嗜酸細(xì)胞性食管炎治療分析論文

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1EoE的病因和發(fā)病機(jī)制

EoE的確切病因目前尚不清楚，普遍認(rèn)為它是由IgE及非IgE聯(lián)合介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，其中以非IgE反應(yīng)占主導(dǎo)地位。許多細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞等）及細(xì)胞因子（如IL5、IL13、ET1、ET3等）參與了反應(yīng)。

多項(xiàng)研究證實(shí)嚴(yán)格避免接觸食物過敏原是解決EoE的有效途徑。Kelly等［2］對10例有慢性胃食管反流癥狀，藥物及外科療效不佳的患者進(jìn)行了療程17周的嚴(yán)格氨基酸要素飲食治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均3周后，患者癥狀均不同程度改善（其中8例癥狀消失，2例好轉(zhuǎn)），所有病例的嗜酸性炎癥病理改變均明顯改善。但恢復(fù)正常飲食后，所有病例的原有癥狀又再次出現(xiàn)。

吸入性過敏原在EoE的發(fā)生發(fā)展中也可能起一定作用。Mishra與Rothenberg的研究顯示小鼠吸入曲霉可引發(fā)EoE［3］。在該研究中，他們發(fā)現(xiàn)吸入過敏原激發(fā)后小鼠食管嗜酸細(xì)胞水平明顯上升，并出現(xiàn)上皮細(xì)胞肥大等類EoE表現(xiàn)。此外，部分EoE患者的癥狀還具有季節(jié)性。EoE患者常同時(shí)伴有哮喘的發(fā)生。

2EoE的病理表現(xiàn)

基本EoE表現(xiàn)為嗜酸細(xì)胞的局限性浸潤，典型EoE患兒食管粘膜活檢每高倍鏡（HPF）下食管組織至少有15個(gè)嗜酸細(xì)胞。國外有學(xué)者根據(jù)對抑酸劑治療的反應(yīng)將EoE患者分為3類，其中癥狀明顯改善且療效持久的病例鏡檢每HPF嗜酸細(xì)胞數(shù)平均為1.1個(gè)；治療后癥狀復(fù)發(fā)的病例每HPF嗜酸細(xì)胞數(shù)平均為6.4個(gè)；癥狀持續(xù)不緩解的病例平均每HPF下嗜酸細(xì)胞數(shù)為24.5個(gè)。

3EoE的臨床表現(xiàn)

本病臨床表現(xiàn)多樣，易與胃食管反流病（GastroesophagealRefluxDisease，GERD）相混淆，且與年齡密切相關(guān)。嬰幼兒患者常表現(xiàn)為拒絕喂養(yǎng)或喂養(yǎng)不耐受，兒童患者常表現(xiàn)為GERD樣癥狀，包括燒心、反流等，其次還可表現(xiàn)為嘔吐、腹痛。隨年齡增長患兒可出現(xiàn)吞咽困難和食物嵌塞等。

典型的病例常有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀：嘔吐、反胃、惡心、上腹痛或胸痛、吞咽困難、反酸、食欲減退等。不常見的癥狀包括生長緩慢、嘔血、食管運(yùn)動(dòng)障礙等。癥狀存在個(gè)體差異，部分患者癥狀頻繁且嚴(yán)重，而另一些癥狀間歇出現(xiàn)且表現(xiàn)輕。多達(dá)50%患者伴有其他過敏癥狀如哮喘、濕疹或鼻炎。此外，50%患者父母之一或兩者有過敏病史。

4實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1過敏原檢查

患者一旦懷疑有EoE，應(yīng)積極尋找過敏原。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）及特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)（APT）已分別用于基于IgE或非IgE的食物過敏原的確定。SPT常顯示EoE患者對蛋、奶、大豆呈陽性反應(yīng)。因EoE的食物過敏機(jī)制主要為非IgE介導(dǎo)，故APT在明確食物過敏原中作用更顯著。大多數(shù)患者外周血嗜酸細(xì)胞數(shù)及IgE水平并不上升。外周血嗜酸細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（AEC）、嗜酸細(xì)胞源性神經(jīng)毒素（EDN）水平以及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子3等非侵襲性生物標(biāo)記聯(lián)合檢測的作用正在研究中。目前此類檢查尚不具備廣泛應(yīng)用于臨床所需的靈敏度及陰性預(yù)測值。

