嗜酸細胞性食管炎治療研究論文

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摘要：嗜酸細胞性食管炎（EosinophilicEsophagitis，EoE）是一種以食管壁嗜酸性粒細胞浸潤為特征的炎癥性疾病，常表現為吞咽困難、餐后惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，成人可出現體重下降，嬰幼兒可出現成長障礙。本病與變態反應關系密切，有人甚至把EoE稱為“食管性哮喘”。病理鏡檢可見特征性的嗜酸細胞浸潤表現。

關鍵詞：嗜酸細胞性食管炎

近十年來，EoE的患病率呈現上升趨勢，主要見于兒童發病，同時EoE的成人患者也明顯增加。瑞典對一群沒有任何臨床指征的成年人進行內鏡活檢術的一項研究結果顯示，EoE的患病率高達4.8%［1］。國內目前尚缺乏大規模臨床研究，對本病的重視不夠，因而易誤診而延誤臨床治療。

1EoE的病因和發病機制

EoE的確切病因目前尚不清楚，普遍認為它是由IgE及非IgE聯合介導的食物過敏反應，其中以非IgE反應占主導地位。許多細胞（如T淋巴細胞、巨噬細胞及嗜酸細胞等）及細胞因子（如IL5、IL13、ET1、ET3等）參與了反應。

多項研究證實嚴格避免接觸食物過敏原是解決EoE的有效途徑。Kelly等［2］對10例有慢性胃食管反流癥狀，藥物及外科療效不佳的患者進行了療程17周的嚴格氨基酸要素飲食治療，結果發現平均3周后，患者癥狀均不同程度改善（其中8例癥狀消失，2例好轉），所有病例的嗜酸性炎癥病理改變均明顯改善。但恢復正常飲食后，所有病例的原有癥狀又再次出現。

吸入性過敏原在EoE的發生發展中也可能起一定作用。Mishra與Rothenberg的研究顯示小鼠吸入曲霉可引發EoE［3］。在該研究中，他們發現吸入過敏原激發后小鼠食管嗜酸細胞水平明顯上升，并出現上皮細胞肥大等類EoE表現。此外，部分EoE患者的癥狀還具有季節性。EoE患者常同時伴有哮喘的發生。

2EoE的病理表現

基本EoE表現為嗜酸細胞的局限性浸潤，典型EoE患兒食管粘膜活檢每高倍鏡（HPF）下食管組織至少有15個嗜酸細胞。國外有學者根據對抑酸劑治療的反應將EoE患者分為3類，其中癥狀明顯改善且療效持久的病例鏡檢每HPF嗜酸細胞數平均為1.1個；治療后癥狀復發的病例每HPF嗜酸細胞數平均為6.4個；癥狀持續不緩解的病例平均每HPF下嗜酸細胞數為24.5個。

3EoE的臨床表現

本病臨床表現多樣，易與胃食管反流病（GastroesophagealRefluxDisease，GERD）相混淆，且與年齡密切相關。嬰幼兒患者常表現為拒絕喂養或喂養不耐受，兒童患者常表現為GERD樣癥狀，包括燒心、反流等，其次還可表現為嘔吐、腹痛。隨年齡增長患兒可出現吞咽困難和食物嵌塞等。

典型的病例常有以下一項或多項癥狀：嘔吐、反胃、惡心、上腹痛或胸痛、吞咽困難、反酸、食欲減退等。不常見的癥狀包括生長緩慢、嘔血、食管運動障礙等。癥狀存在個體差異，部分患者癥狀頻繁且嚴重，而另一些癥狀間歇出現且表現輕。多達50%患者伴有其他過敏癥狀如哮喘、濕疹或鼻炎。此外，50%患者父母之一或兩者有過敏病史。

4實驗室檢查

4.1過敏原檢查

患者一旦懷疑有EoE，應積極尋找過敏原。皮膚點刺試驗（SPT）及特應性斑貼試驗（APT）已分別用于基于IgE或非IgE的食物過敏原的確定。SPT常顯示EoE患者對蛋、奶、大豆呈陽性反應。因EoE的食物過敏機制主要為非IgE介導，故APT在明確食物過敏原中作用更顯著。大多數患者外周血嗜酸細胞數及IgE水平并不上升。外周血嗜酸細胞絕對計數（AEC）、嗜酸細胞源性神經毒素（EDN）水平以及嗜酸細胞活化趨化因子3等非侵襲性生物標記聯合檢測的作用正在研究中。目前此類檢查尚不具備廣泛應用于臨床所需的靈敏度及陰性預測值。

