卵巢早衰病因分析論文

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1遺傳性因素

有關家譜調查發現POF發病率在女性親屬中，有家族史的達100%，而散發性的僅為1%；由特定基因序列單元大量重復構成，長度在人類高度遺傳的端粒的缺失同衰老密切相關，且多出現POF，說明POF具有較高的家族遺傳傾向。

兩條結構正常的X染色體對維持卵泡正常的儲備至關重要，X染色體上的任何缺失都會引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究發現，POF是一種由常染色體傳遞或X連鎖顯性限制性遺傳病，常伴有染色體重組、移位或單體性改變，X染色體和常染色體間的移位［3］，以及X染色體和常染色體數量和結構異常等。由于X染色體上各區段載有不同的基因，因此缺失或重組的部位不同決定著產生不同的癥狀，如X染色體Xp11和Xq13末端缺失常表現為完全性卵巢功能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可導致嚴重的卵巢功能紊亂，病人多表現為POF［4］。

Marozzi等［5］提出導致POF的特定基因區段可能位于Xq的末端，即限定Xq26～q28之間，它們對卵巢發育和卵泡生成具有重要意義。Schlessinger等［6］研究發現，POF患者X常染色體第3位點上一轉錄因子FOXL2的缺失，可導致單倍體缺失而引起卵泡數量的減少。

線粒體DNA的缺失可加速卵泡細胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性隨年齡增加，線粒體DNA缺失率逐漸上升，絕經婦女則高達86.4%。缺失部位多在8649～13447位和8482～13460位［3］，直接影響線粒體呼吸鏈上主要酶的轉錄、合成，使胞內能量產生障礙，影響卵泡細胞的增殖和凋亡，終致卵巢功能衰竭。

在一些POF病例中，發現一種X連鎖基因FMR1與特發性POF有關，但其分子機能還不清楚［7］。此外，維持卵巢始基卵泡數量所必需的Atm/ckit基因變異及其基因產物可引起始基卵泡的凋亡和數量減少；調節女性生育力和性細胞發育的候選基因DAZ-LI突變，以及由基因所致的突變抑制素(INH)結構和功能異常均可導致POF的發生。

2免疫性因素

據有關免疫學研究報道，部分POF患者存在有多種自身免疫性抗體或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等［8］發現生育后期發生POF的婦女體內存在一種以上自身免疫抗體者占45%。Ishizuka等［9］認為抗核抗體與POF有著明顯的關聯。Falorni等［10］發現兼有Addison病的POF患者血清中類固醇細胞自身免疫標記物、17a-羥化酶自身抗體或細胞色素P450側鏈斷裂酶自身抗體大多陽性。

研究發現在POF早期，產生自身抗體的B細胞(CD+5CD+19)增加，細胞毒性淋巴細胞(CD+8CD+57)減少，且細胞毒性淋巴細胞中ACAB的IgM產生活躍，據此提出卵巢的自身免疫缺陷是導致部分POF發生的病因［11］。王文軍等［12］在對外周血T淋巴細胞亞群檢測時發現，POF及自然絕經者體內細胞免疫、補體水平相似：CD+8、CD+16T淋巴細胞數明顯升高，CD+4/CD+8比值明顯降低；補體C4顯著高于健康育齡婦女。表明POF患者的免疫調節、免疫應答均處于衰老狀態。而體內存有自身免疫抗體的婦女，也有與此相似的現象，并且組織學觀察發現其卵巢明顯縮小，卵泡數量亦減少。

有研究發現POF患者的原始卵泡、初級卵泡和生長卵泡的周圍有淋巴細胞和白細胞浸潤；在成熟卵泡中有漿細胞、T細胞、B細胞和NK細胞浸潤。這些免疫細胞可釋放細胞因子，損害卵泡，加速卵泡的閉鎖。此外，卵巢間質中的淋巴細胞可產生白細胞移動抑制因子，利于循環中的淋巴細胞和白細胞更多地聚集在卵巢，加重對卵巢的損害［3］。王一峰等［13］研究發現，POF患者腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2水平降低，干擾素γ、抗卵巢抗體水平明顯升高，反映細胞因子在自身免疫性POF的發生中起重要作用。

