胃癌癌前病變多基因改變論文

導語：胃癌癌前病變多基因改變論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:探究表明，胃粘膜癌變過程中存在多基因的變化，隨著病變進展基因的異常和積累也進一步發展。本文綜述了胃粘膜癌變過程中表型和基因變化的關系，以有助于加深對胃癌發病機制分子生物學變化的熟悉。

正常胃粘膜細胞癌變時存在表型的逐步變化，同時伴隨基因的改變，且不同病因引起的胃粘膜細胞的胃粘膜細胞癌變時機制亦不同。本文就近年來胃粘膜細胞癌過程中基因的變化作一綜述。

1原癌基因

c-met原癌基因位于染色體7q31，編碼分子量190kD的跨膜糖蛋白，屬酪氨酸激酶生長因子受體家族成員。c-met蛋白作為肝細胞生長因子的受體，和細胞的增殖能力有關。Tsuji等[1用鹽酸造成鼠胃粘膜炎癥、潰瘍等損傷后，發現伴隨胃粘膜的修復過程有c-met蛋白表達升高，結合體外培養時肝細胞生長因子可促進胃粘膜上皮細胞形成腺管和分支結構，提示c-met表達的增高和胃粘膜上皮細胞的增生、移行、聚集及腺管形成有關，參和胃粘膜受損后的修復過程，反映了細胞旺盛的增殖養大狀態。Soman等[2利用RT-PCR技術檢測胃癌癌前病變各期胃粘膜細胞，發現淺表性胃炎（2/4）、萎縮性胃炎（5/7）、腸化生（2/5）、胃癌（1/2）各期均有tpr-metmRNA的高表達。tpr-met重排基因是c-met原癌基因活化的一種形式。c-met常在慢性胃炎胃粘膜的腺頸部有強陽性表達，腺頸部干細胞的分裂，所以認為，c-met的激活及表達增高出現于胃粘膜病變的早期——在胃粘膜損傷后的炎癥反應時即有過表達。在此情況下，胃粘膜處于旺盛的增殖狀態，DNA的合成和分裂活躍，易受各種致癌因子的損傷，發生染色體基因結構和功能的改變，使細胞具備了向惡性轉化的條件。

人類的ras原癌基因家庭包括同源的Hras、ki-ras和N-ras，它們分別定位于不同的染色體片斷上，但均為編碼分子量為21kD的十分相似的P21蛋白，和細胞內的信號傳遞、增殖、分化有關。ras原癌基因可因突變、擴增等而激活，過多的向細胞內傳增殖信號，促進細胞分裂、增殖。Czerniak等[3發現，在胃粘膜腸化生、不典型增生中均有P21蛋白的明顯增多，腸型胃癌P21蛋白的表達量高于彌慢型胃癌。同時，Teh等[14發現，正常十二指腸粘膜中存在P21蛋白的過表達，而腸化生、異型增生、腸型胃癌等胃粘膜組織學上或多或少具有腸型上皮的特征。由此認為P21蛋白的過表達反映了具有腸型上皮分化特征的細胞和組織的存在，是胃粘膜柱狀上皮向腸上皮分化的結果，可以作為監測胃粘膜病變發生的一個早期標志。

原癌基因c-myc位于3號染色體，編碼產生分子量為60kD的核內磷蛋白，c-myc基因可因突變、擴增、重排而激活，表達增加。c-myc蛋白對腫瘤的生長具有雙重調節功能，當有生長因子參和時，c-myc蛋白可促進癌細胞增殖，生長因子缺乏時，c-myc蛋白可誘發細胞凋亡。Ciclitira等[5發現，腸化生、異型增生胃粘膜組織中也有c-myc的過表達，在伴有炎癥的胃粘膜組織中也有c-myc的異常表達、認為c-myc的過表達參和胃粘膜細胞的增殖，提示c-myc表達增高發生于胃癌癌前病變的早期，但其在胃癌發生發展中的功能如何有待進一步探究。

