生殖因素與三陰性乳腺癌發生的關系

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摘要:目的探究生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后的關系。方法選取2013年1月—2015年1月在湖州市中心醫院就診的三陰性乳腺癌患者109例為觀察組，另選取同時期在該院就診的非三陰性乳腺癌患者221例為對照組，回顧性分析其臨床資料。觀察兩組患者生殖因素特征并進行單因素分析，主要包括初潮年齡、是否生育、泌乳情況、近期是否使用雌激素藥物、產次、初產年齡、流產次數、是否絕經、泌乳情況、近期是否使用雌激素藥物及哺乳史等;觀察兩組患者的轉移和復發情況;進一步進行多因素分析三陰性乳腺癌發生和預后的相關影響因素;比較兩組患者5年無病生存率和總生存率。結果單因素分析結果顯示，三陰性乳腺癌發生的影響因素包括是否母乳喂養、流產次數、初潮年齡、初產年齡、哺乳史、泌乳情況及產次(均P＜0.05)。觀察組患者局部復發率、遠處轉移率、肺轉移及肝轉移率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(均P＜0.05)。多因素分析結果顯示，三陰性乳腺癌患者的主要危險因素包括初潮年齡(P=0.001)、流產次數(P=0.003)、產次(P=0.024)、初產年齡(P=0.020)、泌乳情況(P=0.012)及哺乳史(P=0.039)。初潮年齡≤12歲患者的5年無病生存率和總生存率均顯著低于初潮年齡13～14歲和初潮年齡＞15歲患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。初潮年齡13～14歲患者的5年無病生存率和總生存率與初潮年齡＞15歲患者比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組患者5年無病生存率和總生存率均低于對照組患者，但兩組間比較，差異均無統計學意義(均P＞0.05)。結論生殖因素與三陰性乳腺癌的發生和預后存在明顯的相關性，其中影響三陰性乳腺癌患者的生殖因素包括初潮年齡、流產次數、產次、初產年齡、泌乳情況及哺乳史，臨床上可以考慮針對以上因素進行分析，再進行針對性干預。

三陰性乳腺癌屬于乳腺癌中一種特殊的疾病，主要指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體(EGFR)均表現為陰性［1］。相關流行病學調查［2］顯示，三陰性乳腺癌的主要好發人群為絕經前女性，且其發病率存在一定的地區差異，一般情況下，白色人種的發病率顯著低于黑色人種，另外我國三陰性乳腺癌的發病比例約占乳腺癌的15%，嚴重影響患者的生活質量。因此，積極采取相關預防措施對于三陰性乳腺癌患者非常重要。但是治療此類患者之前，需要了解引起此類疾病的發病原因，做到對癥治療，才能提高三陰性乳腺癌患者的治療效果。目前臨床上對于三陰性乳腺癌的發病原因尚需要進一步研究，大部分學者［3－4］認為引起三陰性乳腺癌的因素可能包括遺傳因素、生殖因素、飲食及月經等。查閱國內外研究［5－6］，對于三陰性乳腺癌患者的預后相關影響因素主要集中于臨床病理特征方面，對于生殖因素與三陰性乳腺癌患者的預后關系需要進一步分析。本研究探究生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后的關系，旨在為臨床治療此類患者提供參考依據。

1資料與方法

1.1資料來源選取2013年1月—2015年1月在湖州市中心醫院就診的三陰性乳腺癌患者109例為觀察組，另選取同期在該院就診的非三陰性乳腺癌患者221例為對照組，回顧性分析其臨床資料。對照組患者年齡41～63歲，平均(52.47±11.36)歲;體質量45.72～81.15kg，平均(55.24±3.36)kg。觀察組患者年齡42～62歲，平均(52.53±11.44)歲;體質量46.62～81.24kg，平均(54.14±3.33)kg。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有研究對象和家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。納入標準:①觀察組患者均符合三陰性乳腺癌的診斷標準;②對照組患者均符合非三陰性乳腺癌患者的診斷標準;③腎、肺等臟器功能正常者;④所有入選者均無免疫性疾病;⑤所有入選者均同意參加本次研究。排除標準:①腎、肺等臟器功能障礙者;②伴有其他軀體疾病者;③既往伴有惡性腫瘤史;④入院資料不全者;⑤不符合納入標準者。

