固體脂質納米粒進展論文

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固體脂質納米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）是指粒徑在10~1000nm之間的固態膠體顆粒，它以固態天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成固體膠粒給藥系統，是20世紀90年代初發展起來的一種可替代乳劑、脂質體和聚合物納米粒的新型膠體給藥系統［1］.其突出的優點是生理相容性好并可生物降解，可控制藥物釋放及有良好的靶向性，同時避免了有機溶劑不能完全去除的缺點［2，3］.我們綜述其制備方法和給藥途徑，提出當前所存在的新問題及應用展望.

1SLN的制備方法

1.1薄膜

超聲分散法將類脂和藥物等溶于適宜的有機溶劑中，減壓旋轉蒸發除去有機溶劑，形成一層脂質薄膜，加入含有乳化劑的水溶液后，用帶有探頭的超聲儀進行超聲分散，即可得到小而均勻的SLN.Hodoshima等［4］以合成的聚乙二醇類脂（PEGlipid）和卵磷脂（PC）或二棕櫚酰磷酯酰膽堿（DPPC）為乳化劑，制備4O四氫吡喃阿霉素（THPADM）前體藥物的SLN，先將THPADM酯化，然后和PEGlipid，PC或DPPC，三油酸甘油酯或大豆油以3∶5∶5∶7的比例溶于二氯甲烷甲醇（4∶1）混合溶劑中，減壓旋轉蒸發使成一層薄的脂質膜，再加入0.24mol/L的甘油溶液，超聲分散，得粒徑為30~50nm的SLN.冰箱放置20mo，其粒徑及粒徑分布均無明顯變化.薛克昌等［5］將360mg大豆磷脂和39.4mg十六酸拉米夫定酯（LAP）溶于50mL氯仿，旋轉蒸發除去氯仿，加入60g/L甘露醇水溶液，超聲分散后得到十六酸拉米夫定酯固體脂質納米粒（LAPSLN），HPLC法測得其載藥量為9.6%，包封率為97.69%.

1.2高壓乳勻法又名高壓均質法，其原理是在高壓泵功能下（100~2000Pa）使流體通過一個僅有幾個微米的狹縫，流體在忽然減壓膨脹和高速沖擊碰撞雙重功能下內部形成很強的湍流和渦穴，使乳狀液被粉碎成微小珠滴,按工藝的不同可分為熱乳勻法和冷乳勻法.

1.2.1熱乳勻法將類脂加熱熔融后加入藥物，熔融物分散于熱的乳化劑水溶液中形成初乳，初乳在高于類脂熔點的溫度下經高壓勻質形成納米乳，室溫下納米乳冷卻固化即形成SLN.制得的SLN粒徑小且分布窄，但長時間高溫條件可能導致藥物發生降解.Wissing等［6］用此法制備了作為防曬劑載體的SLN，平均粒徑200nm.體外釋放和穿透實驗證實此SLN具有很好的緩釋性能，并且在高的載藥量時擴散系數低，能長久的覆在皮膚表面.

1.2.2冷乳勻法先將載藥類脂熔融物在液氮（或干冰）中固化，然后研磨成粒徑為50~100μm的顆粒，再將其分散于乳化劑水溶液中形成初乳，最后在室溫（或低于室溫）下高壓勻質即得.較之熱乳勻法粒徑變大，粒度變寬.為達到和熱乳勻法相近的粒徑需增加循環處理次數［7］.此法優點［8］是摘要：使藥物暴露于熱環境中時間短，降低高溫引起的敏感性藥物的降解；降低乳化過程中藥物在水相中的分布；避免納米乳結晶步驟復雜化所引起的幾種中間相的形成.

1.3乳化

溶劑揮發法將脂質材料溶于和水不相溶的有機溶劑（如環己烷）中，然后在含有表面活性劑的水相中乳化，揮去有機溶劑，脂質就會從水相中沉淀出而得到SLN.粒徑的大小取決于脂質在溶劑中的濃度，一般脂質含量為50g/kg時所得粒徑較小.其優點是可避免加熱，但有機溶劑的殘留使得藥物具有潛在的毒性.應曉英等［9］用此法制得了卡馬西平硬脂酸固體脂質納米粒，平均粒徑(120.0±9.8)nm，Zeta電位為(-50.6±3.3)mV，包封率89.8%，藥物體外釋放符合Higuchi線性方程，具有明顯緩釋功能.

1.4微乳法通常先將脂質載體在65~70℃加熱熔化，加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩定的O/W型微乳，然后在攪拌條件下將微乳分散于2~3℃冷水中，即可形成SLN分散體系.熱的微乳和冷水的體積比通常為1∶25到1∶50.微乳制備十分簡單，無需非凡設備，其粒徑也足夠小，分散過程不需要額外的能量即可獲得亞微米范圍的顆粒.Marengo等［10］發現熱的微乳和冷水之間的溫度差對制得的SLN的粒徑大小起重要功能，微乳中的油滴的快速結晶有助于形成小粒徑的SLN，并且避免油滴之間的融合.

1.5溶劑分散法將脂質在一定溫度下溶于有機溶劑，然后倒入酸性水相中調節Zeta電位，得到凝聚的SLN，離心分離即得.Hu等［11］將396mg單硬脂酸甘油酯和4mg氯倍他索丙酸酯在50℃水浴上溶于24mL丙酮和乙醇（1∶1，V/V）的混合溶劑中，在機械攪拌下倒入適量的含10g/LPVA的酸性水溶液中，室溫400r/min攪拌5min，離心，重新混懸于水中，冷凍干燥得到SLN.

