抗真菌藥物探究論文

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【關(guān)鍵詞】抗真菌藥；,,多烯類；,,三唑類；,,棘白菌素類

摘要：近20多年來，隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用、骨髓和臟器的移植、皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用、艾滋病發(fā)病率的增加、各種導(dǎo)管的介入和真菌檢測技術(shù)的提高，念珠菌血癥和系統(tǒng)性曲霉感染逐漸增多。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道在四個(gè)不同年代敗血癥血培養(yǎng)的結(jié)果顯示，1994～1995年真菌發(fā)生率為81%；2000年為67%。20年149例真菌感染的分析顯示，真菌感染呈逐年上升的趨勢。臨床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌藥物。目前即將推出和已上市的新藥有：多烯類的制霉菌素脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體劑型AmBisome、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物Abelect、兩性霉素B膠樣分散體Amphotec、伊曲康唑口服液和注射劑、伏立康唑注射劑和口服片劑以及卡泊芬凈注射劑。各種新藥均有其特點(diǎn)與不良反應(yīng)，但總的是新藥的開發(fā)和臨床應(yīng)用，將會對侵性真菌感染提供有力的治療措施，真菌感染的治療前景將會有進(jìn)一步的改觀。

關(guān)鍵詞：抗真菌藥；多烯類；三唑類；棘白菌素類

在過去的二十年里，隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用、骨髓器官移植的開展、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用，導(dǎo)管介入治療，特別是艾滋病的流行，念珠菌血癥和系統(tǒng)性曲霉病等系統(tǒng)性真菌感染逐漸增多。資料顯示，上述人群中深部真菌感染發(fā)生率約為11%～40%，病死率為40%［1～3］。北京協(xié)和醫(yī)院四個(gè)不同年代敗血癥培養(yǎng)的結(jié)果顯示，1994～1995年真菌敗血癥的發(fā)生率高達(dá)81%［4］；2000年真菌敗血癥的發(fā)生率達(dá)67%。20年149例真菌感染的分析顯示，真菌感染呈逐年上升趨勢［5］。去氧膽酸兩性霉素B(AMB)作為治療系統(tǒng)性真菌感染的廣譜抗真菌藥已成為治療真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B的曲霉存在，因此近年來一些新的抗真菌藥物包括三唑類、棘白菌素類以及毒性較小的兩性霉素B衍生制劑不斷出現(xiàn)，應(yīng)用于臨床取得顯著療效［6］。治療系統(tǒng)性真菌感染的藥物現(xiàn)共有多烯類(兩性霉素B及其衍生物)、三唑類(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶類(如氟胞嘧啶)、棘白菌素類(如卡泊芬凈)、復(fù)方磺胺甲口惡唑等。第一個(gè)治療系統(tǒng)性真菌感染的抗真菌藥物制霉菌素由于毒性大而逐漸被停用；1959年兩性霉素B產(chǎn)生，在20世紀(jì)70年代早期和80年代分別研究出氟胞嘧啶和酮康唑，隨著氟胞嘧啶的臨床應(yīng)用很快出現(xiàn)對氟胞嘧啶耐藥現(xiàn)象，而酮康唑的毒性也使其臨床應(yīng)用受到很大的限制。20世紀(jì)90年代三唑類如氟康唑、伊曲康唑由于療效確定且不良反應(yīng)較少，迅速廣泛用于臨床治療系統(tǒng)性真菌感染。自1990年至今的14年中，先后上市并應(yīng)用于臨床的藥物有氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B的不同劑型［包括兩性霉素B脂質(zhì)體(LAMB)、兩性霉素B膠體分散體(ABCD)、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC)］，卡泊芬凈(caspofungin)及伏立康唑等。不久還有其它更多的藥物將應(yīng)用于臨床如普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、制霉菌素脂質(zhì)體(liposomalnystatin,nystatinLF,商品名：Nyotran)以及micafungin(FK463)這些藥物不但毒副作用少，而且在某種程度上比兩性霉素B效果還好［6］。