4.2內鏡檢查

食管內鏡活檢術是內鏡診斷EoE的主要手段，可判斷EoE的嚴重程度及有無并發癥，結合活檢可與其他原因引起的食管炎及食管病變作鑒別。由于EoE是一種局灶性疾病，故活檢時應從食管中段及遠端多部位取材。以往研究認為EoE患者多于食管近段及中段發生嗜酸細胞炎癥。但近期資料表明嚴重的粘膜嗜酸細胞炎癥可發生于食管的任何部位，包括食管近段、中段及遠端。EoE需在確認胃腸道正常的情況下方可診斷，故胃竇部及十二指腸亦需行活檢術以排除其他疾病。

4.3食管吞鋇X線檢查

本病無特異性X線表現，對表現為吞咽困難的患者，常可發現存在食管狹窄，對兒童患者可排除由解剖因素如旋轉不良引起的嘔吐。此外，該項檢查還有助于提示在進行內鏡檢查時選擇不同口徑的內鏡以及判斷是否需進行食管擴張術。

4.4食管功能檢查

當內鏡和病理檢查仍無法區分GERD和EoE時，24小時食管pH監測可作為一種排除手段，其對明確有無酸反流原因引起的嗜酸性粒細胞增多具有重要的診斷價值，但食管測壓檢查的應用價值不大。

5EoE的診斷

EoE目前尚無統一的診斷標準，得到廣泛認可的如下：病理鏡檢每HPF（×400）下嗜酸細胞數≥15個，有特征性臨床表現，抑酸劑治療無效，排除其他原因引起的食管嗜酸細胞聚集后，即可診斷為EoE。臨床上對有嚴重的頑固性胃食管反流表現的患者，尤其藥物治療效果不佳者，應著重考慮EoE。排除飲食及要素飲食可作為診斷的參考依據。

盡管許多非侵襲性檢查被用于EoE的診斷，但上消化道內鏡及活檢術是確診EoE的惟一手段。其他非侵襲性的胃腸道檢查包括上消化道X線、pH探測、食管測壓等。盡管X線可發現解剖異常，但不能明確組織嗜酸細胞炎癥。然而對懷疑有食管狹窄的患者，行X線檢查可以明確。通常情況下，EoE患者的食管pH值可正常或接近正常，患者可因食管組織嗜酸細胞浸潤所致食管運動障礙而繼發輕度的GERD。但到目前為止，EoE患者的食管測壓檢查尚無特異性發現。

6EoE的治療

6.1飲食療法

飲食治療對EoE患兒極為有效。盡管尚無確切證據認為EoE是食物過敏所致，但研究表明避免食入過敏原可使超過95%的EoE患者臨床癥狀及潛在的病理學改變成功

治愈。確定食物過敏原可通過以下兩項程序進行：首先可通過過敏原檢測和病史采集進行部分食物的排除；其次，常見的食物過敏原可不借助于病史來發現，近期一項研究在未對患者進行過敏原檢查的情況下直接進行6種食物（奶、蛋、小麥、大豆、堅果、蟹類）的排除飲食，結果2/3病例的癥狀得到緩解［4］。

部分患者在排除了可能的過敏原后仍存在臨床癥狀和組織學異常，對于這些病例，有必要給予嚴格的氨基酸配方飲食。要素飲食可使超過95%EoE患兒的臨床癥狀和組織學異常成功緩解。

排除飲食并不能迅速緩解癥狀，通常情況下癥狀改善始于去除過敏原1～3周后。同樣，恢復正常飲食后EoE相關癥狀也不會立即出現，而往往在幾天或幾周后出現。對于部分患者，食物過敏原的確定需通過綜合措施進行：排除可疑食物6～8周后復查內鏡，每7天添加一種食物，且需根據臨床表現或在添加5～8種食物后重復活檢。