臨床研究發現自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同時患有多種自身免疫性疾病，最常見的為橋本氏甲狀腺炎，其他如Addison病、類風濕性關節炎、系統性的紅斑狼瘡、重癥肌無力、突發性血小板減少紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗胰島素性糖尿病等，此外，先天性胸腺萎縮亦可有POF之表現。

可見，患者卵巢的T細胞亞群改變和淋巴細胞漿細胞浸潤、以及針對卵巢抗原的循環自身抗體出現，均提示POF與免疫有關。

3酶學缺陷

半乳糖磷酸鹽尿苷轉移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接損害卵母細胞，其代謝產物對卵巢實質的損害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改變也可致卵母細胞過早衰竭。卵巢17α-羥化酶缺陷而不能合成雌激素，使FSH反饋性升高，可引起POF的發生。其它卵巢酶，如17，20碳鏈裂解酶、類固醇激素脫氫酶以及還原酶的缺陷，也可引起性腺功能低下而發生POF。

4促性腺激素及其受體

促性腺激素FSH，LH及其受體的傳導缺陷，人促性腺激素受體FSHR的純合子突變或雜合子突變，均可引起POF的發生。家族性POF和FraX攜帶者中呈現較低的雌激素受體基因（TA）n復制率，影響雌激素受體多型性表達，可引起卵巢功能衰竭［14］。

5卵泡性因素

卵泡儲備少或閉鎖速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。

6影響卵巢的危險性因素

6.1感染、疾病與環境因素感染引起的POF主要見于雙側性輸卵管卵巢膿腫引起的卵巢組織破壞。在兒童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部喪失，造成POF的發生。風疹、麻疹病毒感染以及嚴重的結核性、淋菌性或其它化膿性盆腔炎等亦可破壞卵巢組織，造成卵巢功能的減退。

有資料報道，吸煙女性發生POF危險性較不吸煙女性為增加；海洛因依賴對青春期吸毒女性生殖系統有明顯損害，其卵巢功能可能出現早衰；大量使用殺蟲劑可損傷生殖細胞。許多環境毒素也危害著人類的生殖功能，如來源于橡膠制品、難燃物、殺蟲劑、塑料制品、抗氧化劑代謝后的4-乙烯環己烯可引起卵巢功能的衰竭［15］；塑料燃燒氧化后產生的多環芳香族烴，能夠激活芳香族烴受體而驅動的Bax轉錄，是導致卵巢功能衰竭的一個重要途徑［16］。

6.2醫源性因素主要包括手術、放化療、免疫抑制治療、子宮動脈栓塞治療等。研究發現40歲之前切除一側或部分卵巢組織后，卵巢分泌的激素下降，使FSH升高、骨質疏松及更年期癥狀出現的機會增加。也有報道輸卵管結扎術使卵巢血供受損，導致類似卵巢去勢現象而發生POF［17］。傳統的全子宮或次全子宮切除術,由于手術扎斷子宮動脈和主韌帶及子宮骶骨韌帶,影響了卵巢正常的血液循環，可導致卵巢萎縮及功能衰退的發生［18］。子宮動脈栓塞治療時，發生的非目標性的卵巢動脈栓塞，也可導致POF的發生。

人流術或藥流不全行清宮術，使子宮內膜受到損傷，對卵巢激素不能產生正常的反應；加之術時患者恐懼、緊張情緒，影響及下丘腦-垂體-卵巢軸的內分泌調節，抑制了卵巢的卵泡生長和排卵功能，并使子宮內膜不能正常的生長或內膜各個部位顯示分泌反應不均的狀況出現，致使一些婦女發生卵巢功能紊亂，最終可出現POF的征象［19］。