2抑癌基因

抑癌基因p53定位于染色體17p13.1，基因全長16~20kb，含11個外顯子，2~11外顯子編碼分子量為53kD的P53蛋白。野生型p53基因對細胞生長和分裂起負調控功能，并能誘導細胞調亡。野生型p53基因可因突變、缺失、重排或和腫瘤病毒轉化蛋白結合而喪失功能或產生突變型p53基因，突變型p53基因喪失其正常功能，并且部分突變型p53基因獲得促增殖、轉化致癌潛能，并能抑制細胞調亡。Shiao等[6檢測了胃癌癌前病變中p53基因及表達的變化。免疫組化CM-1單抗發現60%的胃癌和60%的異型增生胃粘膜中有p53基因的異常表達，PCR-SSCP發現50%的腸化生、66.7%的異型增生、77%的胃癌中有p53基因的異常，DNA測序多為C摘要：G→A摘要：T的錯義突變。認為p53基因點突變可能發生在慢性萎縮性胃炎向腸上皮化生過程中，或是腸上皮化生階段內。突變的p53基因喪失正常功能，當細胞受外界環境致癌物功能時，DNA損傷不能修復，突變積累，促進細胞向惡性轉化。最近探究發現[7，Hp感染伴隨P53蛋白表達增高，但就部位而言，P53蛋白的表達和其下游基p21WAF1的表達不相關。因為野生型P53蛋白可通過活化WAF1基因的轉錄，繼而產生P21蛋白而抑制細胞周期進程。兩者表達部位不同，表明p53基因在Hp感染時并不起抑制細胞分裂、促進損傷修復的功能，結合Hp感染可引起胃粘膜上皮細胞增生和調訊加速，所以Hp感染時P53蛋白表達增高，可能是野生型p53基因起到誘導細胞凋亡功能，也可能是突變型p53基因加速細胞增生，其具體功能有待探究。

抑癌基因APC、MCC均定位于染色體5q21,兩者之間相隔150kb，MCC基因編碼產生98kD的蛋白質，通過和G蛋白結合參和和調節細胞內正常的信息傳遞。APC基因編碼產生分子量為311。8kD的APC蛋白，和鈣調素連接，參和細胞之間的粘附和細胞內外信息傳遞，抑制細胞的生長。APC蛋白也可以通過和G蛋白結合，抑制細胞的過度增殖。APC、MCC可通過缺失、突變等失活。Nakatsuru[8發現在40%的胃腺癌中存在APC基因突變。Sanz等[9檢測胃癌及癌前病變組織，發現25%腸化生、33%異型增生、84%胃癌中存在5q21染色體的雜合子缺失，而Rhyn等[10的探究表明，MCC、APC基因缺失僅見于胃癌組織，在異型增生的上皮中未檢出。所以認為，APC、MCC基因的異常是胃癌發生中相對較晚的事件，主要是對胃癌的進展起功能。在不同胃癌的發展過程中，其失活機制也不同，腸型胃癌以基因缺失為主，彌漫型胃癌以突變為主。

3細胞凋亡相關基因

原癌基因bcl-2位于染色體18q21，編碼分子量為26kD的膜蛋白。bcl-2基因激活，表達增高可抑制細胞凋亡。Koshida等[11發現，胃癌組織中癌細胞的增生及凋亡均增加，且凋亡指數和bcl-2蛋白的表達成反比，提示胃癌中有癌細胞增生和凋亡的失衡。Saegusa等[12探究發現，腸化生bcl-2蛋白的過表達（不完全型91.3%,完全型51.1%）明顯高于胃癌（分化型18%，未分化型7.5%），同樣另一日本學者[13檢測了腸型胃癌、胃腺癌、腸化生及非化生胃粘膜，也發現在腸化生中bcl-2蛋白表達量最高（77.1%），胃腺瘤（37.5%）和腸型胃癌（10.8%）中均較低。因此認為，bcl-2蛋白的過表達主要是在胃癌的啟動和（或）促進階段起功能，而在已具惡性表型的細胞中不起關鍵功能。Lauwers等[14采用單克隆抗體124監測正常、萎縮性胃胃炎及異型增生胃粘膜，發現正常胃粘膜僅在胃小凹和腺體交接處增生的干細胞中有bcl-2蛋白的微弱表達，而在腸化生粘膜的過增生區域及胃小凹表面分化不良的細胞中均可檢測到bcl-2，這些分化不良的細胞正是胃癌癌前病變的一個重要特征。因此推測，胃粘膜受損傷后增生加快，導致一些分化不良的細胞出現，這些分不良的細胞又因為bcl-2蛋白的過表達而逃避細胞凋亡，呈現生長優勢，細胞壽命延長，基因受損、變異積累的機會均增加，為進一步向惡性細胞轉化提供了條件。但是最近的探究表明，雖然腸化胃粘膜中有bcl-2表達增高，但兩者并不相關[15。可能腸化胃粘膜僅僅是胃粘膜受損后的異常修復，而并不一定是惡性程度增加的表現，這和臨床上對胃粘膜腸化患者的隨訪發現部分患者病變可以減退或消失相符合。胃癌發生中bcl-2原癌基因激活的機制仍不明。

