、FB13

1.3.2血流動力學監測SD大鼠稱重,質量濃度為400g/L烏拉坦2.5mL/kg腹腔注射麻醉,仰臥位固定,肝素化后導管行右股動脈插管監測記錄血壓(BP)、經右側頸總動脈插管至左心室監測左室壓(LVP),將BP和LVP信號分別經YH3型壓力傳感器輸入BL420信號記錄分析系統,自動測取、顯示左室壓力和動脈血壓微分圖及血流動力學各項指標:心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、左心室收縮壓(LVSP)、左室舒張末期壓(LVEDP)、左心室壓變化速率最大值(±dp/dtmax)等指標。并同步監測肢體Ⅱ導聯心電圖。受試動物隨機分為3組,每組10只:①生理鹽水組;②溶劑組:用體積分數為0.35的PEG4005mg/kg代替生理鹽水;③實驗組:目的化合物分別以5mg/kg舌下靜脈推注給予,持續觀察60min。

1.4統計學處理實驗數據用±s表示,采用SPSS12.0統計軟件進行單因素方差分析,P<0.05為差異有顯著性。

2結果

2.1目的化合物對大鼠MAP的影響生理鹽水組和溶劑組在靜脈推注前后各時間點MAP均無顯著變化。靜注不同目的化合物時,多數化合物在給藥即刻降低血壓作用最強,以最低點MAP下降的百分比值ΔMAP(%)為降壓強度,依據進行各個目的化合物降壓作用組間比較。FB9和FB11在給藥即刻血壓明顯下降,分別為35.74%和36.49%(P<0.01),持續時間短,均在5min內基本恢復。FB13和FB10降壓作用較弱,分別為18.08%、12.77%(P<0.05);FB8雖能輕微降壓,但差異無顯著性,見表1。

2.2目的化合物對大鼠HR的影響生理鹽水組、溶劑組、FB9和FB11組內各個時間點的HR均無統計學變化。FB13組給藥后,HR明顯下降且恢復很慢,甚至不能恢復,與給藥前HR相比,差異有顯著性(P<0.05),見表2。

2.3目的化合物對大鼠LVSP和LVEDP的影響生理鹽水組和溶劑組各時間點LVSP和LVEDP均無明顯統計學差異。而FB9在給藥即刻明顯下降(P<0.05)、FB11和FB13在給藥即刻及5min時與給藥前相比,LVSP下降顯著,差異有極顯著性(P<001)。各組LVEDP的標準差較大,且實驗動物例數較少,與給藥前相比,除FB13外(P<0.01),各組LVEDP值差異無顯著性,見表3。

2.4目的化合物對大鼠±dp/dtmax的影響生理鹽水組、溶劑對照組和FB9組各時間點±dp/dtmax均無顯著變化。在所觀察的60min內,與給藥前+dp/dtmax相比,FB11差異無顯著性,而dp/dtmax顯著下降(P<0.05)。FB13在給藥后各時間點±dp/dtmax均下降明顯,差異有顯著性(P<0.05或P<0.01),見表4。

表1目的化合物對大鼠MAP的影響(略)

Tab.1ChangesofMAPduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:▲P<0.05,▲▲P<0.01;與生理鹽水組比較:△△P<0.01

表2目的化合物對大鼠心率HR的影響(略)

Tab.2ChangesofHRduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:▲P<0.05

表3目的化合物對大鼠LVSP和LVEDP的影響(略)

Tab.3ChangesofLVSPandLVEDPduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:◆P<0.05,◆◆P<0.01

3討論

通常認為,血壓主要受到以下因素的影響:每搏量、外周阻力、大動脈彈性、血容量及血液黏滯度,其中,心臟的每搏量和外周阻力是影響血壓的主要因素[6,7]。與給藥前比較,FB9和FB11靜脈給藥即刻表現強的降血壓活性,持續時間短,ΔMAP(%)下降達到近40%;同時,血流動力學檢測發現:DP下降幅度明顯大于SP,雖無統計學意義,但其趨勢預示此類化合物降壓作用可能主要是由外周阻力下降所致。靜注FB13后,大鼠血壓下降,心率明顯減慢且恢復慢,由于血壓下降本應該反射性引起心率加快,間接提示FB13對竇房結可能有抑制作用,繼而這種負性頻率作用可能又被血壓下降引起的反射性心率加快所抵消。其直接證據有待進一步研究。

前期離體生物檢定實驗結果顯示:當芐基苯環上被氯取代時,對位取代者FB8具有強于FB9和FB10的舒張胸主動脈活性,但在本文的整體實驗研究中,FB8降壓效果輕微,FB9卻處于優勢。離體實驗雖能排除神經、體液、激素及反射等干擾,但整體實驗更接近生理狀態,有利于客觀評價目的化合物生物活性。

表4目的化合物對大鼠+dp/dtmax和-dp/dtmax的影響(略)

Tab.4Changesof+dp/dtmaxand–dp/dtmaxduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:◆P<0.05,◆◆P<0.01

左心室壓力最大變化速率(±dp/dtmax)在一定程度上反映心室壁張力的最大變化速率,其中+dp/dtmax是評價心肌收縮性能常用指標,一般認為其變化與心率、前后負荷呈正相關,當心率、前后負荷不變或降低時,+dp/dtmax上升或不變,表示心肌收縮力增強。-dp/dtmax是反映心肌舒張功能重要指標,如動脈壓不變或降低,則-dp/dtmax增加表示左心室舒張功能的改善[8]。本文結果顯示,FB13組顯著降低LVSP和±dp/dtmax各個指標,LVEDP的升高表明大鼠回心血量減少,提示FB13組可能具心臟抑制效應,可使心臟排血量減少,最終引起血壓降低。而FB9和FB11對于LVSP、LVEDP和±dp/dtmax則均影響不大。提示因芐基苯環上取代基的不同,此類化合物心血管活性可能具有一定的組織選擇性,啟示我們可進一步通過結構修飾得到舒張外周血管活性和作用心功能相分離的化合物。

本課題前期研究表明N取代芐基氟哌啶醇氯化物確具有鈣通道阻滯作用,其擴冠機制是通過阻斷細胞膜鈣通道而影響冠脈血管的收縮[9],根據本研究構效關系分析:FB11更適合作為本課題組進一步研究與開發心血管藥物的理想先導物。

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