卵巢癌早期診斷與治療透析

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摘要：卵巢惡性腫瘤發(fā)病率在女性常見的惡性腫瘤中所占百分率為2.4%～5.6%.在女性生殖道腫瘤中占第3位，僅次于宮頸癌和宮體癌，成為嚴重威脅婦科腫瘤患者生命的惡性疾病。近年來，對于卵巢惡性腫瘤的診斷和治療有了顯著的成效，提高了這類患者的生存率。本文將對這一進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；早期診斷；治療

1卵巢癌的早期診斷

卵巢癌在診斷時多為晚期，晚期患者五年存活率小于30%，而在Ⅰ期就明確診斷的患者通過常規(guī)的細胞減滅術(shù)和鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其五年存活率可達90%以上［1］。近年由于對腫瘤標記物的研究，為卵巢癌的早期診斷提供了可能性。

1.1存活素（survivin）

存活素是新近發(fā)現(xiàn)的一種細胞凋亡抑制基因，因其具有組織學(xué)分布的特異性和強大的抗細胞凋亡能力，現(xiàn)已被廣泛關(guān)注。大量研究認為存活素可作為上皮性卵巢癌的標記物，用于卵巢癌的早期診斷和良惡性鑒別。LiguangZ［2］等通過RTPCR測定114例卵巢組織樣本的存活素mRNA，并測定這些樣本中存活素mRNA的水平。結(jié)果顯示，在正常的卵巢組織中沒有存活素mRNA表達，在良性腫瘤中表達率為19%，在交界性腫瘤中表達率為47%，在卵巢癌中表達率為73%。故認為存活素mRNA的水平與卵巢腫瘤的不同的分級和臨床分期有著顯著的相關(guān)性。KleinbergL［3］對220份卵巢腫瘤滲出物、60份原發(fā)癌、103份轉(zhuǎn)移病灶進行免疫組化分析存活素的表達，發(fā)現(xiàn)存活素的細胞質(zhì)在88%（194份）的卵巢腫瘤滲出物、92%（55份）的原發(fā)癌、99%（102份）的轉(zhuǎn)移癌中有強烈的表達，而在正常的卵巢組織中沒有表達，在47%的交界性腫瘤中有表達。這些研究證實存活素可作為卵巢癌的早期診斷指標之一。

1.2CA125CA125是目前研究最深入、應(yīng)用最廣泛的血清腫瘤標志物，也是最普遍使用的早期診斷工具之一。BenjapibalMB［4］等為了證實在CA125水平超過35u/m時提前診斷卵巢癌的敏感性、特異性、精確性，采取120例卵巢腫瘤患者血清樣本，測定其CA125水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌59例占49.2%，卵巢良性腫瘤61例，占50.8%。其敏感性、特異性、精確性分別為83.1%、39.3%、60.8%。

MilojkovicM［5］對212例卵巢腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者術(shù)前CA125血清水平高于35u/m和65u/m的患者分別為67.8%和52.5%，而Ⅲ、Ⅳ期患者則為96.1%，認為術(shù)前測定CA125可以對腫瘤的良惡性作出早期診斷。同時，術(shù)前CA125血清水平也可以作為判斷一期卵巢癌的預(yù)后指標，CA125>65u/m的存活率明顯低于CA125<65u/m患者［6］。不足之處，是CA125的診斷特異性較低，僅為39.3%，與子宮內(nèi)膜異位癥等有混淆的可能。故提高它的特異性是今后的研究方向之一。近來的研究表明，將CA125與,CA724,CA153等血清腫瘤標記物檢查聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高卵巢癌的早期診斷［7］。

