靜脈血栓用藥分析和藥學監護

導語：靜脈血栓用藥分析和藥學監護一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1病例簡介

患者，男，70歲，身高165cm，體質量65kg。2015年9月，患者無明顯誘因開始右下肢痛，疼痛未向下肢放射，無肩背痛，無尿頻、尿急，無下肢麻木及腫脹。無發熱，無胸悶、氣促，惡心、腹脹，無嘔吐、腹痛。2016年2月疼痛加劇，無法行走，2016年3月前轉身時突然疼痛加劇，無法站立，到我院就診，發現右股骨干病理骨折，PET-CT顯示右股骨異常放射濃聚，行局部固定術，病理提示漿細胞瘤。為進一步診治到我院就診，門診以“多發性骨髓瘤”收入院。

2治療經過

患者入院后行血常規示:WBC9．4×109•L－1，Hb126g•L－1，Plt451×109•L－1;纖維蛋白原(FIB)4．6g•L－1，D-二聚體(D-D)3．28mg•L－1，纖維蛋白降解產物(FDP)7．7mg•L－1。生化檢查:ALT35U•L－1，AST22U•L－1，SCr122μmol•L－1。血免疫球蛋白G(IgG)25．70g•L－1，κ輕鏈(KAP)28．40g•L－1。行骨髓檢查骨髓瘤細胞占41%。可明確診斷多發性骨髓瘤IgG-κIII期A(DS分期)。入院后于2016年5月4～7日行TAD方案化療:沙利度胺100mgqn，多柔比星脂質體40mgd1，地塞米松40mgd1～4，過程順利。醫囑給予阿司匹林100mgqd預防血栓形成。5月9日應用沙利度胺第6日，患者右上肢及右下肢水腫(患者10d前已完善雙下肢深靜脈彩超，未見明顯異常)，并再次行雙下肢深靜脈彩超。5月10日深靜脈彩超示右小腿腓靜脈、肌間靜脈血栓，D-D3．99mg•L－1，FDP9．9mg•ml－1，主管醫生咨詢臨床藥師給藥方案，藥師考慮下肢靜脈血栓可能與多發性骨髓瘤疾病本身和使用沙利度胺聯合多柔比星的化療方案相關，患者Ccr45．8ml•min－1，建議給予低分子肝素鈉1mg•kg－1，ih，q12h抗凝治療，無需調整劑量。主管醫生采納，但降低了給藥劑量，給予依諾肝素鈉注射液40mg，ih，q12h抗凝治療。同時，血管外科會診與臨床藥師一致，建議低分子肝素嚴格抗凝治療，及時復查凝血指標，觀察D-D變化，并囑患者臥床制動，抬高患肢。5月16日低分子肝素鈉抗凝治療1周，患者D-D1．34mg•L－1，FIB441．7g•L－1。5月20日患者復查彩超示右下肢深靜脈血栓較前減少，凝血指標D-D1．63g•L－1，FIB451．2g•L－1，醫囑繼續予依諾肝素鈉注射注40g，ih，q12h治療。

