胎兒甲狀旁腺同種異體移植

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胎兒甲狀旁腺同種異體移植治療甲狀旁腺功能低下癥，療效確切，維持時(shí)間久

，已被公認(rèn)。國(guó)外開(kāi)展甲狀旁腺移植研究已有90年歷史，但同種異體移植成功報(bào)道

較少；我國(guó)自1980年提出運(yùn)用胚胎組織甲狀旁腺同種異體移植獲得成功以來(lái)，不少

學(xué)者對(duì)此作了進(jìn)一步研究和應(yīng)用，成功率明顯提高，積累了許多經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)將近年來(lái)

有關(guān)胎兒甲狀旁腺同種異體移植的研究進(jìn)展情況綜述如下。

1移植物的來(lái)源

良好的供體是移植成功的基礎(chǔ)，目前甲狀旁腺移植的組織來(lái)源主要是胚胎甲狀

旁腺及成年人甲狀旁腺。國(guó)外主要以健康的甲狀旁腺或亢進(jìn)的甲狀旁腺腺體為供體

。國(guó)內(nèi)主要以胚胎甲狀旁腺為供體。認(rèn)為6～7個(gè)月齡胎兒具有再生能力強(qiáng)，對(duì)損傷

敏感性低和抗原性弱等優(yōu)點(diǎn)［1］。陳國(guó)銳等學(xué)者還測(cè)定5個(gè)月胎兒血清鈣為2.75～

3.25mmol/L［2］。后來(lái)不少學(xué)者作了進(jìn)一步研究，山東醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究室采

用4～7個(gè)月水囊引產(chǎn)作供體，證實(shí)4個(gè)月齡胎兒已有分泌甲狀旁腺激素(PTH)功能［

3］；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院高祖華等從細(xì)胞分化程度、分泌功能和免疫原性3個(gè)方面對(duì)胎

兒甲狀旁腺進(jìn)行了研究，結(jié)果證明胚胎20～28周的甲狀旁腺組織已分化成熟，能分

泌一定濃度的PTH［4］。同時(shí)通過(guò)進(jìn)一步研究證明胚胎甲狀旁腺具有免疫原性低的

優(yōu)越性［4］。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為胎兒甲狀旁腺是最理想的供體［5］。

2移植物的預(yù)處理

成年供體由于抗原性強(qiáng)、再生能力差，移植成功率低，目前國(guó)內(nèi)已基本放棄以

它作為供體。而有關(guān)胚胎器官是否有抗原性，過(guò)去是有爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為胚胎表面

在移植時(shí)不必考慮血型、組織血型等問(wèn)題。Tucn對(duì)58例胚胎肝、胸腺、骨髓、脾的

淋巴細(xì)胞測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)64%有HLA-DR抗原，50%有AP抗原［3］，高祖華等學(xué)者通

過(guò)甲狀旁腺移植供體組織比較，也證明了胚胎組織甲狀旁腺ABC抗原含量與成人基

本相同，DR抗原含量顯著少于成人的含量［4］，而在臨床移植應(yīng)用中，仍有不少

病例出現(xiàn)排斥反應(yīng)而招致手術(shù)失敗。術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用適量的免疫抵制劑，可提高移

植的成功率［6］。因此，說(shuō)明胚胎甲狀旁腺有一定的抗原性，只是比成人供體為

弱。

供體預(yù)處理是提高移植成功率的有效方法，目的是降低HLA-DR抗原的陽(yáng)性表達(dá)

，消除過(guò)客的淋巴細(xì)胞。目前國(guó)內(nèi)常用預(yù)處理方法有：①體外高氧環(huán)境培養(yǎng)；Nei

y認(rèn)為高氧環(huán)境對(duì)血細(xì)胞沒(méi)有氧毒作用，能保存腺體的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，選擇性地殺死移

植物中過(guò)客淋巴細(xì)胞，組織存活時(shí)間因之而延長(zhǎng)。亦有學(xué)者報(bào)道高氧環(huán)境下不能延

長(zhǎng)移植物存活時(shí)間。②普通空氣培養(yǎng)；George報(bào)道普通空氣下培養(yǎng)的甲狀旁腺單層

細(xì)胞，能持續(xù)分泌PTH達(dá)100天，冷凍保存后可達(dá)2年。Storrling認(rèn)為移植前培養(yǎng)3

～50天能延長(zhǎng)保存時(shí)間，可能是組織培養(yǎng)改變了移植腺體表面抗原結(jié)構(gòu)。但Peeg也

提出在普通空氣中培養(yǎng)，組織內(nèi)的或附著在組織中的過(guò)客淋巴細(xì)胞不能充分殺死，

存活時(shí)間不能延長(zhǎng)。③60Co照射及裸鼠過(guò)度：此方法1990年由Sollonger提出［7］

。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳國(guó)銳、劉仁斌等用同種方法進(jìn)行觀察，獲得良好效果［8,9］。此方