1.3LPA(plasmalysphosphatidicacid)LPA（血漿溶血磷脂酸）是近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，其血漿濃度在良惡性腫瘤中有顯著的差異，WangP［8］等發(fā)現(xiàn)，LPA的三種亞型LPA1、LPA2、LPA3的mRNA在卵巢正常組織、良性、惡性組織中也有不同的表達。在用RTPCR技術(shù)測定三種亞型的mRNA表達水平時，發(fā)現(xiàn)LPA1的mRNA在卵巢正常組織的表達高于良惡性腫瘤，LPA2、LPA3的mRNA在惡性腫瘤的檢出率和表達水平高于良性腫瘤和正常組織。用蛋白質(zhì)印記法測定三種亞型的蛋白質(zhì)水平時，發(fā)現(xiàn)LPA2、LPA3的檢出率和表達水平在惡性腫瘤中為92.6%、92.6%，在良性腫瘤中為45.5%、45.5%，正常組織中為43.8%、43.8%，并發(fā)現(xiàn)LPA2、LPA3在腫瘤Ⅲ、Ⅳ期中的表達水平高于Ⅰ、Ⅱ腫瘤。而且有研究認為LPA的存在顯著的刺激了卵巢腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［9］。TVS，，經(jīng)陰道超聲(TVS)檢查因其形象直觀，經(jīng)濟方便，容易普及等優(yōu)點在廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科臨床中,大量研究表明，采用經(jīng)陰道超聲(Tvs)檢查，可以提高卵巢癌的早期診斷，降低其死亡率。VanNagellJRJr［10］等對25000名無癥狀、但有卵巢癌家族史的女性病人進行每年一次經(jīng)陰道超聲檢查，發(fā)現(xiàn)其中364（1.4%）例患卵巢癌腫瘤，經(jīng)過腹腔鏡和剖腹探查術(shù)切除該腫瘤，其中Ⅰ期占28例，Ⅱ和Ⅲ各占8例。故認為TVS的敏感性為85.0%、特異性為98.7%、陽性預(yù)測值為14.1%、陰性預(yù)測值為99.9%。HenrichW［11］等也認為，通過經(jīng)陰道超聲(TVS)檢查，早期診斷卵巢癌既敏感又無創(chuàng)，可以很好的判斷卵巢癌腫瘤的大小，是否合并腹水，入侵鄰近臟器和腹膜轉(zhuǎn)移等情況。由于影像學(xué)檢查對卵巢癌早期改變的提示和卵巢濾泡囊腫，黃體囊腫，瘤樣病變，輸卵管卵巢囊腫，卵巢良性腫瘤等病分辨不清，故還應(yīng)將TVS與血清腫瘤標記物檢查相結(jié)合，以提高其對卵巢癌的早期診斷率［1］。

2治療

2.1手術(shù)治療

卵巢癌的基本治療原則為最大限度的腫瘤細胞減滅術(shù)及多療程的術(shù)后化療，其中最重要的手段就是通過手術(shù)切除腫瘤，特別是原發(fā)瘤，發(fā)現(xiàn)時已較大，不予以切除，其他的治療方法難以收到預(yù)期效果。手術(shù)方式主要為腫瘤細胞減滅術(shù)或腫瘤大塊切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。適宜的腫瘤細胞滅減術(shù)能延長卵巢癌IV期患者的生存時間［12］。CotteE等［13］對81例卵巢癌復(fù)發(fā)和對化療耐受的患者給予腫瘤細胞滅減術(shù)和腹腔化療聯(lián)合治療，明顯延長了患者的生存時間。而盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)的清掃可以使早期卵巢癌患者避免術(shù)后化療，可以使晚期患者延長生存時間和減少復(fù)發(fā)率。手術(shù)途徑有開放式和腹腔鏡兩種。腹腔鏡應(yīng)用在卵巢癌分期手術(shù)中可有利于提高腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查的準確性，發(fā)現(xiàn)上腹部的轉(zhuǎn)移灶，還可避免術(shù)后再分期時不必要的第二次開腹。另外也可利用腹腔鏡進行二次探查手術(shù)，CloughKB［14］對開腹和腹腔鏡二探術(shù)進行對比時發(fā)現(xiàn),腹腔鏡二探術(shù)陽性預(yù)測值可達100%,但有59%的病例因為廣泛的盆、腹腔粘連而未能達到探查效果，其認為腹腔鏡二探術(shù)的主要障礙是術(shù)后粘連。因此將剖腹和腹腔鏡二探術(shù)相結(jié)合，可以達到理想的治療效果。盡管有研究認為腹腔鏡二探在診斷方面不可能達到剖腹二探那樣的準確程度。但由于腹腔鏡二探手術(shù)創(chuàng)傷小，失血少，手術(shù)時間快，住院日短，近年依然取得了長足的進步。同時由于更易于被患者接受，而成為今后研究熱點。另外，減少二探的創(chuàng)傷和成本才能改變其臨床上的低應(yīng)用，以發(fā)揮其評價治療和確定方向的重要作用。