4.2內(nèi)鏡檢查

食管內(nèi)鏡活檢術(shù)是內(nèi)鏡診斷EoE的主要手段，可判斷EoE的嚴(yán)重程度及有無并發(fā)癥，結(jié)合活檢可與其他原因引起的食管炎及食管病變作鑒別。由于EoE是一種局灶性疾病，故活檢時(shí)應(yīng)從食管中段及遠(yuǎn)端多部位取材。以往研究認(rèn)為EoE患者多于食管近段及中段發(fā)生嗜酸細(xì)胞炎癥。但近期資料表明嚴(yán)重的粘膜嗜酸細(xì)胞炎癥可發(fā)生于食管的任何部位，包括食管近段、中段及遠(yuǎn)端。EoE需在確認(rèn)胃腸道正常的情況下方可診斷，故胃竇部及十二指腸亦需行活檢術(shù)以排除其他疾病。

4.3食管吞鋇X線檢查

本病無特異性X線表現(xiàn)，對表現(xiàn)為吞咽困難的患者，常可發(fā)現(xiàn)存在食管狹窄，對兒童患者可排除由解剖因素如旋轉(zhuǎn)不良引起的嘔吐。此外，該項(xiàng)檢查還有助于提示在進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)選擇不同口徑的內(nèi)鏡以及判斷是否需進(jìn)行食管擴(kuò)張術(shù)。

4.4食管功能檢查

當(dāng)內(nèi)鏡和病理檢查仍無法區(qū)分GERD和EoE時(shí)，24小時(shí)食管pH監(jiān)測可作為一種排除手段，其對明確有無酸反流原因引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多具有重要的診斷價(jià)值，但食管測壓檢查的應(yīng)用價(jià)值不大。

5EoE的診斷

EoE目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，得到廣泛認(rèn)可的如下：病理鏡檢每HPF（×400）下嗜酸細(xì)胞數(shù)≥15個(gè)，有特征性臨床表現(xiàn)，抑酸劑治療無效，排除其他原因引起的食管嗜酸細(xì)胞聚集后，即可診斷為EoE。臨床上對有嚴(yán)重的頑固性胃食管反流表現(xiàn)的患者，尤其藥物治療效果不佳者，應(yīng)著重考慮EoE。排除飲食及要素飲食可作為診斷的參考依據(jù)。

盡管許多非侵襲性檢查被用于EoE的診斷，但上消化道內(nèi)鏡及活檢術(shù)是確診EoE的惟一手段。其他非侵襲性的胃腸道檢查包括上消化道X線、pH探測、食管測壓等。盡管X線可發(fā)現(xiàn)解剖異常，但不能明確組織嗜酸細(xì)胞炎癥。然而對懷疑有食管狹窄的患者，行X線檢查可以明確。通常情況下，EoE患者的食管pH值可正常或接近正常，患者可因食管組織嗜酸細(xì)胞浸潤所致食管運(yùn)動(dòng)障礙而繼發(fā)輕度的GERD。但到目前為止，EoE患者的食管測壓檢查尚無特異性發(fā)現(xiàn)。

6EoE的治療

6.1飲食療法

飲食治療對EoE患兒極為有效。盡管尚無確切證據(jù)認(rèn)為EoE是食物過敏所致，但研究表明避免食入過敏原可使超過95%的EoE患者臨床癥狀及潛在的病理學(xué)改變成功

治愈。確定食物過敏原可通過以下兩項(xiàng)程序進(jìn)行：首先可通過過敏原檢測和病史采集進(jìn)行部分食物的排除；其次，常見的食物過敏原可不借助于病史來發(fā)現(xiàn)，近期一項(xiàng)研究在未對患者進(jìn)行過敏原檢查的情況下直接進(jìn)行6種食物（奶、蛋、小麥、大豆、堅(jiān)果、蟹類）的排除飲食，結(jié)果2/3病例的癥狀得到緩解［4］。

部分患者在排除了可能的過敏原后仍存在臨床癥狀和組織學(xué)異常，對于這些病例，有必要給予嚴(yán)格的氨基酸配方飲食。要素飲食可使超過95%EoE患兒的臨床癥狀和組織學(xué)異常成功緩解。

排除飲食并不能迅速緩解癥狀，通常情況下癥狀改善始于去除過敏原1～3周后。同樣，恢復(fù)正常飲食后EoE相關(guān)癥狀也不會立即出現(xiàn)，而往往在幾天或幾周后出現(xiàn)。對于部分患者，食物過敏原的確定需通過綜合措施進(jìn)行：排除可疑食物6～8周后復(fù)查內(nèi)鏡，每7天添加一種食物，且需根據(jù)臨床表現(xiàn)或在添加5～8種食物后重復(fù)活檢。