4生長因子受體類

原癌基因c-erbB-2位于染色體17q21，編碼分子量為185kD的p185跨膜蛋白，后者是一種類似于表皮生長因子受體的膜蛋白，可和表皮生長因子樣物質結合，促進細胞分裂、增生和轉化。該基因可通過擴增和蛋白產物的過表達參和腫瘤的發生、發展，并和預后有關。Wittekind等[16發現，在胃癌組織四周的腸化、異型增生胃粘膜中即有c-erbB-2表達的明顯增加，且癌前病變細胞和胃癌細胞中c-erbB-2分布不同，前者分布于胞漿，后者分布于胞膜，在癌前病變的細胞膜上未檢出c-erbB-2的表達。c-erbB-2表達增加可促進細胞增殖，p185蛋白僅出現于癌細胞細胞膜上的特征可作為監測胃粘膜細胞惡性變的一個分子病理學標記。

表皮生長因子受體（EGFR）是原癌基因c-erbB-1（也稱HER-1）的表達產物。c-erbB-1基因位于7p,編碼分子量為170kD的EGFR。EGFR具有酪氨酸蛋白酶活性，和表皮生長因子（EGF）或轉化生長因子（TGF-α）結合后，可以激活核內一些調控基因表達的蛋白質，促進細胞分裂、增生。胃粘膜上皮的增生有利于粘膜受損后的修復，但過度的增生也可以促進胃粘膜上皮細胞逐步向惡性轉化。Filipe觀察到腸化、異型增生的胃粘膜中均有EGF和GEFR的過度表達，兩者存在相關性，并隨軍病變進展而表達升高，認為兩者的過表達和胃粘膜的癌變有一定關系[17。

5其他

真核生物細胞DNA甲基化多發生于胞嘧啶-鳥嘌呤雙核苷酸區域（CG）的胞嘧啶5-C位上，形成M5CG，約占此雙核苷酸總數的70%~90%，另有少量的6-甲基腺嘌呤。DNA甲基化參和細胞基因表達的調控，并和DNA構象的穩定、基因突變或缺失有關。Cravo等[18檢測了胃粘膜病變的DNA甲基化狀況，將胃粘膜組織和甲基化酶及3H-S腺苷蛋氨酸孵育，如DNA甲基化水平降低，甲基化酶可將蛋氨酸上的甲基轉移至DNA上，結果發現，從正常胃粘膜到淺表性胃炎到萎縮性胃炎，3H-甲基的摻入率逐步升高，存在統計學意義，而萎縮性胃炎和胃癌相比較，3H-甲基摻入率無明顯差異。提示DNA甲基化水平降低發生在胃癌發生的早期階段。Fang等[19也觀察到胃癌組織及癌旁外觀正常組織的胃粘膜中存在癌基因c-myc、c-Ha-ras的低甲基化，認為癌前病變的早期即有癌基因的低甲基化出現，是胃粘膜惡性變的一個早期標志，DNA甲基化水平降低，可以引起基因結構改變，亦可引起基因表達異常（如癌基因的激活），參和腫瘤的發生發展。DNA甲基化水平降低也可作為胃癌癌前病變干預治療的一個評價指標。但引起胃粘膜細胞DNA甲基化水平降低的原因不明。

