藥物傳輸系統研究論文

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摘要通過查閱近年國外文獻，重點介紹了藥物傳輸系統較新的進展，有脈沖式給藥系統，結腸定位給藥系統及受體型與免疫型靶向制劑等內容。

關鍵詞：藥物傳輸系統脈沖式給藥系統結腸定位給藥系統受體型與免疫型靶向制劑

藥物傳輸系統(DrugDeliverySystems,DDS)系指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式，在60年代以前的藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學的進步，劑型的發展已遠遠超越其原有的內涵，需要用藥物傳輸系統或給藥器(Device)這類術語加以表述，即原由藥物與輔料制成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，有的將藥物制成輸注系統供用，有的則采用鈦合金制成給藥器植入體內應用，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑的有效血濃維持時間短的缺陷，出現了長效注射劑，口服長效給藥系統或緩/控釋制劑、經皮給藥系統等一系列新的制劑。由于緩/控釋制劑的特點，它的市場前景看好。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機體內緩慢釋放藥物，使達有效血濃，并能維持相當長時間的制劑。控釋制劑系指釋藥速度僅受給藥系統本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素的影響［1］，是按設計好的程序控制釋藥的制劑，如零級釋藥的滲透泵，脈沖釋藥的微丸，結腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調節釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻對緩釋、控釋制劑不加嚴格區分，統稱為緩/控釋制劑。

國外現有規格不同的緩/控釋制劑商品達數百種以上，其劑型亦有片劑、膠囊、栓劑、滲透泵、透皮貼片、藥條、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式，其中以口服緩/控釋制劑發展最快。緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全系數高的特點，一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個別小丸進入胃腸道后發生迅速崩解釋藥的現象，其影響是微小的，而緩釋片若有崩釋現象，因其單次劑量比普通制劑大，其后果是不言而喻的了；而且緩釋微丸膠囊不易對胃空速率慢的患者發生疊加釋放的現象，以及不易受胃液pH值變化的個體差異的影響。因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發展前景。

我國早在1977年版的中國藥典就收載了防治血吸蟲病的沒食子酸銻鈉緩釋片，但在這方面的研究直到80年代才被廣泛重視。1995年我國批準的緩/控釋制劑就有7個，脂質體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統以及結腸定位給藥系統這類口服靶向給藥制劑國內研究也很活躍(目前脂質體已有批準生產的品種)。今就以下幾個側面進行概述。

1新型緩/控釋制劑研究概況

1.1胃內滯留型控釋給藥系統［2，3］可參閱有關文獻。

1.2脈沖式給藥系統根據時辰藥理學研究，藥物的治療作用、不良反應和體內過程均有時間節律，這已成為設計定時釋藥這類控釋制劑的重要依據。釋藥方式符合人體晝夜節律變化的規律，這是近代藥劑學研究的一種新型釋藥模式。國外有多家制藥企業正在研究開發這類脈沖式給藥系統，國內亦已開始研究。

脈沖釋藥系統(pulsatilereleasesystem)口服時將以時控的方式在胃腸道內特定部位釋放藥物。這類給藥系統特別適用于夜間或醒后馬上需要有一個血濃峰值的疾病(如失眠、哮喘、關節炎、局部缺血性心臟病等)，也適用于在腸道較下部位處釋藥和吸收的那些疾病(如結腸癌、潰瘍性結腸炎、口服肽類等)。目前國外投入這類研究的主要有平喘藥、心血管藥和H2受體阻斷劑及胰島素等。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同開發的維拉帕米晝夜節律脈沖釋藥系統商品名為Calan-OROS。治療實踐證明：高血壓患者最佳給藥時間為清晨3點左右，此時患者體內兒茶酚胺水平增高，心臟、血管收縮加強，因而最可能出問題，該給藥系統晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放脈沖劑量的藥物，十分符合該病節律變化的需要，預計該劑型很快即可上市。

1.2.1脈沖釋藥片按時控崩解機制(time-controlleddisintegrationmechanism)設計的一種干壓包衣片可達脈沖釋藥之目的。其片芯由藥物與崩解劑組成，其外殼是由水滲透性小的復合材料組成。調節外殼厚度與水滲透性即可控制其脈沖釋藥時間。例如：以鹽酸硫氮NFDA1酮為模型藥物(在較寬的胃腸道內可被吸收)，選用羧甲基纖維素鈣(ECG-505)作崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑壓制成片芯。外殼由氫化蓖麻油(HCO)、聚氯乙烯(PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合組成，采用90～94℃熔融法制粒，取20目顆粒，以干壓包衣法制片，調節PEG用量及外殼厚度即可控制水的滲透速率。這種系統的平均時滯為(7±1)h，此時藥物在15min內釋放完畢。

1.2.2脈沖釋藥微丸［4］亦稱時控爆裂系統(time-controlledexplosionsystem，TES)。這種球形微丸的結構可分4層，從里到外分丸芯、藥物層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜，見圖1。當水份通過外層衣膜向系統內滲透，接觸膨脹劑，一旦水化膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強度時，膜開始破裂，觸發藥物釋放。可通過改變外層衣膜的厚度來控制釋放藥物的時間。不同的藥物。這類給藥系統國內亦已開始研究。