3討論

3．1患者血栓形成的原因腫瘤患者VTE與多種因素相關，美國臨床腫瘤學會AS-CO指南［2］指出腫瘤患者VTE危險因素主要包括腫瘤相關因素，治療相關因素、患者因素和生物標記4大方面，其中包括的危險因素與國內2015年腫瘤相關靜脈血栓栓塞指南［3］和NCCN在2016年的腫瘤相關靜脈血栓栓塞指南［4］基本一致。(1)腫瘤因素:腫瘤本身是VTE發生的重要高危因素。惡性腫瘤細胞及其產物與宿主細胞相互作用產生高凝狀態，引起機體防御血栓形成的功能減低。惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，表現為FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進、纖維蛋白溶解低下和高FIB血癥等。普通人群中靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓和肺栓塞的年發病率為0．1%［5］。腫瘤患者發生VTE的風險較非腫瘤患者至少增加4～7倍［6，7］，并導致其存活率顯著下降。該患者多發性骨髓瘤，高黏滯血癥，發生VTE的風險增加［8］。(2)治療因素:主要包括化療、放療、使用糖皮質激素、免疫調節藥、促紅細胞生成素、輸血、手術、深靜脈置管等。本例患者的化療方案為TAD方案，含有沙利度胺和地塞米松。沙利度胺為免疫調節藥，可多靶位攻擊漿細胞微環境，使細胞凋亡、抑制血管生成和細胞因子環路，并產生其他抑制作用，在初診和復發難治性多發性骨髓瘤的治療中均有顯著療效，而且價格便宜，國內2015版指南［9］將其推薦為初始治療方案的藥物，但是NCCN2017V2版多發性骨髓瘤指南認為沙利度胺毒性較大(包括血栓風險等)，已不再推薦，僅保留DT-PACE一個含有沙利度胺的方案。沙利度胺促使血栓形成的可能機制如下:①在沙利度胺治療的第1個月內，抗凝途徑輔因子血栓調節蛋白的血清水平出現暫時性降低，并在隨后的2個月逐漸恢復［10］;②暴露于蒽環類藥物后，沙利度胺可增加內皮細胞表達蛋白酶激活受體-1(proteaseactivatedreceptor-1，PAR-1)［11］，可導致與血管內皮結合的凝血酶增加，并可部分解釋沙利度胺與某種蒽環類藥物聯用時所見的血栓形成風險增加;③一項研究表明，接受沙利度胺治療的MM患者血管性血友病因子抗原和FⅧ的水平極高，而在普通人群中，已知這兩者與發生VTE的風險增加有關［12］;④單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)的基因分析顯示，在藥物轉運/代謝、DNA修復和細胞因子平衡方面重要的基因和通路中富含與MM患者的沙利度胺相關性VTE事件有關的那組SNPs［13～15］;⑤通過免疫調節衍生物(如沙利度胺和來那度胺)下調PU．1可導致骨髓成熟阻滯，進而引起早幼粒細胞蓄積，而早幼粒細胞的嗜天青顆粒含有較高水平的組織蛋白酶G［16］。組織蛋白酶G是一種血小板功能激動藥，可促進VTE的風險。然而，研究證實，沙利度胺單藥治療并不會顯著增加血栓形成風險［8］。但是，多發性骨髓瘤采用基于沙利度胺的聯合化療方案(包括高劑量地塞米松、多柔比星和其他多藥聯合方案)會使VTE風險增加［8］。該研究指出與地塞米松合用VTE發生率可達26%，與多柔比星合用可達27%。美國東部腫瘤協作組(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)一項大型隨機試驗，在102例接受thal/dex方案治療的患者中，17例(17%)患者出現DVT發作;而在102例僅接受地塞米松治療的患者中，僅有3例(3%)。另有報道多發性骨髓瘤患者使用糖皮質激素聯合沙利度胺治療的方案，VTE風險明顯增高約35%，并與糖皮質激素的劑量呈相關性［17］。值得注意的是，糖皮質激素單藥也與VTE風險增加相關［18］。一項基于人群的病例對照研究對比了將近39000例VTE患者與無VTE的年齡性別匹配對照組中糖皮質激素使用的比率。相對于之前使用過糖皮質激素(使用時間為VTE前超過3個月)，最近使用(少于3個月)與VTE風險增至前者的1．2到2倍相關。該風險在初次使用者中最高(發生率比3．06，95%CI2．77～3．38)，且隨著累積劑量而增加(以潑尼松龍等效劑量計，潑尼松龍1～2g的發生率是小于10mg的2倍)。并且，此相關性似乎與基礎疾病的嚴重度和存在已知會增加血栓形成風險的疾病等混雜因素無關。糖皮質激素致血栓形成的機制可能是:使血漿中凝血酶原、血管性血友病因子和抗凝血酶水平增加，纖維蛋白原和纖溶酶原水平下降。此外，Tran等［19］研究報道，在血液腫瘤患者中，中心靜脈置管VTE的發生率為7．8%，但發生主要是上肢深靜脈血栓。本例患者化療方案包括了沙利度胺、地塞米松和脂質體多柔比星，而且使用PICC置管，因此VTE發生風險較大。(3)患者因素:主要有高齡、種族(非洲、美洲人高，亞洲人低)、肥胖、既往VTE病史、合并癥(感染、腎臟疾病、肺部疾病)、遺傳因素等。(4)生物標記:主要包括WBC(≥11×109•L－1)、Hb(≤10g•dl－1)和Plt(≥350×109•L－1)3項，本例患者Plt為451×109•L－1。