2SLN的給藥途徑

2.1靜注給藥SLN主要被制成膠體溶液或凍干粉針后靜注給藥，達到緩釋、延長藥物在循環系統或靶部位停留時間等目的.薛克昌等［12］用自制的十六酸拉米夫定酯固體脂質納米粒（LAPSLN）和半乳糖苷修飾的十六酸拉米夫定酯固體脂質納米粒（LAPGSLN）小鼠尾靜脈注射，測定拉米夫定（LA）在血清及肝、腎、肺、脾中的濃度，結果表明LAPSLN和LAPGSLN有良好的肝靶向性，對提高療效和降低毒副功能有一定意義.Yang等［13］報道了喜樹堿SLN在小鼠體內的藥動學特性和分布，和喜樹堿溶液相比，SLN在組織中駐留時間延長，非凡是在大腦、心臟和含有網狀內皮細胞的組織內.其中腦部曲線下面積（AUC）和平均駐留時間（MRT）分別提高10.4和4倍.

2.2口服給藥口服是最方便且最為患者所接受的給藥方式.SLN可以液體形式口服，或干燥成粉末后加工成其他劑型，如片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等.口服后利用納米顆粒的黏著性可增加載藥粒子在藥效部位或藥物吸收部位的停留時間和接觸面積，提高藥物的生物利用度，減少不規則吸收.SLN可替代賦形劑改善藥物在胃腸道中的分布，保護多肽類藥物免受胃腸道消化酶的降解，并可能通過其他轉運途徑促進吸收.據Penkler等［14］報道，口服環孢霉素SLN在動物體內可以提高生物利用度和延長藥物在血漿的停留時間.Bargoni等［15］報道，SLN在十二指腸給藥后淋巴吸收增加.

2.3肺部給藥SLN用噴霧干燥法制成粉末，可用于肺部干粉吸入給藥.SLN作為肺部藥物傳輸系統尚未得到充分開發，但肺部中藥物從SLN中的釋放具有諸多優點，如可控制釋藥和延長釋放時間等.由于肺部的顆粒很輕易被肺部巨噬細胞獲取，可考慮靶向肺巨噬細胞，治療巨噬細胞系統疾病［1］.

2.4經皮給藥SLN作為局部給藥的主要優點在于可避免化學性質不穩定藥物的降解.同時，由于SLN可在皮膚表面形成一層膜，水分揮發導致SLN分散體發生形變，藥物被擠出，從而提高藥物經皮吸收量.SLN作為外用皮質類固醇類藥物載體可明顯增加皮膚對藥物的吸收.Mima等［16］制備了潑尼卡酯（PC）的SLN制劑，用角質化細胞和纖維母細胞的培養物，重新構建的表皮以及切割下來的人的皮膚來評價PCSLN制劑的毒性和藥物的吸收性.結果表明和PC乳膏劑相比，PCSLN對皮膚的穿透性增加了30%.SLN還可作為防曬品的載體系統，Wissing等［6］發現，SLN本身具有物理防曬特性且可提供緩釋給藥功能，和抗紫外線藥物合用制得防曬劑二苯酮SLN效果良好，使藥物在皮膚表面存留時間延長.

2.5眼部給藥眼用制劑存在的主要新問題是藥物易從給藥部位清除.SLN具有黏附性質，可延長在給藥部位的滯留時間，從而有效提高療效.Cavalli等［17］對妥布霉素（TOB）的SLN制劑的小鼠眼部給藥進行了探究，發現TOBSLN能顯著提高TOB的生物利用度，其在角膜表面和結膜囊中滯留時間明顯延長.

3SLN所存在的新問題

3.1載藥量評價一藥物載體系統是否適用的重要指標是載藥能力，SLN載藥量一般只有1%~5%（W/W）.雖然也有提高SLN載藥量的報道，如利多卡因和依托咪酯載藥量為10％~20％，輔酶Q10為20％，泛癸利酮可達50％［18］，但過高的載藥量又可能導致SLN凝膠化.載藥量新問題限制了SLN的廣泛應用.

3.2穩定性盡管SLN和脂肪乳在組成和制備方面極其相似，但SLN不可簡單視作“乳滴固化”的膠態脂質分散體系，SLN分散液實質上是一個多相體系，包括膠束、脂質體、過冷熔融液和藥物晶體等其他膠體微粒.存放過程中穩定性差，可能發生粒徑增長或藥物降解等現象.

3.3突釋效應Muhlen等［19］以丁卡因、依托咪酯和潑尼松為模型藥物進行的體外藥物釋放探究顯示，以丁卡因、依托咪酯為模型藥物制得的SLN，藥物在數分鐘內即完全釋放，且和所選用的類脂種類無關；而以潑尼松為模型藥物時，藥物先是突釋，繼而緩慢釋放，且可維持釋藥近1wk，該體系的釋藥速率還和類脂的種類關系密切，如選用山榆酸甘油酯為脂質，32d內僅釋藥26%，而相同時間內膽固醇體系則釋藥58%.

4小結和展望

SLN是一種極有發展前景的新型亞微粒給藥系統，有多種制備方法，可經多種途徑給藥，但載藥量和穩定性等新問題有待解決.其主要優點是摘要：顆粒粒徑小，平均在納米尺度，可用于注射給藥；生理可接受，在制備過程中無有毒殘留物；對親脂性藥物有足夠的載藥能力，通過工藝調整，還可以包封親水性藥物；延長藥物釋放達數日至數周；通過冷凍干燥或噴霧干燥還可制成固體粉末；通過對其表面進行特征修飾，可實現靶向給藥.我們相信在不久的將來，SLN的制劑可用于臨床，造福于患者.

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