法的理論依據(jù)是：經(jīng)過(guò)裸鼠過(guò)渡后，引起排斥反應(yīng)的過(guò)客細(xì)胞可能死亡或離開(kāi)了移

植物；同時(shí)增殖能力強(qiáng)的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)對(duì)60Co輻射有較大敏

感性，而相對(duì)穩(wěn)定的細(xì)胞群(如PTC細(xì)胞)對(duì)輻射的敏感性較?。?～9］。④紫外線

照射：Takafumikamei移植前用紫外線照射加環(huán)磷酰胺對(duì)移植物進(jìn)行預(yù)處理，然后

同種異體移植，移植物存活22.2±6.00天，比未經(jīng)照射7.3±0.9天明顯延長(zhǎng)，與單

用紫外線照射10.9±1.3天，單用環(huán)磷酰胺12.6±2.6天差異有顯著性。故用紫外線

預(yù)處理移植物再加免疫抑制劑的使用也是降低排斥反應(yīng)的有力措施，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用

此方法較少，未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。

3移植部位

缺乏淋巴細(xì)胞的移植區(qū)有利于移植物的生存［5］，過(guò)去常采用的部位有：腎

包膜下、肌肉、腹股溝區(qū)、右下腹壁、腹腔內(nèi)和甲狀腺等處。1995年熊志剛等學(xué)者

提出腦室內(nèi)移植可避免排斥反應(yīng)［10］。國(guó)不同部位移植報(bào)道的病例不多，因此仍

難以區(qū)別何處部位為最優(yōu)。

4移植方法

目前，移植方法主要有：帶血管蒂的胚胎甲狀腺甲狀旁腺同種異體移植法，小

薄片植入埋藏法，胚胎小碎片移植或注射法三種［11］。陳國(guó)銳等報(bào)道21例帶血管

胎兒甲狀腺、甲狀旁腺移植于股三角區(qū)治療甲旁低，結(jié)果成功15例，失敗6例［12

］。1998年劉仁斌等報(bào)道：運(yùn)用60Co照射及裸鼠過(guò)渡胚胎甲狀旁腺同種片狀移植4

例，均獲得滿意效果［9］；山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科顏玉剛報(bào)告運(yùn)用同種

異體胎兒碎片行腎包膜下注射21例，總有效率92%，優(yōu)良率86%。

目前國(guó)內(nèi)同種異體胎兒甲狀腺、甲狀旁腺移植方法種類(lèi)繁多?？v覽近十年來(lái)報(bào)

告，1991～1998年國(guó)內(nèi)比較盛行帶蒂血管甲狀腺、甲狀旁腺移植法，此方法的優(yōu)點(diǎn)

是移植體在較短時(shí)間內(nèi)得到充足的血液供應(yīng)，起效快。但是由于帶血管異體移植，

也帶了排斥反應(yīng)大、吻合口血栓形成而招致失敗的風(fēng)險(xiǎn)［13］。近兩年來(lái)不少學(xué)者

又積極主張應(yīng)用“傳統(tǒng)”的小薄片或碎片移植，加強(qiáng)術(shù)前供體的過(guò)渡處理，術(shù)后小

劑量、短時(shí)間運(yùn)用免疫抑制劑［9］，也取得了較好的療效。

5移植后處理

同種異體胚胎甲狀腺、甲狀旁腺有一定抗原性已成定論。抗排斥反應(yīng)的焦點(diǎn)是

抗T細(xì)胞，其措施有：①免疫抑制劑應(yīng)用；②移植物的體外培養(yǎng)；③抗淋巴細(xì)胞的

單抗；④單抗加補(bǔ)體處理；⑤紫外線照射；⑥白細(xì)胞介素Ⅰ、Ⅱ受體單抗；⑦抗白

介素H受體單抗加CsA；⑧人工免疫隔離膜。

1990年Ochiai等對(duì)日本生產(chǎn)的FK506免疫抑制劑作了報(bào)道：認(rèn)為它具有抑制T細(xì)

胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用［14］。國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用同種異體胚胎組織作移植供體，它

具有免疫原性低的特點(diǎn)。目前主要運(yùn)用的免疫抑制劑有：CsA糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰

胺、硫唑嘌呤和中藥雷公藤等。多數(shù)學(xué)者主張術(shù)前和術(shù)后短時(shí)間使用免疫抑制劑。

Bloom等發(fā)現(xiàn)術(shù)前3天應(yīng)用CsA，術(shù)后不用其它任何免疫抑制劑，PTC移植存活時(shí)間有

明顯延長(zhǎng)。

近年有學(xué)者［6］等報(bào)道：通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)，短期大劑量應(yīng)用CsA對(duì)甲狀旁腺移植