2.2化療

除手術(shù)以外，化療是卵巢癌治療最重要的手段。近年來，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療極大地提高了卵巢癌患者的五年存活率，使化療成為卵巢癌術(shù)后必不可少的治療手段，因此，對化療的探索，有著重大的意義。近年來，對化療新領(lǐng)域的開拓，取得了良好的效果。繼以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療顯著提高了卵巢癌的治療效果以來，紫杉醇的應(yīng)用更為其帶來了新的希望，而將鉑類和氟胞苷聯(lián)合應(yīng)用，對復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌以及對鉑類耐受的卵巢癌有明顯效果［15］。另外由于雷公藤具有改變抑癌因子P53和NF活性的作用，近年認為雷公藤可以作為一個潛在性的治療卵巢癌的化療藥物，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，將雷公藤于其他化療藥物聯(lián)合使用能顯著減少腫瘤細胞的發(fā)展［16］。另化療方式又分為靜脈和經(jīng)腹腔用藥，近年，卵巢癌腹腔化療成為研究熱點，大量臨床研究已證實，術(shù)后一線腹腔化療可以延長患者的生存時間，特別對Ⅲ期患者能顯著延長總生存時間和生存時間［17］。

2.3基因治療

基因療法已成為一種治療惡性腫瘤的新方法。目前主要的基因療法有腫瘤免疫基因療法、藥物敏感基因療法、抑癌基因與抗癌基因療法、生長因子與細胞因子療法等。而細胞內(nèi)轉(zhuǎn)基因的成功，進一步擴大了這種療法的應(yīng)用范圍。就卵巢癌而言，基因載體主要為病毒載體系統(tǒng)和非病毒載體系統(tǒng),其中腺病毒載體的轉(zhuǎn)染效率最高，是目前基因治療的主要手段和最有前途的載體。LuS等［18］將紫衫酚抑制型（A2780/Taxol,SKOV3/Taxol)卵巢癌腫瘤細胞和紫衫酚敏感型(A2780,SKOV3)卵巢癌腫瘤細胞感染腺病毒載體攜帶的、由多藥耐藥基因啟動子（MDR1）啟動的CD:UPP基因。這種由MDR1轉(zhuǎn)染的CD::UPP基因（AdMDR1CD::UPP）被注射到裸鼠皮下，腹腔內(nèi)注射5氟尿嘧啶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AdMDR1CD::UPP在A2780/Taxol、SKOV3/Taxol細胞中顯示出強大的細胞毒性，并能顯著的抑制A2780/Taxol細胞主導(dǎo)的腫瘤組織生長和延長裸鼠的生存率。以往研究表明，人體黑色素瘤相關(guān)基因7（丙二醛7，mda7）對人類和小鼠有較強的抗腫瘤活性，但以前研究限制在體外，GoplalanB等［19］研究發(fā)現(xiàn)，通過腺病毒轉(zhuǎn)染的mda7在體外和體內(nèi)均能抑制人卵巢癌細胞的細胞增殖和誘導(dǎo)細胞周期停滯。而HOXB13則被發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中具有促進腫瘤細胞增殖和存活的作用，特別是異位表達的HOXB13具有轉(zhuǎn)化P53基因小鼠的胚胎成纖維細胞、促進細胞增殖的能力，并能使包含P53、ras、myc等基因遺傳改變的小鼠卵巢腫瘤細胞株不依賴支持物生長［20］。卵巢癌相關(guān)的基因p53是目前研究最多的卵巢癌相關(guān)的基因，該基因能夠調(diào)節(jié)人體內(nèi)某些其他基因的轉(zhuǎn)錄，進而起到抑制細胞增殖，修復(fù)損傷的細胞作用。P53功能發(fā)生缺陷則可導(dǎo)致人體細胞異常增殖的發(fā)生。這些研究為基因治療卵巢癌提供了可能。

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