由細胞分泌的粘蛋白參和細胞間的粘附和免疫識別，亦和腫瘤的生長相關。Ho等[20檢測正常、腸化生及胃癌的胃粘膜細胞粘蛋白基因表達情況，發現正常胃粘膜表達MUC1、MUC5、MUC6粘蛋白，腸化生胃粘膜表達MUC2和MUC3粘蛋白，而胃癌組織中則有MUC3、MUC4粘蛋白基因的高表達和MUC5、MUC6的低表達。胃粘膜癌變過程中粘蛋白基因的表達變化，可作為一項監測胃粘膜病變發展的指標。Reis[21從組織學上對腸化分型后，發現Ⅰ型腸化表達MUC2粘蛋白，MUC1、MUC5、MUC6粘蛋白明顯減少；Ⅱ、Ⅲ型腸化不僅表達MUC2粘蛋白，而且MUC1、MUC5粘蛋白和正常相似，僅MUC6粘蛋白稍降低。Ⅲ型腸化粘膜MUC2粘蛋白表達高于Ⅱ型。據此推測，Ⅰ和Ⅱ、Ⅲ型腸化可能存在明顯差異，Ⅰ型腸化胃粘膜完全被小腸型粘膜上皮所取代，Ⅱ、Ⅲ型腸化粘膜中不僅存在腸化上皮，也保留了部分胃粘膜上皮。可能Ⅱ型腸化是胃粘膜上皮腸化生的第一步，假如殘留的胃粘膜上皮進一步被腸化上皮所取代，則轉變為Ⅰ型腸化，而假如Ⅱ型腸化上皮分泌的粘液成分發生變化，由中性和酸性粘液變為硫酸粘液，則為Ⅲ型腸化，惡性度隨之增加。這和傳統的腸化粘膜發生由Ⅰ→Ⅱ→Ⅲ的觀點不同。

人類白細胞抗原又稱為主要組織相容性復合體，位于染色體6q21.3,分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個區域，Ⅱ區主要含DR、DQ、DP三個亞區，可提呈外源性抗原片斷給輔助T細胞，引起體液免疫反應，對機體消除損傷因素等起重要功能。Azuma等[22發現，外周血白細胞HLA-DQA1*0102等位基因出現的頻率和幽門螺桿菌感IVS染和胃粘膜損傷有明顯的相關性。幽門螺桿菌感染的萎縮性胃炎患者白細胞中，HLA-DQA1*0102等位基因出現的頻率較正常及淺表性胃炎為低。幽門螺桿菌陽性的腸型胃癌HLA-DQA1*0102等位基因出現頻率的較正常及淺表性胃炎為低，兩者相比具有統計學意義，提示HLA-DQA1*0102等位基因的表達可能對幽門螺桿菌感染引起的慢性萎縮性胃炎具有阻斷性功能，此基因的缺失可增加幽門螺桿菌相關性胃炎和腸型胃癌的發病率。

微衛星不穩定是DNA復制錯誤引起的DNA簡單序列改變。復制錯誤的主要原因是由于配對錯誤修復基因功能異常而產生一種缺陷性蛋白質，不能發揮正常調控功能，導致細胞增生、分化異常，促進癌的形成。Semba等[23發現，微衛星不穩定存在于33%的胃癌和33%的腸化生中，提示微衛星不穩定性可能是胃癌發生的早期事件。

另外，染色體的穩定性亦和DNA末端的端粒長度有關。正常細胞隨著絲分裂的進行，端粒長度逐漸縮短，短至一定長度，不能維持染色體的穩定，細胞最終衰亡。腫瘤細胞可因端粒酶的激活而穩定端粒長度，使細胞獲得永生化。Kuniyasu等[24發現，腸化胃粘膜及胃癌中均有端粒酶的表達增高，提示端粒酶在胃癌的發生發展過程中可能具有重要功能，對于腫瘤的早期診斷及猜測具有重要意義。