6.2藥物治療

目前用于EoE治療的藥物主要包括抑酸劑、類固醇激素、白三烯受體拮抗劑和細胞因子抑制劑等。

6.2.1抑酸劑盡管目前多數學者認為酸暴露并非EoE的病因，但當發生嚴重的粘膜及粘膜下病變時，繼發性酸反流常可發生。另外，由于EoE患者的組織學表現可能與GERD有一定重疊，少數病例胃酸反流亦可引起明顯的食管嗜酸細胞炎癥。所以，EoE疑似病例應給予質子泵抑制劑治療以排除GERD。

6.2.2激素治療全身皮質激素可有效改善EoE患者癥狀和組織學改變，是藥物治療的首選。當EoE患者出現嚴重吞咽困難（伴或不伴有食管狹窄）或其他飲食困難、體重不增、脫水等可致住院的臨床癥狀時，應予口服皮質激素治療。全身皮質激素起效快，但存在諸多缺點，包括：不能長期應用，對疾病無治愈作用，長期應用會導致嚴重不良反應（如骨骼發育不良、生長遲緩、心理障礙等）。

局部激素使用可代替全身激素用于EoE的治療。Konikoff等［5］針對氟替卡松進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，36例患者隨機接受了880μg/d的氟替卡松或安慰劑，結果氟替卡松組50%病例組織病變完全恢復，而安慰劑組9%恢復，氟替卡松組患者臨床癥狀的緩解率亦高于安慰劑組。

局部激素的優點在于其副作用小于全身激素的使用，缺點包括：治療不徹底（停藥后易復發），且可導致鼻出血、口干、食道念珠菌感染等不良反應的發生。臨床使用劑量依據患者的年齡和體重而定，范圍為110～880μg，2次/d。用藥后的20～30min內，患者應注意禁飲、禁食及避免漱口。其他過敏性疾病如鼻炎或環境過敏癥等應予控制，因這類疾病與EoE有關。局部治療2～3月后復查食管內鏡，若已改善，可嘗試經驗性停藥；若患者對藥物耐受，則應調整治療方案。最近有研究報道吞咽粘稠的布地奈德溶液有一定效果。

6.2.3其他色甘酸鈉曾被用于少數病例的治療，但未出現組織學或臨床癥狀的改善。白三烯受體拮抗劑亦曾用于EoE治療，其優點在于副作用小，可緩解患者的臨床癥狀，但尚未見組織學改善的相關報道，另外，停止用藥后，患者的臨床癥狀即再出現，故其應用尚未得到認可。

其他用于EoE治療的藥物主要是針對特異性趨化因子或在嗜酸細胞增殖、募集、活化中起作用的其他炎癥介質。抗IL5藥物可使抗原活化明顯遲滯，嗜酸細胞活化趨化因子單克隆抗體對嚴重EoE患者可能有一定療效。

6.3外科治療

成人胃腸病學家已有對EoE繼發食管狹窄的患者施行食管擴張術的報道。食管擴張術有緩解吞咽困難、改善食管狹窄的作用，但施行內鏡檢查及擴張術過程中存在食管撕裂的可能。研究報道患者行內鏡食管擴張術后食管穿孔的發生率增高。

【參考文獻】

［1］RonkainenJ,TalleyNJ,AroP,etal.Prevalenceofoesophagealeosinophilsandeosinophilicoesophagitisinadults:thepopulationbasedKalixandastudy［J］.Gut,2007,56(5):615620.

［2］KellyKJ,LazenbyAJ,RowePC,etal.Eosinophlicesophagitisattributedtogastroesophagealreflux:improvementwithanaminoacidbasedformula［J］.Gastroenterology,1995,109:15031512.

［3］MishraA,HoganSP,BrandtEB,etal.Anetiologicalroleforaeroallergensandeosinophilsinexperimentalesophagitis［J］.JClinInvest,2001,107:8390.

［4］FoggMI,RuchelliE,SpergelJM.Pollenandeosinophilicesophagitis［J］.JAllergyClinImmunol,2003,112(4):796797.

［5］KonikoffMR,NoelRJ,BlanchardC,etal.Arandomized,doubleblind,placebocontrolledtrialoffluticasonepropionateforpediatriceosinophilicesophagitis［J］.Gastroenterology,2006,131:13811391.