1.3結腸定位給藥系統［5～11］結腸部位疾病如潰瘍性結腸炎、結腸癌等要求能在結腸部位釋藥；此外，隨著生物工程的發展，多肽類、蛋白類藥物增多，這類藥物通常要注射給藥，因它們在胃腸道上段穩定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在結腸段降解蛋白的酶類較少，往往吸收利用較好，若能制成結腸定位給藥系統，則多肽類、蛋白類藥物口服給藥就有希望，因而國內外均致力于研制開發這類新型給藥系統。這類給藥系統通常可由下列幾種材料制成。

1.3.1pH敏感的腸溶材料采用雙層衣膜控制藥物在結腸部位釋放。如：將消炎痛(25%W/W)、乳糖(62%W/W)、淀粉(10%W/W)混勻，以10%(W/V)PVP水溶液濕潤制粒，55℃干燥，整粒后加1%M.S，以Φ4.5mm凹沖壓片后包HPMC緩釋衣層(增重35.7%，配方為：MethocelK155.0,PEG4001.0,Talc2.0,PVP2.5，乙醇84.0，水5.5)，再包腸衣層(增重5%，配方為：8%(W/V)Eudragitl,2%DEP)。這類材料易受腸道pH值變化的影響。

1.3.2時控型材料通常食物在胃及小腸分別滯留約3h左右，所以食物運行至結腸約需5～7h。若能控制在5～7h釋藥者即可達結腸給藥之效。前述時控型脈沖釋藥系統即屬此類，這類給藥系統因各人胃排空速率不同，所以個體差異較大。

1.3.3酶消化型材料利用結腸部位特有的微生物所產生的酶，以降解高分子材料而釋藥，例如，偶氮聚合物、果膠等可被結腸中特有的微生物酶降解而釋藥。這類材料結腸定位的專屬性較前兩類強。

1.3.4其他采用高頻膠囊，在膠殼上裝一個微型線圈，在高頻磁場作用下線圈產生電流，引發膠殼破裂而釋藥。

1.4自動調節給藥系統［12，13］可參閱有關文獻。

2靶向給藥系統研究現狀

在臨床治療疾病的過程中往往需要提高藥物的靶向性，以期最大限度地增強藥物的療效，同時使藥物的不良反應降至最低，因此靶向給藥系統(TDDS)已成為現代藥劑學的重要內容。通常可將控釋制劑分成兩大類：一類專門研究如何控制制劑中藥物釋放的速度，即零級、一級還是脈沖式釋藥，抑或自調式釋藥等等(已在前述內容中討論)；另一類專門研究如何控制制劑中藥物釋放的去向，這是一類要求更高、難度更大的新制劑，因而將其歸屬于靶向制劑進行單列討論。

2.1靶向給藥制劑的分類

2.1.1按給藥途徑分全身作用靶向給藥制劑，即通過口服或注射等方式給藥后，能使藥物導向所需發揮作用的部位；非全身作用的靶向給藥制劑，即局部用藥后，藥物就在該部位發揮治療作用。

2.1.2按作用方式分主動靶向(activetargeting)給藥制劑具有識別靶組織或靶細胞的大分子，以其為載體的能力；被動靶向(passivetargeting)給藥制劑，像脂質體、微球、毫微粒、乳劑或復乳等微粒載體制劑，對靶細胞并無識別能力，但可經血循環到達它們不能通過的毛細血管床，并在該部位釋藥。

2.1.3按藥物作用水平分一級靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定的器官；二級靶向，系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內。如若能將藥物制成三級靶向制劑，則可使藥物在細胞水平上發揮作用，藥物可專門攻擊病變細胞，對正常細胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達到最理想的程度。

2.1.4按物理形態分水不溶性制劑指脂質體、微球、毫微粒、乳劑或復乳等水不溶性微粒載體制劑；另一類是水溶性的特異或非特異性大分子載體制劑，包括合成大分子與天然的生物大分子(如聚多糖、抗體、核糖、核酸等)載體制劑，藥物的靶向主要憑借載體系統來實現，故又可稱為藥物載體系統(drug-carriersystems)。

在細小的藥物載體微粒進入體循環時易被RES的巨噬細胞吞噬，從而影響藥物到達所需治療的靶區，故此，回避RES的吞噬作用已成為藥物載體靶向性的重點課題之一［17，18］。若將空白載體先用RES飽和，然后再給含藥載體，即可直達靶區，但此舉會使機體免疫功能受損，并伴發其他疾病，故此法不可取；若以機體內源性物質如LDL為載體，則可回避RES的吞噬。近年來研究較多的是回避RES的免疫脂質體(RES-avoidingimmunoliposomes)，即在含藥脂質體的表面既有IgG免疫抗體，又裹以PEG，見圖2。這樣既回避了巨噬細胞的吞噬，又可將藥物導向靶細胞。