1.2方法

1.2.1研究方法首先對兩組患者的生殖因素資料和預后情況進行分析，進一步采用多因素分析方法確定患者預后與臨床病理特征的關系。1.2.2觀察指標三陰性乳腺癌:根據免疫組織化學染色的結果進行判定，ER、PR及HER－2均為陰性［7］。觀察兩組患者生殖因素并進行單因素分析，主要內容包括初潮年齡、是否生育、泌乳情況、近期是否使用雌激素藥物、產次、初產年齡、流產次數、是否絕經、泌乳情況、近期是否使用雌激素藥物及哺乳史等。觀察兩組患者的轉移和復發情況。進一步進行多因素分析三陰性乳腺癌發生和預后的相關影響因素。比較兩組患者5年無病生存率和總生存率。

1.3統計學分析運用

SPSS26.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計數資料以［例(%)］表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，計量資料多組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1單因素分析結果

單因素分析結果顯示，三陰性乳腺癌的影響因素包括是否母乳喂養、流產次數、初潮年齡、初產年齡、哺乳史、泌乳情況及產次(均P＜0.05)。見表1。

2.2兩組患者局部復發和遠處轉移情況比較

觀察組患者局部復發率、遠處轉移率、肺轉移及肝轉移率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(均P＜0.05)。見表2。

2.3多因素分析結果

多因素分析結果顯示，三陰性乳腺癌患者的主要危險因素包括初潮年齡(P=0.001)、流產次數(P=0.003)、產次(P=0.024)、初產年齡(P=0.020)、泌乳情況(P=0.012)及哺乳史(P=0.039)。是否母乳喂養不是三陰性乳腺癌患者發生和預后的影響因素(P=0.111)。見表3。

2.4不同初潮年齡患者

5年無病生存率和總生存率比較初潮年齡≤12歲患者的5年無病生存率和總生存率均顯著低于初潮年齡13～14歲和初潮年齡＞15歲患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。初潮年齡13～14歲患者的5年無病生存率和總生存率與初潮年齡＞15歲患者比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

2.5兩組患者

5年無病生存率和總生存率比較觀察組患者5年無病生存率和總生存率均低于對照組患者，但兩組間比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