本例患者年齡70歲，診斷為多發性骨髓瘤，入院時Plt451×109•L－1，FIB4．6g•L－1，D-D3．28mg•L－1，FDP7．7mg•L－1，采用含沙利度胺和地塞米松的多藥聯合化療方案，均為VTE的危險因素。患者入院前檢查沒有靜脈血栓，在TAD方案治療第6日右上肢和右下肢水腫，下肢靜脈彩超示右小腿腓靜脈、肌間靜脈血栓，D-D3．99mg•L－1，FDP9．9mg•L－1較前升高。根據血栓形成的時間及VTE危險因素分析，臨床藥師認為本例患者右小腿腓靜脈、肌間靜脈血栓形成與沙利度胺聯合地塞米松和多柔比星的化療方案密切相關。3．2患者抗凝治療方案評價國內指南鼓勵對所有住院腫瘤患者進行VTE風險評估。對于無抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者(或臨床疑似腫瘤患者)，若患者的活動量不足以減少VTE的危險(例如臥床)或屬于VTE高危患者，則應進行預防性抗凝治療。抗凝治療應貫穿整個住院期間。對于聯合使用沙利度胺、地塞米松和多柔比星化療的患者推薦預防性抗凝治療，低危患者推薦使用阿司匹林預防，高危患者推薦使用低分子肝素或足量華法林。目前主要推薦的VTE風險評估量表主要有Khorana預測模型和Caprini量表等，在ASCO及NCCN指南中推薦Khorana預測模型用于預測腫瘤患者靜脈血栓栓塞風險，而該模型僅包括了危險因素中腫瘤相關因素及生物學標記2部分6項內容，臨床藥師認為此模型方便操作，但缺少患者因素及治療因素，存在一定的不足，對于門診或初始治療患者的評估可能更合適，而NCCN腫瘤相關靜脈血栓栓塞指南引入了Palumbo［20］提出的針對使用沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺的多發性骨髓瘤患者的VTE危險因素的風險評估模型，適用于本例患者。在Palumbo的評估模型中，使用含沙利度胺方案治療的患者，對于無危險因素或只有1個危險因素推薦阿司匹林預防;而≥2個危險因素的患者則推薦使用低分子肝素或足量華法林。本案例中患者診斷多發性骨髓瘤即為1個危險因素，加上使用多柔比星脂質體(地塞米松160mg每月屬于低劑量)，以及血液高黏滯共3個危險因素，應該采用低分子肝素鈉或者口服華法林預防性治療，指南認為新型口服抗凝藥用于腫瘤相關靜脈血栓栓塞支持的證據不足，因此不推薦使用。醫生在開始化療后給予阿司匹林100mgqd預防靜脈血栓栓塞，不大適宜，但是考慮到華法林治療窗較窄，且與藥物食物相互作用較多，需要密切抽血監測，一旦使用不當患者出血風險明顯增高，低分子肝素長期使用，需要注射不方便，還會出現皮膚青紫，也會帶來出血風險。臨床藥師認為顧慮到以上情況，患者開始的抗凝治療方案選擇是可以理解的，但也是存在風險的。3．3患者腓靜脈和肌間靜脈血栓形成后治療方案的調整該患者發現左腿脛后靜脈血栓時，臨床藥師首先建議醫生停用沙利度胺，并給予患者低分子肝素鈉治療，按NCCN和ASCO指南推薦1mg•kg－1ihq12h治療，國內2015年版指南推薦治療量需要80～100U•kg－1(0．8～1mg•kg－1)ihq12h，患者體質量65kg，需要劑量為52～65mg，ih，q12h。臨床醫生認為患者70歲，Ccr45．8ml•min－1，給予40mg，ih，q12h。10d后再次復查患者靜脈彩超時未見腓靜脈血栓，肌間靜脈血栓減少，同時患者D-D1．63mg•L－1，FIB451．2g•L－1，較前下降，可見使用低分子肝素對于腫瘤患者新發血栓治療作用是肯定的，表明在腫瘤患者新發深靜脈血栓的治療，使用低分子肝素鈉40mg，ih，q12h的治療是安全、可行的，但可能足量給予治療效果會更加顯著。3．4后續防治建議及藥學監護通過對既往方案以及患者血栓形成的原因分析，藥師建議:沙利度胺作為免疫調節藥對多發性骨髓瘤具有很好的反應率，特別是對于經濟基礎較差的患者，仍是首選藥物之一。患者出現靜脈血栓栓塞并積極治療后，可以重新考慮恢復使用沙利度胺，同時積極預防靜脈血栓栓塞。如果患者繼續使用含沙利度胺的治療方案，根據Palumbo模型，目前已有多發性骨髓瘤、血液高黏滯、聯合使用多柔比星、既往VTE病史4項危險因素，推薦使用低分子肝素鈉40mgqd或口服足量的華法林預防，不推薦阿司匹林預防。應注意的是，長期使用低分子肝素需要對患者抗Ⅹa因子活性進行監測，并定期監測血常規及凝血功能，口服華法林需監測INR值，以提高用藥安全性;如果患者采用不含沙利度胺的化療方案，可以考慮使用阿司匹林預防。應囑患者沙利度胺在睡前服用，如果出現嚴重皮疹等過敏反應，咳嗽、咳痰、發燒等感染征象，以及嚴重的頭暈等須立即就醫。

4小結

本例患者入院診斷多發性骨髓瘤，給予TAD方案化療，化療后出現深靜脈血栓，藥師根據現行指南結合患者分析了血栓形成的原因，提出了治療血栓的建議。協助臨床醫生制定了該患者新發深靜脈血栓的藥物調整，為患者進一步的治療提供科學、有效的參考依據，保障患者用藥安全，避免或減少與用藥有關的損害，以促進合理用藥。

作者:宋向明 張威 單位:1.北京積水潭醫院 2.湖州市中心醫院