綜上所述，胃粘膜細胞癌變過程中存在多基因的變化及積累。最近，Correa等[25認為，胃粘膜在有害因素功能下產生損傷，粘膜細胞分裂、增生以修復損傷，伴隨炎癥細胞的浸潤，表現為胃粘膜的炎癥。如損傷修復，胃粘膜恢復正常，如損傷不能修復，可啟動細胞凋亡，受損細胞的凋亡對于清除具有遺傳缺陷的細胞具有重要意義，但胃腺體尤其是胃腺頸部干細胞的凋亡則可能引起粘膜萎縮、腺體消失，表現為萎縮性胃炎。有害因素繼續功能，部分胃粘膜細胞可因某種原因逃避凋亡，細胞壽命得以延長，增加了這些細胞進一步受損機會，胃粘膜經腸化、異型增生逐漸向惡性細胞轉化。可以推測，在上述各階段表型的變化過程中，必定伴隨有基因型的變化。如反映胃粘膜細胞的增殖狀態的c-met基因在淺表性胃炎階段即可激活；p53基因突變和bcl-2的激活則和細胞逃避凋亡密切相關；ras基因的過表達體現了胃粘膜的腸化等等。加強胃粘膜癌變過程中基因型變化的探究可以為明確胃癌的發生氣制提供進一步線索。同時流行病學探究提示，并不是所有的慢性胃炎都會發展為胃癌，部分腸化、異型增生等病變可以停止發展甚或逆轉，但哪些病變會最終發展為胃癌，從胃粘膜表型上很難做出猜測，對胃癌變過程不同階段不同基因的表達及量的異常的探究則有可能為病變的進展提供猜測指標，鑒定出高度胃癌危險的易感患者。如今雖然對胃癌癌前病變的基因型變化已探究多年，但仍有許多不足，如被檢組織的不均一性，即在癌前病變的組織中有大量的正常組織干擾，影響實驗結果。使用的檢測方法、試劑的不同及病例數量過少也引起報道的分岐。國內外探究結果的差異也可能是和國人胃癌的發生氣制和國外存在某些差異有關，故也應加強對胃癌前病變基因型變化的比較探究。

參考文獻

1TsujiSetal.DigSci,1995;40(5)摘要:1132～1139

2SomanNRetal.ProcNatlAcadSciUSA,1991;88(11);4892～4896

3CzerniakRetal.Cancer,1989;64(4)摘要:1467～1473

4TheMetal.Cancer,1993;72(6)摘要:1846～1848

5CiclitiraPJetal.JPathol,1987;151(4)摘要:293～296

6ShiaoYHetal.AmJPathol,1994;144(3)摘要:511～517

7JonesNLetal.AmJPathol,1997摘要:151(6)摘要:1695～1703

8NakatsuruSetal.HumMolGenet,1993;2(9)摘要:1463～1465

9SanzOJetal.PatholResPract,1996;192(12)摘要:1206～1210

10RhynMGetal.Gastroenterology,1994;106(6)摘要:1584～1588

11KoshidaYetal.BrJCancer,1997摘要:75(3)摘要:367～373

12SaegusaMet%26amp;nbsp;al.JCancerResClinOncol,1995;121(6)摘要:357～363

13ToshitsuguNetal.HumPathol,1997;28(3)摘要:309～315

14LauwersGYetal.Cancer,1994;73(12)摘要:2900～2904

15KendlerYMetal.DigDisSci,1999;44(4)摘要:680～685

16WittekindCetal.BrJCancer,1997;76(12)摘要:1604～1609

17FilipeMIetal.BrJCancer,1995;71(1)摘要:30～36

18CravoMetal.Gut,1996摘要:39(3)摘要:434～438

19FangJYetal.JGastroenterolHepatol,1996;11(11)摘要：1079～1082

20HoSBetal.CancerRes,1995;55(12)摘要:2681～2690

21ReisCAetal.CancerRes,1999;59(5)摘要:1003～1007

22AzumaTetal.Cancer,1998;82(6)摘要:1013～1018

23SembaSetal.Cancer,1996;77(8Suppl)摘要:1620～1627

24KuniyasuHetal.JpnJCancerRes,1997;88(2)摘要:103～107

25CorreaPetal.BrMedBulletin.1998;54(1)摘要:151～162