6.2藥物治療

目前用于EoE治療的藥物主要包括抑酸劑、類固醇激素、白三烯受體拮抗劑和細(xì)胞因子抑制劑等。

6.2.1抑酸劑盡管目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為酸暴露并非EoE的病因，但當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的粘膜及粘膜下病變時(shí)，繼發(fā)性酸反流常可發(fā)生。另外，由于EoE患者的組織學(xué)表現(xiàn)可能與GERD有一定重疊，少數(shù)病例胃酸反流亦可引起明顯的食管嗜酸細(xì)胞炎癥。所以，EoE疑似病例應(yīng)給予質(zhì)子泵抑制劑治療以排除GERD。

6.2.2激素治療全身皮質(zhì)激素可有效改善EoE患者癥狀和組織學(xué)改變，是藥物治療的首選。當(dāng)EoE患者出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難（伴或不伴有食管狹窄）或其他飲食困難、體重不增、脫水等可致住院的臨床癥狀時(shí)，應(yīng)予口服皮質(zhì)激素治療。全身皮質(zhì)激素起效快，但存在諸多缺點(diǎn)，包括：不能長期應(yīng)用，對疾病無治愈作用，長期應(yīng)用會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨骼發(fā)育不良、生長遲緩、心理障礙等）。

局部激素使用可代替全身激素用于EoE的治療。Konikoff等［5］針對氟替卡松進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，36例患者隨機(jī)接受了880μg/d的氟替卡松或安慰劑，結(jié)果氟替卡松組50%病例組織病變完全恢復(fù)，而安慰劑組9%恢復(fù)，氟替卡松組患者臨床癥狀的緩解率亦高于安慰劑組。

局部激素的優(yōu)點(diǎn)在于其副作用小于全身激素的使用，缺點(diǎn)包括：治療不徹底（停藥后易復(fù)發(fā)），且可導(dǎo)致鼻出血、口干、食道念珠菌感染等不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床使用劑量依據(jù)患者的年齡和體重而定，范圍為110～880μg，2次/d。用藥后的20～30min內(nèi)，患者應(yīng)注意禁飲、禁食及避免漱口。其他過敏性疾病如鼻炎或環(huán)境過敏癥等應(yīng)予控制，因這類疾病與EoE有關(guān)。局部治療2～3月后復(fù)查食管內(nèi)鏡，若已改善，可嘗試經(jīng)驗(yàn)性停藥；若患者對藥物耐受，則應(yīng)調(diào)整治療方案。最近有研究報(bào)道吞咽粘稠的布地奈德溶液有一定效果。

6.2.3其他色甘酸鈉曾被用于少數(shù)病例的治療，但未出現(xiàn)組織學(xué)或臨床癥狀的改善。白三烯受體拮抗劑亦曾用于EoE治療，其優(yōu)點(diǎn)在于副作用小，可緩解患者的臨床癥狀，但尚未見組織學(xué)改善的相關(guān)報(bào)道，另外，停止用藥后，患者的臨床癥狀即再出現(xiàn)，故其應(yīng)用尚未得到認(rèn)可。

其他用于EoE治療的藥物主要是針對特異性趨化因子或在嗜酸細(xì)胞增殖、募集、活化中起作用的其他炎癥介質(zhì)。抗IL5藥物可使抗原活化明顯遲滯，嗜酸細(xì)胞活化趨化因子單克隆抗體對嚴(yán)重EoE患者可能有一定療效。

6.3外科治療

成人胃腸病學(xué)家已有對EoE繼發(fā)食管狹窄的患者施行食管擴(kuò)張術(shù)的報(bào)道。食管擴(kuò)張術(shù)有緩解吞咽困難、改善食管狹窄的作用，但施行內(nèi)鏡檢查及擴(kuò)張術(shù)過程中存在食管撕裂的可能。研究報(bào)道患者行內(nèi)鏡食管擴(kuò)張術(shù)后食管穿孔的發(fā)生率增高。

摘要：嗜酸細(xì)胞性食管炎（EosinophilicEsophagitis，EoE）是一種以食管壁嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征的炎癥性疾病，常表現(xiàn)為吞咽困難、餐后惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，成人可出現(xiàn)體重下降，嬰幼兒可出現(xiàn)成長障礙。本病與變態(tài)反應(yīng)關(guān)系密切，有人甚至把EoE稱為“食管性哮喘”。病理鏡檢可見特征性的嗜酸細(xì)胞浸潤表現(xiàn)。

關(guān)鍵詞：嗜酸細(xì)胞性食管炎

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