化療藥物可使卵巢發生包膜增厚、間質纖維化、原始卵泡停止發育的組織學變化，其對卵巢功能的影響，與患者的年齡、藥物的種類及用藥劑量、方法和時間等有關。化療藥物中環磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化劑損害生殖細胞，導致POF的危險性最高，且隨著劑量增加危險性也增大。此外，阿霉素、長春新堿等以及長時間服用抗類風濕藥物如雷公藤，對卵巢也存在一定程度的損害。

長時間或大劑量的放射線可使卵巢發生卵泡喪失，間質纖維化和玻璃樣變，血管硬化和門細胞潴留等病理變化，導致POF的發生。其對卵巢功能的影響，與患者的年齡及接受的劑量、放療也有關。有關資料顯示，腹部及盆腔照射大于800rads可引起POF；2000～3000rads大多發生永久性卵巢功能衰竭；而小于150rads則無明顯影響。

6.3心理因素絕經前生活中發生重大事件可導致提早絕經。由于強烈的情緒刺激而導致POF的患者，推測可能與潛在卵巢功能較差有關［20］。

POF在中醫古籍中并無記載，根據其在臨床多有閉經、不孕的表現，祖國醫學認為本病屬于“血隔”“血枯”“閉經”“不孕癥”等范疇，對其病因病機認識如下：①先天稟賦不足，腎氣未盛，沖任氣血不充而漸至衰竭。②七情內傷，肝郁氣滯血瘀，沖任阻滯，氣血暗耗；或思慮過度，損傷心脾，沖任衰少而致閉經。③大病久病耗傷陰液，或房勞、多產、墮胎、小產等耗竭精血，沖任早衰。④經期、產后外感六淫邪氣，與血相搏，瘀阻沖任，而致經閉。⑤物理、化學因素等導致本病發生［21］。

《素問·上古天真論篇》中明確指出腎氣的盛衰主宰著天癸的至與竭、沖任二脈的盛衰以及月經的行與止。《醫學正傳》亦云：“經水全賴腎水施化，腎水既乏則經水日以干涸。”因此中醫學認為腎虛是本病發生的病理機制所在，由于腎虛，沖任虛衰，血海空虛，無血以下，即可導致本病的發生。此外，脾虛、肝郁、氣血失調等也是導致本病發生的重要機理。

由于該病的病機錯綜復雜，且相互轉化，因而醫家對POF的病因病機認識多有不同。如：溫鴻雁等［22］認為POF除與腎有密切關系外，還與心肝等臟腑關系密切，其病機主要為腎陽虧虛、肝腎陰虛、氣虛血瘀、肝郁氣滯等。戴德英等［23］認為本病的發生以腎虛為根本，兼有肝郁或瘀證，病機有四：脾腎陽虛、肝腎陰虛、腎虛肝郁、心腎不交，均可導致沖任早衰。朱玲等［24］認為其病機特點是以腎虛為主導，血虛為基礎的腎虛血虧血瘀，虛實夾雜。且本虛為多，標實為少。而六淫時毒，浸淫胞脈，擾亂沖任；或情志郁結，氣血暗耗，沖任失調，亦可促進本病的發生。王錫貞等［25］提出POF的主要病機是腎虛、沖任衰少。常兼有脾氣虛弱、脾濕蘊遏、肝陰虛、肝郁、郁火、肝陽上亢、肝脾失調、氣滯血瘀、心火上炎、水火不濟等兼證。同時，藥理研究顯示補腎類的中藥能提高垂體對下丘腦的反應,改善內分泌調節功能；改善低雌激素環境，促卵泡發育成熟；改善機體的免疫功能，具有類似雌激素的作用，對于防治POF引起的閉經，以及伴隨出現的圍絕經期綜合征的表現有較好的治療作用，印證了POF發生與腎虛密切相關。

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【關鍵詞】卵巢早衰；病因

卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)是指月經初潮后到40歲之前發生的低雌激素和高促性腺激素狀態，為婦科常見的內分泌疾病。近年發病率有逐年上升之趨勢，流行病學調查顯示其發生率為1%［1］。目前研究認為POF的發生主要與遺傳、免疫、代謝和環境等因素有關。