1多烯類藥物

(1)制霉菌素脂質(zhì)體制霉菌素屬多烯類抗真菌藥，具有廣譜抗真菌作用，對新型隱球菌、念珠菌屬、曲霉等均有良好作用，經(jīng)皮膚黏膜用藥不吸收，口服幾乎全部自糞便排出對深部真菌感染無治療作用，注射用藥腎毒性大。臨床上僅限于局部治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染。Aronex公司將游離制霉菌素包裹在多層脂質(zhì)中，研制出注射用制霉菌素脂質(zhì)體(liposomalnystatin,NystatinLF，現(xiàn)進(jìn)入注冊階段)。其抗菌活性和抗菌譜與制霉菌素相仿，對念珠菌屬、新型隱球菌、曲霉、根霉、鐮孢霉、毛霉、梨頭霉和球孢子菌屬等均有抗菌活性。本品體外不但對白念珠菌有效包括對部分耐兩性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性，而且對非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、滑念珠菌和熱帶念珠菌均具有活性，但不及對白念珠菌。能有效抑制全部受試曲霉株包括伊曲康唑耐藥株；對黃曲霉的抗菌活性略優(yōu)于兩性霉素含脂復(fù)合制劑，但不及兩性霉素B和伊曲康唑［7］。本品對臨床常見真菌分離株的最小殺菌濃度(MFC)和最小抑菌濃度(MIC)相差不大，在人體內(nèi)呈非線性藥動學(xué)，藥物終末半衰期隨給藥劑量增加相應(yīng)延長，給藥劑量范圍在025～075mg/kg時(shí)，AUC呈線性增長；劑量增加至075～10mg/kg，AUC不再改變，代謝達(dá)飽和狀態(tài)［8］。本品易于和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)結(jié)合，在肺、肝、脾組織中達(dá)到較高濃度，由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，因此腎組織中也有較高的濃度。本品表現(xiàn)出良好的安全性，主要的不良反應(yīng)有低鉀血癥(約占25%)、腎功能損害(每日劑量6mg/kg以上時(shí)可能發(fā)生)；快速靜脈點(diǎn)滴可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難，偶有皮疹、肝功能損害，但不影響治療，無需停藥。(2)兩性霉素B及其不同劑型為多烯類抗真菌藥，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，膜滲透性改變導(dǎo)致真菌死亡。該藥抗菌譜廣，幾乎對所有的真菌都有較強(qiáng)的抗菌作用，對某些嚴(yán)重的深部真菌病如新生隱球菌腦膜炎、侵襲性曲霉病，特別是對免疫缺陷或嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏的患者的治療以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病等仍需應(yīng)用兩性霉素B，因此迄今仍是許多危重深部真菌感染治療的首選藥物。現(xiàn)已有三種不同的脂質(zhì)體劑型問世，它們由兩性霉素B用脂質(zhì)或脂質(zhì)體包裹或交織而成，使之能迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所攝取，減少與蛋白質(zhì)的結(jié)合，從而改善兩性霉素B的體內(nèi)過程和毒理學(xué)特性，具有與兩性霉素B相等的臨床療效，且發(fā)生的與輸注相關(guān)的毒性反應(yīng)和腎毒性明顯減少。①兩性霉素B脂質(zhì)體劑型(AMBisome)，是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成；②兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)，商品名Abelect，是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成；③兩性霉素膠樣分散體(ABCD)，商品名Amphocil和Amphotec是用膽固醇硫酸酯與等量的兩性霉素B混合包裹而成。