3討論

三陰性乳腺癌主要指腫瘤組織中ER、PR及EG-FR均表現為陰性，是一種比較特殊的乳腺癌，其生物學行為、相關臨床病理特征與一般的乳腺癌均有差異，尤其此類患者的預后情況與其他類型的乳腺癌相比均較差［8］。根據流行病學調查［9］顯示，此類疾病的好發人群為年輕女性和非洲裔美國婦女，三陰性乳腺癌的發生率呈上升趨勢，2014—2019年發病率從27.8/10萬上升至33.6/10萬。三陰性乳腺癌的發病原因尚且需要進一步研究，但是大多數的學者認為生殖因素、月經因素等與三陰性乳腺癌存在一定關系。一般常見的相關臨床癥狀為乳腺出現腫塊、乳頭出現溢液等現象，嚴重威脅女性患者的生命安全和身體健康。了解此類疾病發生原因和預后的相關影響因素是治療三陰性乳腺癌的關鍵。但是查閱國內外相關的文獻［10－11］，大多數研究主要集中于臨床病理特征與三陰性乳腺癌的關系，關于生殖因素與三陰性乳腺癌患關系的研究較少。因此本研究探討生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后的關系。查閱國內外類似的研究［12］，發現研究結果存在一定的差異性。Maeda等［13］研究主要探討月經和生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后的關系，結果發現，初潮年齡較早的患者、絕經期較晚的患者、生育年齡較大的患者及未生育過的患者三陰性乳腺癌的發生率較高，并且此類患者預后較差，但是此項研究并沒有發現生產次數、流產次數等與三陰性乳腺癌發生和預后之間的關系。另外在我國國內也存在類似的研究［14］提示生殖因素和月經與三陰性乳腺癌存在一定的關系。國外也有少部分研究發現部分生殖因素與三陰性乳腺癌的關系，其主要認為初潮年齡小、絕經時間晚及無生育史均可能為三陰性乳腺癌預后的影響因素。另外也有研究［15］認為，流產次數和生產次數也可能與三陰性乳腺癌患者預后有關。本研究結果顯示，影響三陰性乳腺癌患者發生和預后的生殖因素主要包括初潮年齡、流產次數、產次及初產年齡。相關基礎研究［16］發現，初產年齡較早的患者，其機體內未分化的細胞顯著下降，未分化的細胞進而影響雌激素相關受體陽性細胞的數目，進一步減弱相關雌激素引起的致癌作用。生產次數為三陰性乳腺癌發生和預后的影響因素，分析其原因可能與乳腺組織的增殖活性程度存在關系，其增殖活性降低，機體乳腺組織中相關激素水平發生異常改變。流產次數為其影響因素，分析其原因可能與乳腺組織中乳腺細胞分化程度存在關系，其分化程度下降，乳腺細胞對相關致癌因素的敏感程度上升。余艷琴［17］研究進一步證實了流產次數能會增加三陰性乳腺癌的發生率，進一步影響此類患者的預后。本研究單因素分析結果顯示，是否母乳喂養也可能是其影響因素之一，分析其原因可能與生產次數存在一定的關系。Pizato等［18］研究證實了母乳喂養對三陰性乳腺癌患者存在一定的影響，且其為保護因素。本研究結果顯示，初潮年齡≤12歲患者5年無病生存率和總生存率均低于其他年齡人群，分析其原因為初潮年齡較早的患者乳房的發育時間更早，進一步提高了此類人群相關乳腺組織的窗口期，從而增加疾病發生的風險，因此延長三陰性乳腺癌的無病生存率和總生存率是治療此類疾病的關鍵，對于改善此類患者的預后具有積極作用。相關研究［19］單因素分析結果發現，母乳喂養為乳腺癌患者的保護因素，多因素分析結果顯示，此類保護因素并不能夠達到顯著性水平，分析其原因可能與活產的次數存在一定的關系。本研究結果與之具有一致性，進一步提示生殖因素中的母乳喂養可能不是三陰性乳腺癌發生和預后的影響因素。另外本研究結果還顯示，哺乳史也是三陰性乳腺癌患者發生和預后的影響因素，分析其原因可能是因為哺乳期間，大量的孕激素、泌乳素等分泌，以上激素均具有不同的保護作用，降低了乳腺導管上皮細胞發生惡化的概率。本研究結果顯示，泌乳情況也是其影響因素之一，抑制泌乳的患者可能增加了發病的風險，此研究結果已經得到相關研究的證實。另外本次研究發現近期是否使用雌激素藥物不是其影響因素，與相關的研究存在一定的差異性，分析可能與選取的樣本量大小存在關系。對其復發和轉移情況進行分析，發現觀察組患者復發率和轉移率均較高，進一步證實了三陰性乳腺癌患者的預后可能與復發和轉移存在關系。對兩組患者的無病生存率和總生存率進行比較，結果發現兩組無顯著差異，但是觀察組患者的生存率略低于對照組，與其他研究存在一定的差異性，分析可能與樣本量大小、判定標準不同及納入標準不同有關，期待后續擴大樣本量進一步進行研究，得出可靠結論。以往關于生殖因素與三陰性乳腺癌方面的研究較少，大多數集中在乳腺癌。本研究首次針對生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后的關系進行探討，分析相關生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后的關系，是作為此類研究的一種補充。但是本研究也存在一定的不足，選取的樣本量相對較少，從而可能影響結果的準確性。因此，希望后續的研究能夠擴大樣本量進行深入研究，提高研究結果的準確度。綜上所述，生殖因素與三陰性乳腺癌發生和預后存在明顯的關系，其中影響三陰性乳腺癌的生殖因素包括初潮年齡、流產次數、產次及初產年齡。

作者：仇艷 王惠 凌夢妍 單位：湖州市中心醫院乳腺外科 湖州師范學院附屬中心醫院乳腺外科