物存活期的影響觀察，發(fā)現(xiàn)存活期平均76.57±23.92天，認(rèn)為短期大劑量運(yùn)用CsA

，同樣可以起到良好免疫抑制效果。劉仁斌等又報(bào)告，通過(guò)裸鼠中間過(guò)渡，60Co照

射的胚胎組織，術(shù)前運(yùn)用1天和術(shù)后運(yùn)用3天小劑量CsA，臨床應(yīng)用4例病人，取得滿

意療效。報(bào)告術(shù)后運(yùn)用硫唑嘌呤1～2個(gè)月［15,16］；如盧方等報(bào)告術(shù)后運(yùn)用硫唑

嘌呤2周［17］，均取得同樣的滿意效果。

6移植效果的判定

目前國(guó)內(nèi)外判定移植效果的方法較多。主要有：臨床癥狀、體征觀察、血鈣、

血磷、血鎂的測(cè)定，還有特殊物理和實(shí)驗(yàn)室檢查。

以臨床表現(xiàn)來(lái)判斷效果是比較簡(jiǎn)單而實(shí)用的方法。主要監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目有：感覺(jué)異

常情況，Chvoslek征、Troasseau征、抽搐情況，鈣用量情況，血鈣、血磷、血鎂

的測(cè)定［8,15］，根據(jù)這些監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的變化判斷移植效果和成功與否。

特殊檢查要求條件更高，精確度更好，常用的監(jiān)測(cè)手段有彩超、CT、MRI、放

射性同位素，選擇性動(dòng)脈造影，血清PTH測(cè)定等。使用高頻、彩色編碼及彩色多普

勒儀可顯示1cm左右的甲狀旁腺，CT、MRI同時(shí)使用大劑量131I、99Tc、201T1，分

辨率將大大提高，更容易發(fā)現(xiàn)隱存的甲狀旁腺，可檢出0.7cm左右甲狀旁腺［3］。

Gomce報(bào)道以上技術(shù)加125I、111In標(biāo)記的單抗更加優(yōu)越。

7胎兒甲狀旁腺移植展望

胎兒甲狀旁腺具有免疫原性低、來(lái)源豐富的特點(diǎn)，是甲狀旁腺低下癥同種異體

移植的最理想供體已成定論。但仍然存在有一定排斥免疫原性，急慢性排斥反應(yīng)是

影響PTC移植成功率的關(guān)鍵。為防止或減少排斥反應(yīng)，今后可采用的方法是：

7.1選擇免疫原性低的同種異體胎兒供體；胎兒甲狀旁腺具有一定免疫原性，但

不同胎齡的胎兒免疫原性有一定差異，胎齡越小，胸腺的發(fā)育越不成熟，免疫原性

越低。自身的胎兒或有親屬血緣關(guān)系的胎兒，移植效果往往較好，這可能是有血緣

關(guān)系的胎兒供體與受體之間可容程度較好的緣故；其次是甲旁低的母體胎兒，甲狀

旁腺往往處于代償發(fā)育和功能亢進(jìn)，供體自身功能較強(qiáng)。因此，選擇供體時(shí)，盡可

能選擇胎齡小，但發(fā)育良好，分泌功能強(qiáng)的自身或有血緣關(guān)系的胎兒。有助于提高

移植的成功率。

7.2組織配型盡管有學(xué)者提出胚胎組織不需組織配型，但臨床移植的排斥反應(yīng)

出現(xiàn)和胚胎組織的抗原性檢測(cè)，充分說(shuō)明組織配型仍然是保證移植物成活的關(guān)鍵，

目前除HLA血清學(xué)配型和細(xì)胞學(xué)配型外，還有日本Tsuji報(bào)道HLA-PP、PcRsso、Pc

Rtlp型，認(rèn)為HLA-DP抗原在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和嚴(yán)重急性移植物抗縮主病中起重

要的作用。Ferasat用配型來(lái)判斷HLA多肽的表位和結(jié)構(gòu)，認(rèn)為這些方法比傳統(tǒng)的抗

原配型與臨床更有關(guān)。當(dāng)然胎兒的采血配型有一定的難度，有待今后進(jìn)一步探討。

7.3綜合措施降低排斥反應(yīng)發(fā)生率現(xiàn)有資料表明：?jiǎn)为?dú)運(yùn)用任何一種方法都無(wú)

法避免排斥反應(yīng)的發(fā)生。因此，目前多數(shù)學(xué)者主張采取綜合措施降低術(shù)后排斥反應(yīng)

的發(fā)生率，主要的方法：選擇理想的胚胎組織，術(shù)前裸鼠過(guò)濾，經(jīng)60Co或紫外線照

射，采用排斥反應(yīng)低的小薄片或碎片移植或注射方法，術(shù)前和術(shù)后中小劑量、短時(shí)

間的免疫抑制劑的使用。有利于降低術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率，這恐怕是當(dāng)前和今后

一段時(shí)期內(nèi)同種異體胚胎甲狀旁腺移植最理想途徑。

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