2三唑類

(1)伊曲康唑具有較酮康唑和氟康唑更廣的抗菌譜，是第一個(gè)對曲霉有良好作用的唑類藥，它對念珠菌、隱球菌、曲霉、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等引起的感染均有良好療效，有效率可達(dá)80%以上，是近數(shù)十年來抗真菌感染治療的一個(gè)很大進(jìn)展。伊曲康唑與蛋白高度結(jié)合(998%)；能在大多數(shù)組織和體液中達(dá)到有效治療濃度；水性體液中藥物濃度很低；幾乎不能滲透到腦脊液中；在肝臟中被較廣泛地代謝；排泄到糞便和尿液中；片劑穩(wěn)態(tài)半衰期大約為64h，口服液和注射劑的半衰期分別為37～40h和35h［7］；與兩性霉素B對照研究證實(shí)，兩藥的有效率相等。但當(dāng)曲霉病急性發(fā)作時(shí)，還需先用兩性霉素B，然后改用伊曲康唑維持治療，非急性曲霉病可開始即用伊曲康唑。它為不危及生命的組織胞漿菌病和芽生菌病等的首選藥，對輕、中度的組織胞漿菌病可作為長期支持療法的輔助治療。對中性粒細(xì)胞缺乏患者曲霉病的預(yù)防和治療有效，可用于艾滋病患者隱球菌病的初治和長期維持治療。由于它不易通過血腦脊屏障，因此治療腦曲霉引起的感染必須使用大劑量才能取得良好的效果。伊曲康唑?yàn)槿蝾惢衔铮虼瞬涣挤磻?yīng)明顯較酮康唑低，患者易耐受，不良反應(yīng)為厭食、惡心、腹痛、便秘等消化道反應(yīng)和頭痛、頭暈、瘙癢等。長期治療的患者中有70%發(fā)生血清轉(zhuǎn)酶升高，但停藥后多能恢復(fù)。(2)伏立康唑具有廣譜抗真菌活性，其作用機(jī)理是通過抑制真菌細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14a固醇去甲基作用，阻斷麥角固醇生物合成這一關(guān)鍵步驟發(fā)揮藥效。其抗菌活性10～500倍于氟康唑，對所有曲霉、隱球菌、念珠菌屬包括對氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有殺菌活性。對氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及莢膜組織胞漿菌亦具抗菌活性。伏立康唑還對一些少見的真菌如足分支霉屬和鏈孢霉屬亦有殺菌活性，而這些菌對現(xiàn)有的抗真菌藥敏感性差。體外試驗(yàn)還觀察到對臨床標(biāo)本中分離出的包括頂孢霉、鏈格孢菌屬、雙極霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌，其中大部分菌株在伏立康唑血濃度為005～2μg/ml時(shí)即可被抑制。它對口咽念珠菌病及急性和慢性侵襲性曲霉病的療效滿意。對耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的療效。口服后伏立康唑吸收良好迅速，約1～2h血藥濃度達(dá)到高峰，伏立康唑表現(xiàn)為非線性的藥代動力學(xué)。應(yīng)用伏立康唑負(fù)荷劑量(6mg/kgiv,bid或口服400mgQ12h初試2次)在用藥后d1就達(dá)到接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在健康人群中的生物利用度為96%。伏立康唑在組織中的濃度高于血濃度，高于所有敏感菌的MIC(1000ng/ml)。主要在肝內(nèi)代謝后被清除，從尿中排除<2%。臨床治療適應(yīng)證：治療曲霉感染；治療對氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治療足分支霉屬和鏈孢霉屬導(dǎo)致的嚴(yán)重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有嚴(yán)重致命性真菌感染。無論是靜脈滴注或口服給藥，首次給藥時(shí)d1均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥d1即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。負(fù)荷劑量(第1個(gè)24h)：Q12h給藥1次，每次6mg/kg(適用于第1個(gè)24h)，維持劑量(開始用藥24h以后)bid，每次4mg/kg；靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療。療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個(gè)月。不良反應(yīng)最常見有視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、外周浮腫及腹痛。不良反應(yīng)為輕到中度，及時(shí)停藥可恢復(fù)，極少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎損害、史蒂文斯約翰遜綜合征、中毒性表皮溶解壞死［9，10］。

3棘白菌素類

卡泊芬凈(caspofungin)是棘白菌素類抗真菌藥的第一個(gè)產(chǎn)品，屬于β1，3D葡聚糖合成抑制劑。與兩性霉素B和唑類抗真菌藥物不同，卡泊芬凈以真菌細(xì)胞壁為靶位，特異性抑制細(xì)胞壁β1，3D葡聚糖的合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，使真菌細(xì)胞內(nèi)滲透壓不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞溶解。由于哺乳動物不存在β1，3D葡聚糖，故本品不會對哺乳動物產(chǎn)生類似兩性霉素B作用機(jī)制為基礎(chǔ)的毒性作用，故患者耐受性較好。卡泊芬凈具有廣譜抗真菌活性，對白念珠菌、非白念珠菌及曲霉屬的真菌均有很好的抗真菌活性，對耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有體外抗菌活性。與唑類或多烯類無交叉耐藥，對念珠菌分離株也無天然耐藥，適用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉病。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)卡泊芬凈治療侵襲性念珠菌病，其適應(yīng)證包括中性粒細(xì)胞減少癥及非中性粒細(xì)胞減少癥患者的念珠菌血癥和食道念珠菌及口咽念珠菌病。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心非劣效性研究中，研究者對卡泊芬凈和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，對于白念珠菌感染，卡泊芬凈與兩性霉素B的療效相似；對非白念珠菌感染，有效率分別為81%和68%，兩者治療侵襲性念珠菌病的總體療效相當(dāng)。在臨床事件、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常、所有的藥物相關(guān)不良事件、因不良事件而中止研究、輸注相關(guān)的不良事件、低血鉀癥及腎毒性等方面，前者的發(fā)生率均顯著低于后者［11，2］。

4小結(jié)

新的抗真菌藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用，為治療深部真菌感染提供有力的保證，相信對深部真菌感染的治療將會有很大的改觀。

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